仲麗娟，金輝，賁曙萍

江蘇省東臺(tái)市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇東臺(tái) 224200

現(xiàn)階段，人口老齡化趨勢(shì)明顯，肥胖和2型糖尿病發(fā)生率也呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)。與體質(zhì)量正常者比較，肥胖者出現(xiàn)2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更高，肥胖和2型糖尿病彼此影響，互相作用，進(jìn)一步增加疾病復(fù)雜程度和治療難度[1]。相關(guān)研究提出，對(duì)初診2型糖尿病患者（HbA1c＞9%或空腹血糖＞11.1 mmol/L）進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)予以短期胰島素強(qiáng)化治療，以控制血糖水平，而肥胖患者接受治療時(shí)，需與可降低體質(zhì)量的降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用，如胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、二甲雙胍等[2-3]。利拉魯肽是臨床普遍應(yīng)用的胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑，以人胰高糖素樣肽G1類似物為活性成分，對(duì)胰高糖素分泌有抑制作用，也可調(diào)節(jié)胰島素β細(xì)胞新生與調(diào)整，進(jìn)而對(duì)血糖水平予以控制[4]。為探討利拉魯肽、短期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)患者血糖控制、炎性因子的作用，選取2019年12月—2021年12月江蘇省東臺(tái)市人民醫(yī)院收治的60例初診肥胖2型糖尿病患者為研究對(duì)象，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究納入60例初診肥胖2型糖尿病患者為研究對(duì)象，經(jīng)抽簽法均分至對(duì)照組和觀察組，每組30例。對(duì)照組男17例，女13例；年齡40～80歲，平均（61.32±1.68）歲；病程4～10個(gè)月，平均（8.16±1.32）個(gè)月；體質(zhì)量65～96 kg，平均（71.27±2.12）kg。觀察組男14例，女16例；年齡42～77歲，平均（61.18±1.54）歲；病程3～12個(gè)月，平均（8.27±1.44）個(gè)月；體質(zhì)量67～93 kg，平均（71.18±2.32）kg。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有對(duì)比性。家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容知情同意，研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為2型糖尿病[5]；②年齡40～80歲；③體質(zhì)指數(shù)≥28 kg/m2，女性腰圍≥85 cm,男性腰圍≥90 cm；④對(duì)研究中所用藥物可耐受；⑤病程不超過1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要組織臟器存在嚴(yán)重病變患者；②其他類型糖尿病患者；③伴隨糖尿病急性并發(fā)癥患者；④近1個(gè)月內(nèi)用過降糖藥物患者。

1.3 方法

兩組采用鹽酸二甲雙胍（國(guó)藥準(zhǔn)字H31021130，規(guī)格：0.25 g）口服，0.5 g/次，3次/d。對(duì)照組用門冬胰島素注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字S20153001，規(guī)格：3 mL∶300 U）和地特胰島素（國(guó)藥準(zhǔn)字J20140107，規(guī)格：3 mL:300 U）聯(lián)合治療，每日胰島素初始用量=體質(zhì)量×（0.4-0.5），地特胰島素用量占其中的2/5～3/5，睡前皮下注射，其余部分平均分配至三餐前，予以門冬胰島素皮下注射。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽（進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JS20090155，規(guī)格：3 mL∶18 mg）皮下注射治療，初始劑量0.6 mg/次,1次/d，7 d后無(wú)異常者可增至1.2 mg/次,1次/d。用藥期間，監(jiān)測(cè)患者空腹血糖、餐后2 h血糖和睡前血糖。根據(jù)空腹血糖增減地特胰島素量，根據(jù)餐后2 h血糖增減門冬胰島素用量，根據(jù)用藥時(shí)間均為4周。

1.4 觀察指標(biāo)

①血糖控制效果和體質(zhì)指數(shù)?；颊呷朐簳r(shí)和治療4周后各抽取空腹肘靜脈血，離心處理后，以上層血清為待測(cè)標(biāo)本，使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖和餐后2 h血糖，采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)，糖化血紅蛋白(免疫比濁法）經(jīng)糖化血紅蛋白分析儀測(cè)定；體質(zhì)指數(shù)=體質(zhì)量/身高2。②炎性因子。于患者治療前后分別抽取空腹肘靜脈血，按照規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)離心處理，采用分離所得上層清液，存放至-80℃的醫(yī)用冰箱內(nèi)，經(jīng)顯微鏡計(jì)數(shù)法檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)，經(jīng)免疫比濁法和膠體金法測(cè)定C反應(yīng)蛋白和降鈣素原。③血脂代謝。使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定總膽固醇、三酰甘油、載脂蛋白A1和載脂蛋白B水平。④氧化應(yīng)激。抽取肘靜脈血并分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定氧化應(yīng)激指標(biāo)，包括總抗氧化能力、脂質(zhì)過氧化氫、丙二醛和谷胱甘肽過氧化物酶。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，采用（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖和體質(zhì)量控制效果對(duì)比

用藥前，兩組血糖指標(biāo)和體質(zhì)指數(shù)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，兩組空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平和體質(zhì)指數(shù)下降，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)水平較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血糖控制效果比較(±s)

表1 兩組患者血糖控制效果比較(±s)

注：與同組用藥前比較，*P＜0.05

對(duì)照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值空腹血糖（mmol/L）用藥前13.56±1.24 13.72±1.42 0.465 0.644用藥后（8.12±0.78）*（5.68±0.54）*14.087＜0.001餐后2 h血糖（mmol/L）用藥前17.21±2.14 16.92±1.80 0.568 0.572用藥后（10.72±1.78）*（8.24±1.16）*6.393＜0.001糖化血紅蛋白（%）用藥前10.54±1.32 10.36±1.18 0.557 0.580用藥后（8.36±1.12）*（6.92±1.21）*4.784＜0.001體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）用藥前30.12±0.40 30.18±0.48 0.526 0.601用藥后（28.72±0.32）*（28.16±0.24）*7.668＜0.001組別

2.2 兩組炎性因子對(duì)比

用藥前，兩組炎性因子對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者炎癥因子比較(±s)

表2 兩組患者炎癥因子比較(±s)

注：與同組用藥前比較，#P＜0.05

組別對(duì)照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L)）用藥前15.32±1.44 15.72±1.68 0.990 0.326用藥后（9.12±1.32）#（6.78±1.12）#7.404＜0.001 C反應(yīng)蛋白（mg/L）用藥前37.21±11.24 38.56±10.72 0.476 0.636用藥后（21.32±5.12）#（13.36±2.72）#7.520＜0.001降鈣素原（μg/L）用藥前9.56±2.18 9.92±2.32 0.619 0.538用藥后（5.16±1.24）#（2.72±0.48）#10.051＜0.001

2.3 兩組血脂代謝對(duì)比

用藥前，兩組各項(xiàng)血脂指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，除載脂蛋白A1外，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)水平較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血脂代謝比較(±s)

表3 兩組患者血脂代謝比較(±s)

注：與同組用藥前比較，aP＜0.05

組別對(duì)照組觀察組t值P值總膽固醇(mmol/L)用藥前6.18±0.72 6.24±0.78 0.310 0.758用藥后（5.02±0.44）a（3.72±0.32）a 13.088＜0.001三酰甘油(mmol/L)用藥前2.80±0.36 2.75±0.42 0.495 0.622用藥后（2.45±0.27）a（1.96±0.18）a 8.271＜0.001載脂蛋白A1(g/L)用藥前0.78±0.17 0.82±0.21 0.811 0.421用藥后（1.16±0.18）a（1.52±0.16）a 8.187＜0.001載脂蛋白B(g/L)用藥前1.80±1.32 1.86±0.35 0.241 0.811用藥后（1.45±0.21）a（1.08±0.12）a 8.379＜0.001

2.4 兩組氧化應(yīng)激對(duì)比

用藥前，兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。用藥后，觀察組總抗氧化能力和谷胱甘肽過氧化物酶水平更高，脂質(zhì)過氧化氫、丙二醛水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者氧化應(yīng)激比較(±s)

表4 兩組患者氧化應(yīng)激比較(±s)

注：與同組用藥前比較，aP＜0.05

組別對(duì)照組觀察組t值P值總抗氧化能力（U/L）用藥前60.32±7.12 60.56±7.36 0.128 0.898用藥后（70.21±6.54）a（78.45±7.24）a 4.626＜0.001脂質(zhì)過氧化氫（nmol/mL）用藥前9.42±1.45 9.64±1.28 0.623 0.536用藥后（7.60±1.12）a（5.27±1.18）a 7.844＜0.001丙二醛（nmol/mL）用藥前20.28±3.16 20.44±3.32 0.191 0.849用藥后（15.12±2.18）a（12.27±1.68）a 5.672＜0.001谷胱甘肽過氧化物酶(g/L)用藥前6.72±0.78 6.96±0.84 1.147 0.256用藥后（8.86±1.18）a（10.54±1.36）a 5.111＜0.001

3 討論

胰島素強(qiáng)化治療可有效控制血糖水平，短期胰島素強(qiáng)化治療可在短時(shí)間內(nèi)控制血糖水平，抑制高糖毒性，對(duì)患者胰島β細(xì)胞功能改善作用明顯，延緩疾病發(fā)展進(jìn)程[6]。但患者用藥過程中可出現(xiàn)血糖波動(dòng)，增加氧化應(yīng)激損傷風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者使用利拉魯肽越早，β細(xì)胞功能改善就越明顯[7]。利拉魯肽為新型抗糖藥物，是人胰高糖素樣肽1類似物，經(jīng)基因重組技術(shù)合成，可結(jié)合胰島β細(xì)胞上對(duì)應(yīng)受體，活化蛋白酶，刺激β細(xì)胞新生與分化，增加細(xì)胞數(shù)量，改善胰島功能。該藥物還可使得腺苷酸環(huán)化酶活性被激活，對(duì)其下游信號(hào)通路予以調(diào)節(jié)，抗胰島β細(xì)胞凋亡[8]。本研究顯示，觀察組空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白水平更低（P＜0.05），分析其原因是利拉魯肽可促進(jìn)人體分泌胰島素，對(duì)餐后胰高糖素分泌有抑制作用，可發(fā)揮雙激素調(diào)節(jié)作用，既可有效控制血糖水平，也可降低血糖波動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)，保障治療效果。

初診肥胖2型糖尿病患者內(nèi)臟脂肪內(nèi)大量堆積細(xì)胞因子，可存在局部或全身炎癥反應(yīng)，患者體內(nèi)炎性因子水平明顯上升，其中核轉(zhuǎn)錄因子-κB活化對(duì)促炎因子和酶的轉(zhuǎn)錄有誘導(dǎo)作用，可促進(jìn)活性氧生，導(dǎo)致炎性反應(yīng)?；颊唧w內(nèi)瘦素和炎性因子大量分泌，增加炎性反應(yīng)，引發(fā)胰島素抵抗，導(dǎo)致心血管不良事件[9]。本研究顯示，觀察組體質(zhì)指數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原水平水平更低（P＜0.05）。原因在于利拉魯肽對(duì)核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路有抑制作用，影響其下游因子，降低炎性因子水平。利拉魯肽利于腸蠕動(dòng)和腸排空。作用于下丘腦，增加飽腹感，減少食物的攝入，控制體質(zhì)量，也可促進(jìn)白色脂肪棕色化，減少內(nèi)臟脂肪，改善脂肪分布狀態(tài)，對(duì)內(nèi)臟脂肪堆積引起的胰島素抵抗有明顯的調(diào)節(jié)作用，患者血糖和體質(zhì)量均得到調(diào)控，可降低機(jī)體炎性反應(yīng)。

2型糖尿病患者普遍存在脂質(zhì)代謝紊亂，也是導(dǎo)致患者出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，高血脂可導(dǎo)致胰島素抵抗，予以胰島素增敏劑，對(duì)脂肪毒性有逆轉(zhuǎn)作用，并對(duì)胰島細(xì)胞予以保護(hù)[10]?？梢娧蓙y是導(dǎo)致2型糖尿病患者出現(xiàn)胰島素抵抗的重要影響因素。臨床多用總膽固醇和三酰甘油反映機(jī)體血脂代謝狀態(tài)，兩者水平越高，提示脂質(zhì)代謝紊亂越嚴(yán)重。載脂蛋白是脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分，可與血脂結(jié)合，或?qū)⒀\(yùn)輸至機(jī)體不同組織中代謝或利用，影響高脂血癥、心腦血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展[11]。本研究顯示，觀察組總膽固醇、三酰甘油和載脂蛋白B水平更低，載脂蛋白A1水平更高（P＜0.05），提示在短效胰島素的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用利拉魯肽對(duì)機(jī)體旨在代謝調(diào)節(jié)作用更為明顯，可改善血脂代謝。

氧化應(yīng)激可增加2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，血糖水平過高時(shí)可導(dǎo)致線粒體超氧因離子過量釋放，其DNA對(duì)氧化應(yīng)激因子敏感性高，機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，可有大量氧自由基產(chǎn)生，干擾線粒體DNA復(fù)制，損壞線粒體，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。機(jī)體生理功能正常時(shí)，線粒體可代謝營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)物，維持機(jī)體狀態(tài)穩(wěn)定性，線粒體功能受損，可影響胰島素分泌，引發(fā)胰島素抵抗，導(dǎo)致2型糖尿病[12]。由此可以看出，氧化應(yīng)激狀態(tài)可增加2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，2型糖尿病患者多處于高脂高糖狀態(tài)，可加重氧化應(yīng)激程度，兩者互相影響，加重?fù)p傷程度，形成惡性循環(huán)。文中對(duì)比兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，觀察組抗氧化因子水平更高，氧化因子水平更低（P＜0.05），提示利拉魯肽可改善機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)，促進(jìn)抗氧化因子釋放，降低氧化因子水平，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合短期胰島素強(qiáng)化治療方案治療初診肥胖2型糖尿病，可有效控制血糖水平和炎性因子釋放，也可控制體質(zhì)量，對(duì)機(jī)體血脂代謝和氧化應(yīng)激狀態(tài)有明顯的改善作用。