鄧健文，陳珂曉綜述 馬淑媛，李澤鍵審校

1.暨南大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510000；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院口腔科，廣東 廣州 510000

口腔內(nèi)的疾病可激發(fā)機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激，其與全身性疾病如內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等疾病緊密相關(guān)。牙周炎癥被證實(shí)是口腔中活性氧(促氧化應(yīng)激的重要物質(zhì))的主要來(lái)源[1]，后者所造成的氧化損傷可能會(huì)對(duì)全身器官如胰島造成不利影響。因而，氧化應(yīng)激有可能是牙周炎同其他系統(tǒng)疾病構(gòu)建聯(lián)系的基礎(chǔ)。早前便已證實(shí)糖尿病與牙周炎之間互為危險(xiǎn)因素，但二者關(guān)聯(lián)的確切機(jī)制現(xiàn)仍未被厘清。近年的研究者認(rèn)為，氧化應(yīng)激提供了一個(gè)促糖尿病和牙周炎的共同病理微環(huán)境，這種環(huán)境會(huì)進(jìn)一步加劇牙周組織或胰島的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致疾病惡化。因此，基于氧化微環(huán)境，本文主要從氧化應(yīng)激與糖尿病、牙周炎以及二者疾病間的關(guān)系展開論述，力圖為今后研究二者疾病間關(guān)聯(lián)的研究提供參考依據(jù)。

1 氧化應(yīng)激概述

氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)指的是氧化微環(huán)境的嚴(yán)重失衡，即機(jī)體內(nèi)抗氧化物的表達(dá)量明顯多于促氧化物，在活性氧(reactive oxygen species，ROS)及其衍生的自由基介導(dǎo)下機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)并激發(fā)各組織的病理反應(yīng)過(guò)程[2]?？寡趸到y(tǒng)可以有效清除體內(nèi)的氧化物、防止機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激損傷?？寡趸烙到y(tǒng)目前主要被分為兩種。一種是酶類的抗氧化防御系統(tǒng)，主要包括肝蛋白(又稱為超氧化物歧化酶)和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等廣泛存在于生物體各組織中的還原酶；而另一種則是非酶的抗氧化防御系統(tǒng)，包括一系列可以清除或滅活反應(yīng)性物種的有機(jī)分子(包括維生素C、微量元素鐵、硒等)。在機(jī)體的生理狀態(tài)下抗氧化劑同ROS之間為相互制約、相互均衡的關(guān)系。生理濃度的ROS具有積極的生物學(xué)效益[3]，可以協(xié)助免疫細(xì)胞殺死入侵體內(nèi)的病原微生物。但是由于ROS具有極高的反應(yīng)活性，當(dāng)病理狀態(tài)下若大量生產(chǎn)，抗氧化劑系統(tǒng)不足以抗衡ROS的氧化作用，這可能會(huì)導(dǎo)致氧化失衡[4]。氧化應(yīng)激通過(guò)各種機(jī)制損害各組織、細(xì)胞，最終導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生病理學(xué)改變。因而，氧化應(yīng)激可能是由于細(xì)胞或組織/器官內(nèi)生理平衡發(fā)生改變，自由基產(chǎn)生增加或抗氧化劑降低所致。

2 氧化應(yīng)激與牙周炎

牙周炎是一種主要由微生物引起的多因素感染性、炎癥性破壞疾病，其進(jìn)展的關(guān)鍵在于免疫反應(yīng)的強(qiáng)弱以及宿主對(duì)微生物的易感性。多形核白細(xì)胞在牙周炎癥早期的免疫防御中扮演著不可或缺的角色。一方面，多形核白細(xì)胞通過(guò)催化“呼吸爆發(fā)”途徑，促進(jìn)ROS的釋放以抵御牙周病原體的侵害[5]。另一方面，當(dāng)牙周組織處于炎癥狀態(tài)時(shí)，ROS可被視為一把牙周免疫防御系統(tǒng)的“雙刃劍”。由于其大量產(chǎn)生而無(wú)法被抗氧化防御系統(tǒng)均衡，致使牙周組織受到氧化損害。因此，氧化應(yīng)激可能參與了牙周組織破壞的病理過(guò)程。據(jù)ACQUIER等[6]報(bào)道，牙周組織損傷同ROS的表達(dá)量呈正相關(guān)。且不少研究在牙周炎患者中檢測(cè)到抗氧化類物質(zhì)的活性較低[7]，而氧化類物質(zhì)活性較高[8]，這表明ROS促氧化物質(zhì)的增加和或抗氧化能力降低都有可能導(dǎo)致牙周病。由于ROS非?；钴S，使用壽命很短，因此很難通過(guò)測(cè)定ROS來(lái)定量氧化應(yīng)激的程度。脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA是氧化應(yīng)激主要的靶標(biāo)。因此，這些分子常被用作測(cè)量牙周氧化應(yīng)激時(shí)的相關(guān)標(biāo)記物。

牙周炎與脂質(zhì)氧化：脂質(zhì)過(guò)氧化是由羥基自由基引發(fā)的，而其最終的主要產(chǎn)物是丙二醛(malondialdehyde，MDA)和4-羥基-2-壬烯醛(4-hydroxy-nonenal，HNE，4-HNE)。MDA在氧化應(yīng)激時(shí)表達(dá)量會(huì)明顯增加。研究結(jié)果表明，MDA脂質(zhì)氧化物與臨床牙周指標(biāo)存在聯(lián)系。與健康人群相比，牙周炎患者的MDA表達(dá)水平明顯上調(diào)[9]，而通過(guò)牙周基礎(chǔ)治療則可以下調(diào)局部MDA的表達(dá)量[10]。這表明，牙周組織的炎癥促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化。然而以上的結(jié)果僅局限于牙周或口腔局部。關(guān)于牙周炎癥是否會(huì)影響全身的MDA水平，有部分研究結(jié)果是存在爭(zhēng)議的。AKALΙN等[11]測(cè)量牙周炎人群的局部(齦溝液)和全身(血清)的脂質(zhì)過(guò)氧化(MDA)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)牙周炎癥與全身MDA水平無(wú)直接相關(guān)性。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，牙周炎可以促使全身MDA水平發(fā)生顯著改變[12]。有學(xué)者認(rèn)為，唾液中的MDA可能與牙周疾病的局部影響有關(guān)，而4-HNE可能與慢性牙周炎的全身影響有關(guān)[13]。但有關(guān)HNE與牙周炎的數(shù)據(jù)有限。以上所有數(shù)據(jù)表明，關(guān)于牙周炎MDA和HNE的局部和全身水平是否存在關(guān)聯(lián)尚未明確。

牙周炎與DNA過(guò)氧化：8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG)是DNA氧化損害的敏感標(biāo)識(shí)物。在先前的牙周炎動(dòng)物性研究中，發(fā)現(xiàn)牙周炎大鼠模型中的8-OHdG水平顯著升高[13]。后來(lái)的臨床研究證實(shí)，這些表達(dá)升高的8-OHdG與牙周組織的臨床參數(shù)密切相關(guān)[14]，而牙周治療后則可以顯著降低中8-OHdG的表達(dá)[15]。可見(jiàn)初始牙周治療不但有助于清除菌斑生物膜，同時(shí)有利于機(jī)體重新恢復(fù)氧化平衡。此外，曾有研究報(bào)道，牙周病原體如放線菌和牙齦卟啉單胞菌與牙周組織的氧化應(yīng)激水平相關(guān)[16]，后來(lái)進(jìn)一步對(duì)唾液中的牙周病細(xì)菌和8-OHdG的水平檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，唾液中牙周病細(xì)菌和8-OHdG的水平存在關(guān)聯(lián)性[17]，這表明牙周病原體可能通過(guò)上調(diào)氧化應(yīng)激，加劇牙周組織的破壞。

牙周炎與蛋白質(zhì)過(guò)氧化：ROS會(huì)引起蛋白質(zhì)過(guò)氧化，其反應(yīng)產(chǎn)物即羰基蛋白(protein carbonyl，PC)基團(tuán)，會(huì)相對(duì)穩(wěn)定地表達(dá)在損傷組織內(nèi)。因而，該產(chǎn)物常被用來(lái)作為蛋白質(zhì)氧化水平的標(biāo)識(shí)物。有報(bào)道稱，牙周炎癥區(qū)域中蛋白質(zhì)羰基化現(xiàn)象顯著，且牙周健康不良與唾液中蛋白質(zhì)羰基化合物濃度升高有關(guān)[18]。DEMKOVYCH等[19]實(shí)驗(yàn)型牙周炎模型揭示了牙周組織中炎癥過(guò)程的蛋白質(zhì)氧化變化，獲得的事實(shí)數(shù)據(jù)證明，在實(shí)驗(yàn)性牙周炎形成的條件下，蛋白質(zhì)過(guò)氧化物水平會(huì)顯著增加。通過(guò)測(cè)定慢性牙周炎患者全身(血清)和局部(齦溝液)中的蛋白質(zhì)羰基水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康相比，牙周炎的全身性和局部的牙周蛋白羰基化均增加[20]。然而，BALTACIOGLU等[21]發(fā)現(xiàn)與牙周健康相比，僅在牙周區(qū)域中蛋白質(zhì)羰基化有顯著作用，牙周炎中全身PC的水平似乎沒(méi)有明顯變化。

根據(jù)以上發(fā)現(xiàn)，牙周炎與局部氧化應(yīng)激存在關(guān)聯(lián)性，但牙周區(qū)域的氧化應(yīng)激水平是否與全身應(yīng)激存在關(guān)聯(lián)尚未明確。

3 氧化應(yīng)激與糖尿病

糖尿病主要是一種以血糖代謝異常為特征的代謝紊亂性疾病，其引起的一系列代謝水平變化會(huì)導(dǎo)致氧化環(huán)境紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)多種并發(fā)癥[22]。相比之下，胰島β細(xì)胞氧化防御能力較其他組織更弱，更易受氧化環(huán)境的改變的影響。通過(guò)測(cè)量胰島和其他組織的抗氧化酶的基因含量，有研究發(fā)現(xiàn)胰島內(nèi)相關(guān)基因的表達(dá)含量遠(yuǎn)低于其他組織[23]。氧化環(huán)境改變的后果是β細(xì)胞功能障礙、葡萄糖耐量降低和線粒體功能障礙等，最終可能加劇糖尿病病程的發(fā)展。這意味著在病理狀態(tài)下，糖尿病病情的加劇可能歸因于氧化應(yīng)激誘發(fā)產(chǎn)生以組織破壞為特征的多種代謝紊亂。據(jù)報(bào)道，氧化應(yīng)激在糖尿病病程中會(huì)逐漸增加，這可能會(huì)損害胰腺β細(xì)胞，引起胰島素抵抗并降低胰島素產(chǎn)生[24]。一項(xiàng)糖尿病動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)將β細(xì)胞系暴露于氧化應(yīng)激環(huán)境后，胰島素基因的啟動(dòng)子活性和表達(dá)會(huì)相應(yīng)被抑制[25]，而使用抗氧化劑則使得胰島素mRNA表達(dá)的增加[26]。這些數(shù)據(jù)表明氧化應(yīng)激可以負(fù)向調(diào)控胰島素的敏感性。

ROS(氧化應(yīng)激)近年被證實(shí)在糖尿病以及相關(guān)并發(fā)癥中起著關(guān)鍵作用。高葡萄糖水平可以刺激自由基的產(chǎn)生，并通過(guò)多種途徑降低體內(nèi)對(duì)ROS的清除率，從而導(dǎo)致了氧化應(yīng)激狀態(tài)[27-28]。相反，氧化應(yīng)激和炎癥可導(dǎo)致胰島素的分泌功能降低[29]。高血糖相關(guān)的多種代謝途徑，例如糖酵解、多元醇和高級(jí)糖基化終產(chǎn)物途徑，已被確定參與到促氧化過(guò)程[30]。大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致脂質(zhì)(丙二醛)和DNA氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物的水平增加，而抗氧化酶類表達(dá)水平下降[31]，這進(jìn)一步支持了氧化應(yīng)激與糖尿病發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)的觀點(diǎn)。

以上表明，糖尿病與自由基形成增加和抗氧化能力降低即氧化應(yīng)激有關(guān)。

4 氧化應(yīng)激與糖尿病和牙周炎的關(guān)聯(lián)性

牙周炎是循環(huán)氧化應(yīng)激的誘發(fā)因素，且循環(huán)應(yīng)激程度與牙周炎的嚴(yán)重程度正相關(guān)。由于ROS的損傷是非靶標(biāo)特異性的，因而循環(huán)氧化應(yīng)激可能對(duì)多個(gè)器官和系統(tǒng)具有氧化損傷。牙周炎能夠改變血液的氧化生化指標(biāo)，導(dǎo)致氧化性血液失衡即循環(huán)氧化應(yīng)激，從而可能對(duì)全身健康造成潛在的損害[32]。最新的一篇報(bào)道使用大鼠模型闡明由牙周炎引起的肝損傷免疫機(jī)制，發(fā)現(xiàn)牙周炎組和對(duì)照組相比，循環(huán)氧化應(yīng)激與肝臟的損傷存在相關(guān)性[33]。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，牙周炎及伴隨系統(tǒng)性疾病如糖尿病患者的循環(huán)氧化應(yīng)激指數(shù)明顯上升，而同樣通過(guò)基礎(chǔ)牙周治療能有效改善患有糖尿病伴發(fā)牙周炎患者的循環(huán)氧化失衡[34]。這些觀察結(jié)果支持牙周炎可能通過(guò)增加血液氧化應(yīng)激會(huì)引起或加劇系統(tǒng)性疾病如糖尿病損傷的可能性。

牙周炎已被確定為糖尿病的并發(fā)癥。有調(diào)查研究證實(shí)，血糖控制不佳群體中牙周炎疾病嚴(yán)重程度較非高血糖人群明顯更高，而牙周炎對(duì)糖尿病的病理發(fā)展有負(fù)面效應(yīng)[35]。如前所述，糖尿病和牙周炎均可導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平增加。在牙周組織炎癥狀態(tài)下，機(jī)體ROS的過(guò)量產(chǎn)生或抗氧化水平的降低可能進(jìn)一步加重糖尿病前期/糖尿病狀態(tài)下的氧化失衡狀態(tài)。而糖尿病患者長(zhǎng)期的高血糖會(huì)引起晚期糖化物形成增加，這可能會(huì)損害細(xì)胞的抗氧化能力并增強(qiáng)NADPH氧化酶活性和ROS產(chǎn)生，導(dǎo)致牙周組織遭受直接和間接的氧化損傷?；诖?，氧化應(yīng)激現(xiàn)被推測(cè)是糖尿病同牙周炎相互作用機(jī)制中的關(guān)鍵所在[36]。相關(guān)動(dòng)物學(xué)研究結(jié)果表明，糖尿病伴隨牙周炎會(huì)加重局部和全身的氧化損傷，糖尿病循環(huán)氧化應(yīng)激的增加會(huì)損害牙周組織[37]。此外，相關(guān)臨床研究表明，牙周炎和糖尿病患者的局部或全身抗氧化酶的活性降低，而氧化損傷標(biāo)志物升高[38]?？v雖如此，但氧化應(yīng)激是否是糖尿病和牙周炎關(guān)聯(lián)的直接或潛在的病理因素尚無(wú)明確的定論。

5 結(jié)語(yǔ)

氧化應(yīng)激是多種病理?xiàng)l件下普遍存在的現(xiàn)象。牙周炎癥亦或糖尿病代謝異常均會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，主要表現(xiàn)在脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA等過(guò)氧化物的表達(dá)量明顯增加。通過(guò)減少這些氧化應(yīng)激標(biāo)志物的表達(dá)，改善體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)，可能對(duì)牙周炎或糖尿病產(chǎn)生積極的影響。雖然，現(xiàn)有研究指示氧化應(yīng)激有可能是糖尿病和牙周炎關(guān)聯(lián)的共同病理機(jī)制。然而，氧化應(yīng)激在二者疾病間的具體作用尚未明確。日后仍需要大量研究來(lái)證實(shí)氧化應(yīng)激在牙周炎和糖尿病進(jìn)展的具體作用。