楊 敏，丁傳波，吳雅茹，林 璨

（吉林農(nóng)業(yè)科技學院·吉林吉林·132001）

皮膚創(chuàng)傷愈合是指由于遭受外力作用，皮膚組織出現(xiàn)離斷或缺損后的愈復過程，包括各種組織的再生和肉芽組織增生、瘢痕組織形成的復雜組合，表現(xiàn)出各種過程的協(xié)同作用。人的皮膚深層創(chuàng)傷后愈合的方式為纖維性修復，在修復過程中，創(chuàng)面基底肉芽組織，創(chuàng)緣表皮增殖并且向創(chuàng)面中央遷移，最終覆蓋創(chuàng)面，完成愈合[1]。病理性瘢痕是創(chuàng)傷后最常見的并發(fā)癥狀，易影響到皮膚的美觀甚至造成功能障礙，從而影響患者的身心健康。但其發(fā)生機制尚未完全明確，目前仍缺乏簡易有效的防治方法。近年來，中藥單體治療皮膚創(chuàng)傷修復的相關研究逐漸增多，其中人參皂苷的瘢痕修復作用逐漸被開發(fā)出來。本文擬從目前人參皂苷對皮膚創(chuàng)傷修復的作用機制方面作一綜述，以供后續(xù)人參皂苷在皮膚創(chuàng)傷修復方面的研究參考。

1 皮膚創(chuàng)傷修復的過程與相關機理

皮膚創(chuàng)傷修復的過程包括四個階段。

1.1 凝血期

血管受到損傷出血后，血管進行收縮，促進血小板在破損的血管處大量聚集，然后經(jīng)過血纖維蛋白的相互交換聯(lián)系，產(chǎn)生纖維蛋白并形成交叉的網(wǎng)狀結構。能夠堵住破損的血管進行止血。滲出血管的血液經(jīng)過血小板的作用在皮膚創(chuàng)面進行凝固形成血凝塊，此過程稱為凝血期。

1.2 炎癥期

中性粒細胞先到達創(chuàng)傷面生成活性氧和基質(zhì)金屬蛋白酶清理傷口碎片和病菌。然后單核細胞抵達傷口后分化為巨噬細胞，巨噬細胞則攝取細菌和碎片，并釋放生長因子招募成纖維細胞、角質(zhì)形成細胞和血管內(nèi)皮細胞。是清除細菌和細胞碎片的過程。

1.3 增殖期

這個時期的角質(zhì)轉化為細胞和成纖維細胞，并進行增殖和轉移。轉移到創(chuàng)傷區(qū)的成纖維細胞產(chǎn)生了膠原蛋白并且取代之前的血纖維蛋白。此外，這個時期伴隨血管形成。新產(chǎn)生的血管為傷口的愈合提供營養(yǎng)及氧氣，微血管的內(nèi)皮細胞轉移到了傷口區(qū)，并且分化成了端細胞和柄細胞，二者相連，再次向外分支形成了新的毛細血管，稱之為皮膚創(chuàng)傷修復的增殖期。

1.4 重塑期

經(jīng)過成纖維細胞的影響，表角質(zhì)形成細胞轉移到瘢痕區(qū)，生成不同層次的表皮。成纖維細胞能夠在表皮干細胞作用下變?yōu)榧〕衫w維細胞，肌成纖維細胞可以閉合創(chuàng)面?zhèn)?，部分肌成纖維細胞可以轉變?yōu)橹炯毎?，把膠原蛋白轉化，讓傷口變成熟，使得瘢痕生成減少，該過程會持續(xù)一段時間。之后再生皮膚伸縮性及彈性能夠提高，血管以及其他連接組織重塑。

2 皮膚創(chuàng)傷的治療方法

現(xiàn)有的皮膚創(chuàng)傷治療方法包括藥物治療、細胞療法、基因工程、酶清創(chuàng)法、組織工程以及電刺激法等[2]。

2.1 藥物治療

皮膚藥理學的出現(xiàn)一定程度上促進了皮膚創(chuàng)傷修復的研究進程。西藥如抗炎作用藥物、抗凝血藥物、抗血小板藥物等均能對創(chuàng)傷修復的三個階段起促進作用，從而達到創(chuàng)傷愈合的目的。中醫(yī)學中則更多地通過活血行瘀、抗炎鎮(zhèn)痛等方面來使用中藥，從而促進創(chuàng)傷修復，例如冰片、地梅子、當歸、益母草、乳香等均已應用于皮膚創(chuàng)傷修復[3]。近年來，中藥單體成分在創(chuàng)傷修復方面的應用的相關研究也在不斷推進，丹參、大黃、漢防己、積雪草、人參、地龍及水蛭等中藥均有相關實驗研究證實其對于皮膚創(chuàng)傷及病理性瘢痕的抑制作用[4]。

2.2 細胞療法

細胞療法指將具有良好創(chuàng)面修復能力的細胞種植至創(chuàng)口內(nèi)，從而達到加快創(chuàng)傷愈合速度、減少瘢痕攣縮的目的[5]。成纖維細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞、角質(zhì)形成細胞、脂肪來源的SVF細胞及血小板均已用于臨床治療。近年來關于毛囊干細胞、皮膚γδT細胞于創(chuàng)傷修復方面的研究也在不斷推進中[6-7]。

2.3 其他

目前皮膚創(chuàng)傷修復臨床治療方法還包括基因工程、組織工程、酶清創(chuàng)法以及電刺激法?；蚬こ讨竿ㄟ^體外DNA重組技術來大量獲得對人體有益的蛋白質(zhì)。在創(chuàng)傷修復方面，可利用基因工程大量合成相關生長因子以促進創(chuàng)傷修復。組織工程指通過組織工程技術及方法研制出近似人體的人工皮膚，用以皮膚創(chuàng)傷缺損修復。但該領域仍未完善，臨床應用較有限，仍需進一步創(chuàng)新以及進行相關實驗。酶清創(chuàng)法指通過采用具蛋白水解作用的酶類來清除壞死組織，且不破壞鄰近組織的方法來達到清創(chuàng)的方法。但酶清創(chuàng)法的安全性以及實用性仍有待商榷，導致近年國內(nèi)并無過多關于酶應用于創(chuàng)面修復的研究，酶清創(chuàng)法仍需要進一步的臨床實驗研究進行改善。電刺激法則是通過促進創(chuàng)傷修復的相關機制運行，從而展現(xiàn)出在治療難愈性潰瘍創(chuàng)面、骨折愈合以及瘢痕治療方面的積極作用。

3 人參皂苷對皮膚創(chuàng)傷的修復

人參皂苷為人參的主要有效成分，其有著諸多的藥理作用，現(xiàn)代對于人參化學成分的藥理研究也更加靶向精確化。李昕珊等[8-10]通過建立兔耳瘢痕模型，設立多個給藥對照組，通過肉眼觀察、鏡下觀察等發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1可抑制瘢痕增生，且抑制增生的效果隨藥物濃度增加而愈發(fā)明顯。羅亮等[11-13]通過實驗發(fā)現(xiàn)局部注射人參皂苷Rb1能抑制活性細胞增殖，血管生成減少，抑制TGF-β1表達，膠原合成減少，有效改善兔耳疤痕的增生，為使用人參皂苷Rb1防治疤痕形成提供了理論基礎。

劉鶴松、趙自然等[14-17]通過對兔耳增生性瘢痕中Bcl-2、Bax、Caspase-3及細胞色素C表達的測定闡明了人參皂苷Rg3的使用對兔耳的增生性瘢痕有明顯抑制作用。李靜平等[18-20]通過建立糖尿病大鼠模型探討人參皂苷Rg3對于糖尿病引起的創(chuàng)面愈合作用。與糖尿病對照組相比，經(jīng)人參皂苷Rg3應用后，創(chuàng)面表皮增厚，表皮細胞層次清晰，真皮層增厚，膠原排列較整齊，創(chuàng)面炎癥反應明顯消退，血管增生，肉芽組織形成及膠原較多。

尚瑾等[21]通過對糖尿病大鼠皮膚中AGEs含量檢測，說明了人參皂苷Rg3可以減少AGEs的體內(nèi)積蓄，緩解氧化應激反應，提高了SP蛋白表達以及膠原纖維組織，改善bFGF與AGEs間的交聯(lián)，并且提高了bFGF的促增殖能力，闡明了人參皂苷Rg3可以調(diào)節(jié)糖尿病造成的皮膚病理變化。唐夢遙[22]通過多方實驗證明人參皂苷Rg3對病理性瘢痕的作用及機制。通過對細胞增殖相關因子Ki-67的測定表明人參皂苷Rg3對病理性瘢痕成纖維細胞的增殖有明顯抑制作用。高濃度（100μg/ml）人參皂苷Rg3能促進病理性瘢痕成纖維細胞的凋亡。劃痕實驗、Transwell實驗及定量PCR實驗表明，人參皂苷Rg3能明顯抑制病理性瘢痕成纖維細胞的遷移能力以及瘢痕疙瘩成纖維細胞的侵襲能力。定量PCR、Western Blot等實驗顯示，人參皂苷Rg3能有效抑制病理性瘢痕成纖維細胞ECM的合成并通過干擾TGF-β/Smad及ERK通路來影響病理性瘢痕成纖維細胞的生物學行為。

周自廣[23]通過多方實驗闡明不同濃度的人參皂苷Rh2處理的瘢痕疙瘩成纖維細胞中細胞凋亡率均有升高，該成分可能是通過上調(diào)miR-133a-3p表達從而促進瘢痕疙瘩成纖維細胞凋亡。

4 總結與展望

人參皂苷作為人參主要的成分，研究其對皮膚創(chuàng)傷修復作用，是促進中草藥對外科損傷修復理論的充實，有利于促進人參以至中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。其中人參皂苷Rb1對增生性瘢痕有較好的抑制效果，人參皂苷Rg3在抑制增生性瘢痕、糖尿病等引起的皮膚創(chuàng)傷修復均有較明顯的作用，目前藥理實驗中涉及的藥物多為人參皂苷Rg3原料藥,現(xiàn)研究人參皂苷Rg3與快速發(fā)展的新型納米遞藥系統(tǒng)結合,制備不同的藥物制劑,再進行靶向性修飾,構建靶向納米遞藥系統(tǒng),增大遞藥效率和治療效果。

近年來，隨著中醫(yī)藥逐漸走入國際醫(yī)療領域的視野，對于人參皂苷在皮膚創(chuàng)傷修復方面的深入研究，可以為治療皮膚創(chuàng)傷以及病理性瘢痕等帶來更多解決方案，望在今后對于該方面的研究能夠逐步解決上述問題，以完善相關研究理念以及臨床應用。