王想迪，樸蓮善

延邊大學附屬醫(yī)院內分泌科，吉林延吉 136200

我國國內人口年齡結構出現(xiàn)人口老齡化的趨勢，同時國民經濟的快速發(fā)展也促使我國居民的日常生活品質條件、飲食生活質量逐漸地得到提升。糖尿病早已經成為國內一種最為常見和普遍的慢性疾病，其出現(xiàn)的并發(fā)癥也同樣普遍。其中糖尿病周圍神經病變（diabeticperipheral neuropathy，DPN）是常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一。DPN是指周圍神經功能障礙，包含脊神經、顱神經及植物神經病變，其中以遠端對稱性多發(fā)性神經病變（diabetes distal symmetrical polyneuropathy，DSPN）最具代表性，主要表現(xiàn)為雙側肢體疼痛、麻木、感覺異常、腱反射減弱或消失等[1]。糖尿病中樞神經病的病理性疼痛嚴重影響糖尿病晚期患者的日常生活，同時可能會出現(xiàn)焦慮抑郁等負面情緒，狀態(tài)嚴重者甚至死亡[2]。臨床盡早發(fā)現(xiàn)并診斷糖尿病性周圍神經病理性疼 痛（painful diabetic peripheral neuropathy,PDPN），并給予預防性治療措施，對糖尿病患者康復有著重要意義。本文就PDPN的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制和治療方案進行綜述。

1 糖尿病性周圍神經病理性疼痛的相關概念及流行病學特點

1.1 糖尿病性周圍神經病理性疼痛的相關概念

神經病理性疼痛是由于軀體感覺系統(tǒng)的功能受損或其他疾病等因素所產生的疼痛。根據感覺神經系統(tǒng)功能受損的不同部位，神經病理性疼痛可以分成周圍神經病理性疼痛和中樞神經病理性疼痛兩種。

PDPN指在排除其他原因的情況之下，由于糖尿病或糖尿病前期導致的周圍神經功能障礙相關的疼痛感覺。其最為常見的疼痛表現(xiàn)形式是以肢體遠端受累為主的對稱性周圍神經病理性疼痛，同時又可以表現(xiàn)為單神經痛或臂叢、腰叢神經痛[3]。

1.2 糖尿病性周圍神經病理性疼痛的流行病學特點

伴隨著國內居民生活水平的提高，近30年來我國糖尿病患病率顯著增加。我國臨床糖尿病早期患者在臨床確診后的10年內，通常都會出現(xiàn)明顯的臨床糖尿病神經功能病變。在經過早期神經功能病變檢查后可以發(fā)現(xiàn)，超過60%的臨床糖尿病早期患者通常都會出現(xiàn)不同嚴重程度的急性神經功能病變，其中50%的急性神經病會轉變?yōu)橹車陨窠浌δ懿∽?。長期患病延長病程及對血糖早期控制治療效果不理想，使糖尿病老年患者罹患慢性神經血管病變的發(fā)生率呈逐漸上升的趨勢。相關臨床研究結果證實，首次臨床診斷結果為糖尿病患者，其中樞神經系統(tǒng)病變的總發(fā)生率僅為10%左右，對病程持續(xù)超過5年及以上的糖尿病患者，其中樞神經系統(tǒng)病變總發(fā)生率則可能超過半數[4]。長期大量吸煙、年齡在40歲及以上也可能會嚴重加大糖尿病患者中樞神經系統(tǒng)病變發(fā)生的風險。國外相關學者進行的多個人群的流行病學調查研究結果顯示，國外PDPN的發(fā)生率為10.0%～26.0%。國內學者史嘉麗等[5]對420例2型急性糖尿病早期患者的一項臨床病例進行對照分析研究結果發(fā)現(xiàn)，420例2型急性糖尿病早期患者PDPN的發(fā)生率為46.43%。

2 糖尿病性周圍神經病理性疼痛的臨床表現(xiàn)

2.1 糖尿病患者周圍神經病理性疼痛的癥狀體征

PDPN的癥狀以雙側對稱性肢體的遠端疼痛為主要特征，其中下肢重于上肢，遠端重于近端，夜間疼痛尤為嚴重?；颊卟〕坛跗谑且噪p足遠端受累最多見，之后逐漸向近端肢體發(fā)展直到小腿和手部。

2.2 急性糖尿病患者周圍神經病理性疼痛的臨床表現(xiàn)

急性PDPN多繼發(fā)于血糖水平的突然變化，包括突然升高或降低。表現(xiàn)為重度疼痛，痛覺明顯超敏，影響日常生活工作和肢體活動?；颊叱０橛熊|體感覺異常、體質量明顯下降、焦慮抑郁，但神經系統(tǒng)的臨床體征不明顯。

2.3 慢性糖尿病患者周圍神經病理性疼痛的臨床表現(xiàn)

慢性PDPN患者多見于糖尿病病程數年以后，且疼痛持續(xù)時間較長，大多在6個月以上，尤其以夜間疼痛最為突出。其應用鎮(zhèn)痛劑的效果較差，后期也會常發(fā)生鎮(zhèn)痛劑依賴或鎮(zhèn)痛劑耐受性，嚴重影響疼痛患者日常生活質量[6]。

3 糖尿病性周圍神經病理性疼痛的發(fā)病機制

PDPN的形成和發(fā)病的機制機理錯綜復雜，往往多種因素共同作用會促使PDPN的發(fā)生及加重。相關臨床研究表明，糖尿病患者周圍神經病理性疼痛的發(fā)病原因受到包括外周敏化、中樞敏化、下行抑制系統(tǒng)的失能、離子通道的改變等多種機制相互影響[7]。

3.1 糖尿病患者疼痛感上行傳導功能的增強

糖尿病患者外周神經受損常會對其背根節(jié)及軸突細胞膜電壓門各通道的功能與表達產生不良影響，造成機體自發(fā)性的異位放電及痛性神經病變。PDPN發(fā)作期間，患者大腦內周圍神經向中樞神經傳遞頻率增加?；颊咧袠袀鬟f的敏感性增加改變其神經元對感覺傳入的敏感程度及疼痛感覺的閾值范圍，給患者帶來不同程度的痛覺感受。

3.2 糖尿病患者疼痛感下行抑制功能的受損

相關臨床研究已經證實，病程較長的PDPN患者，其機體丘腦和中樞大腦精細神經感覺中樞區(qū)域神經皮質之間所具備的機體聯(lián)系抑制功能逐漸出現(xiàn)降低，可見慢性疼痛病變能直接讓患者丘腦神經皮質之間的機體聯(lián)系功能發(fā)生不同程度改變，進而可能使這些患者機體丘腦負反饋神經調節(jié)功能受到較大影響和嚴重破壞[8-9]。一旦糖尿病早期患者的丘腦皮質之間各種功能聯(lián)系發(fā)生紊亂，則可能會表現(xiàn)出不同程度，不同時長的慢性疼痛。

3.3 糖尿病患者血糖的不穩(wěn)定變化

當前，有學者進行相關研究后認為，糖尿病患者血糖的不穩(wěn)定變化同樣是PDPN的發(fā)病因素。若神經元處于高糖狀態(tài)下長達2 h，人體內即可產生明顯的氧化反應，并會導致細胞凋亡的產生。由于人體內周圍神經的抗氧化功能相對薄弱，周圍神經系統(tǒng)較中樞神經系統(tǒng)更容易受到損傷[10]。

3.4 其他相關因素

血管因素、代謝因素、神經營養(yǎng)因子缺乏、免疫因素、遺傳因素等都會導致PDPN的產生。其中，影響雪旺細胞的神經營養(yǎng)因子虧缺是糖尿病神經病變的非常重要的原因。其次，在有疼痛癥狀的糖尿病周圍神經病變患者中，25-羥維生素D水平存在顯著差異[11-14]。

4 糖尿病性周圍神經病理性疼痛的相關治療

由于PDPN對糖尿病患者疾病恢復的影響較大，會在一定程度上對其身心健康和生活質量產生不良影響，嚴重影響其正常的生活能力及學習工作，給糖尿病患者及其親人朋友帶來極大痛苦。探尋緩解和治療PDPN的有效方法及措施已經成為臨床醫(yī)護人員研究和探討的重點[15]。同時，相關研究人員積極致力于相關治療方案的研究工作，并取得初步效果。

4.1 生物學治療方法

越來越多證據表明，miRNAs(microRNAs)是促進細胞間通信的信使，可能參與糖尿病性神經?。╠iabetic neuropathy，DN）的發(fā)病。miRNAs失調是糖尿病患者最初發(fā)現(xiàn)變化的分子之一。因此，miRNAs有望成為生物標志物和治療靶點。最近研究表明，當miRNA被包裝在胞外小泡內時，有抵抗降解的能力，其傳遞效率和治療潛力顯著增強[16]。

4.2 臨床藥物治療方法

實驗證明，米拉貝地爾同樣對外周疼痛有著明顯鎮(zhèn)靜作用。外國學者通過采用全細胞和離體膜片鉗記錄Orai電流的方式，用Fura-PE3/AM法測定Ca2+的流入或釋放。研究表明，米拉貝地爾是一種有效的Orai通道細胞表面阻斷劑，能夠阻斷機體的鈣離子通路。

國內專家學者林夏鴻等[17]對在其醫(yī)院內分泌醫(yī)學科室門診住院期間接受臨床治療的60例PDPN患者分別進行隨機對照性和干預性臨床研究后分析發(fā)現(xiàn)，對兩組患者聯(lián)合應用普瑞巴林和阿米替林兩種治療藥物都在一定程度上起到明顯改善和有效緩解治療作用，其中普瑞巴林的疼痛緩解率更高，不良反應發(fā)生概率更小，治療效果更好。張守平等[18]研究結果顯示，對72例PDPN患者注射臭氧后發(fā)現(xiàn)，經臭氧治療后患者其治療有效率明顯提升，其中在治療后的15～30 d治療效果最佳。國內有關學者韓俊萍等[19]關于度洛西汀和普瑞巴林早期治療臨床效果的一項meta引用分析根據文章引用數據顯示，應用度洛西汀和普瑞巴林藥物進行治療，兩種藥物早期均具有明顯的治療臨床效果，同時應用度洛西汀和普瑞巴林的治療臨床效果更佳，不良反應更小。根據《中國老年2型糖尿病防治臨床指南》（2022年版），為緩解疼痛，對癥狀明顯患者推薦使用普瑞巴林或度洛西丁作為治療痛性神經病的首選藥物[20]。

4.3 非藥物治療方法

由于藥物治療效果并不能持久緩解疼痛，PDPN患者在藥物不能有效控制其疼痛時，還可考慮外科治療方案，如周圍神經減壓術(decompression nerve surgery，DNS)、神經電刺激(electrical nerve stimulation)、肢體血運重建(limb revascularization)等[2]。

慢性糖尿病患者周圍神經容易受到卡壓從而出現(xiàn)病變。如正中神經卡壓綜合征，未患病人群發(fā)病率約為2.7%，而在糖尿病患病人群中發(fā)病率大于20%[21-22]。國內學者黃澄等[23]一項綜述研究發(fā)現(xiàn)，重復經顱磁刺激作為臨床一種常見的非藥物性和侵入性的治療和康復手段，可通過刺激患者大腦的興奮感緩解疼痛癥狀。國外學者Tseng等[24]將功能磁成像應用于PDPN患者中發(fā)現(xiàn)，患者腦邊緣系統(tǒng)和紋狀體異?；顒映Ｊ窃缙谧R別疼痛產生的重要依據。功能訓練同樣能促進DPN患者的康復。若PDPN患者已經在CT血管成像(CT Angiography,CTA)、磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)、數字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)等檢查中存在顯而易見的血管狹窄或缺血情況，且在藥物治療方案也已經不能解決患者疼痛問題時，應該盡早考慮對患者進行肢體血運重建手術。肢體血運重建的外科治療方案有球囊擴張、血管支架置入、血管內膜剝脫和旁路重建手術等[23,25]。除此之外，相關臨床研究結果證實利用針灸治療、紅外線照射治療和低強度局部激光治療也在治療PDPN中起到重要的作用[26-28]。

對沒有明顯神經病變癥狀的老年慢性糖尿病患者應該每年對其進行皮膚溫痛覺、針刺覺、壓力覺及下肢音叉震動覺和踝反射、位置覺、臥立位血壓的檢查，盡量做到早發(fā)現(xiàn)，早干預，早治療[20]。

5 小結與展望

本研究通過查找并綜合現(xiàn)有的相關研究文獻，對PDPN的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制和治療情況進行綜述后發(fā)現(xiàn)，PDPN受到多種因素和中樞系統(tǒng)的影響，且在疼痛時常以持續(xù)性和慢性發(fā)病為主要特點。盡管目前臨床藥物治療和非藥物性治療方案在改善PDPN當中得到較多肯定，但仍有諸多問題亟待解決和改善。未來，醫(yī)院臨床工作者和科研人員應進一步地將PDPN的發(fā)病機制和影響因素進行系統(tǒng)化的完善和探究，不斷培訓院內內分泌科室醫(yī)護工作者對該疾病的識別能力，制定出更為系統(tǒng)完善和經濟有效的治療方法。