周長青,韓裕富,高 唱

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬璧山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 402760)

醒后缺血性腦卒中(wake-up ischemic stroke,WUIS)指患者在睡覺前無新發(fā)腦卒中癥狀，在覺醒后患者本人或別人發(fā)現(xiàn)其出現(xiàn)言語不利、肢體無力和麻木、昏迷等新發(fā)腦卒中癥狀，CT未見出血[1]。有報道發(fā)現(xiàn)，WUIS的患者臨床癥狀重或預(yù)后差，容易發(fā)生病情進展[2]。因WUIS患者確切的發(fā)病時間無法確定，目前將“最后看起來正?！钡臅r間作為此類患者的起病時間(通常是患者開始睡覺的時間) 。按上述方法計算，多數(shù)WUIS患者的發(fā)病時間窗大于6 h，在沒有高級神經(jīng)影像評估之前就錯過了溶栓或者取栓的時間窗。

替羅非班是一種血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，作用于血小板聚集過程的最終通路而發(fā)揮抗血小板作用[3]。其主要機制是通過占據(jù)受體的結(jié)合位點，阻止血小板與黏附蛋白相結(jié)合，實現(xiàn)特異且快速地抑制血小板聚集。替羅非班目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于心肌梗死等心血管疾病[4-5]。2019年中國腦卒中協(xié)會發(fā)布了《替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識》，規(guī)范了其在缺血性腦血管疾病中的應(yīng)用[6]。醒后腦卒中是一類特殊類型的腦卒中，多為動脈粥樣硬化所致的缺血性腦卒中。近年來，有較多臨床研究發(fā)現(xiàn)替羅非班在動脈粥樣硬化腦血管疾病中的有效性。因此，本研究擬針對急性非房顫WUIS患者，通過早期使用替羅非班，探索其有效性和安全性，為非房顫WUIS患者的治療提供新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)，選取本院2020年3月至2021年12月急性非房顫WUIS患者90例為研究對象，且均經(jīng)頭CT檢查排除出血或頭顱核磁共振(MRI)明確為缺血性腦卒中。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡為45～74歲；患者均在睡眠中發(fā)病，而且符合2018年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》標(biāo)準(zhǔn)[7]；從“最后看起來正?！钡臅r間算起，發(fā)病不超過12 h；美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評分4～25分；既往腦梗死改良Rankin量表(mRS)評分<2分；告知患者本人及家屬本臨床研究目的及意義，并且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡>74歲或<45歲患者；既往有房顫病史或者入院時診斷為房顫的患者；行血管內(nèi)治療、靜脈溶栓治療；既往腦出血病史者、既往腦梗死(mRS≥2分)；頭頸CT血管造影(CTA)提示為大血管病變，或頭MRI提示為大面積腦梗死患者；存在嚴(yán)重全身合并癥者、顱內(nèi)腫瘤的患者。2組患者的一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

通過隨機數(shù)字表方法對入組患者進行隨機分組，分為替羅非班序貫治療組(治療組)和雙抗(阿司匹林和氯吡格雷)治療組(對照組)，各45例。治療組患者首先給予替羅非班治療48 h，之后換用雙抗(阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷)序貫療法進行治療19 d，再之后改單抗維持(阿司匹林或氯吡格雷)治療。替羅非班(山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn))按以下方案給藥：先靜脈注射0.4 μg·kg-1·min-1，維持30 min，之后改為以0.1 μg·kg-1·min-1靜脈泵維持，共持續(xù)48 h。替羅非班結(jié)束前4 h時，開始服用雙抗。雙抗定義為：阿司匹林腸溶片(100 mg)聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷(75 mg)。對照組患者入組后首先接受阿司匹林100 mg聯(lián)合氯吡格雷75 mg治療21 d，之后改為單抗維持治療。2組患者中使用的阿司匹林腸溶片及硫酸氫氯吡格雷均為拜耳有限公司生產(chǎn)，且每天服用1次。2組患者均同時接受一般治療，包括神經(jīng)保護劑、改善側(cè)支循環(huán)藥物、他汀類藥物、神經(jīng)康復(fù)等治療。治療期間同時監(jiān)測患者血常規(guī)、凝血功能、血糖、肝腎功能等指標(biāo)變化情況，若有異常積極給予相應(yīng)處理。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1有效性指標(biāo)

分別對入組時，治療7、14、30 d分別對患者進行NIHSS評估，運用mRS在治療第90天時評價患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況。

1.3.2有效性指標(biāo)判斷

2組臨床療效判定參照NIHSS評分標(biāo)準(zhǔn)：(1)基本治愈：NIHSS評分減少91%～100%，病殘程度0級；(2)顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；(3)進步：NIHSS評分減少18%～45%；(4)無變化：NIHSS評分減少<17%或增加<18%；(5)惡化：NIHSS評分增加≥18%，包括死亡。顯效=基本治愈+顯著進步，有效=進步，總有效=基本治愈+顯著進步+進步，無效=無變化+惡化。

1.3.3安全性指標(biāo)

統(tǒng)計2組患者顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化、血小板減少、胃腸道出血、皮下出血、牙齦出血等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者NIHSS評分及mRS評分比較

治療前2組患者NIHSS評分及mRS評分比較差無異統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后7、14、30 d，2組患者NIHSS評分均有所下降，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后90 d治療組患者mRS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者NIHSS評分及mRS評分比較分，n=45)

2.2 有效性評估

2組治療后均有一定療效，治療組顯效、有效、總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 不良反應(yīng)

治療期間，2組均無死亡病例。治療組中，1例患者出現(xiàn)無癥狀性出血轉(zhuǎn)化(入組NIHSS評分>20分)，2例患者出現(xiàn)少許牙齦出血；對照組中，1例患者出現(xiàn)少許牙齦出血，1例出現(xiàn)非大量的消化道出血，2組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患者均未出現(xiàn)明顯血小板減少、肝腎功能異常等不良反應(yīng)。

表2 2組臨床療效比較[n(%)，n=45]

3 討 論

WUIS是發(fā)病時間無法確定的一類特殊類型腦卒中。因患者確切的發(fā)病時間無法確定，因此部分患者可能在溶栓時間窗之內(nèi)，有報道使用小劑量的阿替普酶進行溶栓治療，但因?qū)嶒灲M與對照組比較結(jié)果無明顯的差異，試驗提前終止[8]。另有研究使用血管內(nèi)支架取栓治療WUIS，但大部分基層醫(yī)院還不能實現(xiàn)術(shù)前缺血半暗帶的評估和急診介入手術(shù)治療[9]。還有研究提出針對WUIS患者采用MRI的DWI和FLAIR的不匹配作為溶栓的指征[10-11]。但部分基礎(chǔ)醫(yī)院沒有MRI，部分三甲醫(yī)院也沒有開展急診MRI，而且其中還有一部分WUIS患者可能是房顫引起的腦栓塞，溶栓效果可能較差。因此，目前臨床上尚無一種針對急性非房顫WUIS患者的有效的治療手段。

急性非房顫WUIS是在睡眠中發(fā)病，大部分患者為動脈粥樣硬化性所致，尤其是穿支動脈粥樣硬化很常見。早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)[12]也容易出現(xiàn)在這些患者中，進而增患者的致殘率。替羅非班通過拮抗血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，發(fā)揮特異且快速的抑制血小板聚集作用[13]。在2019年發(fā)布的《替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識》[6]和2021年發(fā)布的《穿支動脈粥樣硬化病中國專家共識》[14]均提出早期使用替羅非班可改善進展性腦卒中和早期神經(jīng)功能惡化及3個月預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，通過早期使用替羅非班治療并序貫雙抗治療，急性非房顫WUIS患者的神經(jīng)功能缺損癥狀得到了顯著的改善。既往張學(xué)敏等[14]和李艷玲等[15]報道，替羅非班能夠改善WUIS患者的預(yù)后，與本研究的結(jié)果基本一致，但這2個研究均未排除房顫所致的心源性腦卒中患者。因WUIS多為動脈粥樣硬化性所致，但仍有部分患者為房顫所致的心源性腦栓塞。替羅非班為靜脈使用的抗血小板藥物，從藥物作用機制推測其在心源性腦卒中中效果可能較差，目前專家共識未推薦替羅非班在房顫患者中使用[6]。此外，該2個研究未排除重癥患者，因重癥患者可能存在陣發(fā)性房顫和較大粥樣斑塊脫落所致的動脈到動脈栓塞可能，而這類患者可能更適合機械取栓[16]。因此，本研究排除存在房顫和重癥患者(NIHSS評分>25分)進行研究，針對性更強。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組較對照組并未增加顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化和消化道出血的發(fā)生。這與張學(xué)敏等[14]和李艷玲等[15]報道基本一致[14-15]。最近發(fā)表的meta分析也發(fā)現(xiàn)，靜脈持續(xù)給予替羅非班能夠改善急性缺血性腦卒中患者的預(yù)后，不增加患者的出血風(fēng)險[17]，與本研究的結(jié)果也基本一致。

綜上所述，本研究針對急性非房顫WUIS患者，通過早期使用替羅非班治療并序貫雙抗治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的神經(jīng)功能缺損癥狀得到了有效改善，而且不增加出血風(fēng)險等不良事件發(fā)生，為非房顫WUIS患者的治療提供新臨床證據(jù)。該治療方案具有潛在的臨床推廣價值，但本研究為單中心研究，且入組患者的樣本量相對有限、未進行前后循環(huán)的亞組分析，今后還需要更大樣本量、設(shè)計更加嚴(yán)格、隨訪時間更長的臨床研究來進一步驗證本研究的結(jié)果。