吳長江

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 蘇州 215028）

0 前言

膿毒癥（sepsis）目前研究是一種因機體感染導(dǎo)致所在宿主反應(yīng)失控，進而演變成致命器官功能障礙的急危重癥，多見于一些合并嚴(yán)重疾病、外傷、昏迷等情況的急危重癥患者，機體的病情若進一步嚴(yán)重時便進展為膿毒癥休克/感染性休克，其致死率高，是目前急危重癥患者的可能主要死亡原因之一[1-3]。2005年，國際上將從無菌的兒童體液分離出病原微生物或病原微生物嚴(yán)重感染所致促炎性因子誘導(dǎo)的SIRS表現(xiàn)的臨床綜合征定義為兒童膿毒癥[4]。膿毒癥在全世界范圍內(nèi)具有很高的發(fā)病率和致死率（發(fā)病數(shù)>=1900萬/年，其中死亡數(shù)約530-600萬/年）。而膿毒癥的兒童的死亡率約3.5%，且呈現(xiàn)了逐年上升之趨勢[4-7]。早期，人們認(rèn)為膿毒癥的發(fā)生與細(xì)菌和毒素有關(guān)，而后的研究提示膿毒癥屬于一種涉及到宿主、免疫和炎癥、凝血功能、微循環(huán)和代謝以及細(xì)胞功能等多種機制的全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），病情若持續(xù)發(fā)展，則會導(dǎo)致患者則發(fā)生休克、嚴(yán)重休克、MODS（MOF）、甚至可能死亡[8-10]。膿毒癥的治療方法也是臨床目前需要面臨的重大難題之一，但目前臨床上常規(guī)的治療方法通常能只能控制患者的病情，總體療效仍欠佳[11-12]。本文將闡述膿毒癥的病理生理機制、診療等方面作一綜述，具體參見下文。

1 膿毒癥的病理生理機制

1.1 宿主反應(yīng)，促炎反應(yīng)與抗炎反應(yīng)的失衡

研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生感染后的宿主機體會產(chǎn)生SIRS以及CARS這兩種應(yīng)答表現(xiàn)。由膿毒癥所造成的組織損傷即是由全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）以及抗炎性代償綜合征（CARS）這兩種應(yīng)答表現(xiàn)共同作用而引發(fā)的[13-14]。

1.2 免疫應(yīng)答

膿毒癥在非特異性免疫應(yīng)答機制中涉及到自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）、樹突狀細(xì)胞（Dendritic cell，DC）和單核-巨噬細(xì)胞的廣泛凋亡；適應(yīng)性免疫機制中牽涉到了T細(xì)胞的損耗、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory cells，Tregs）的成比例增加和B細(xì)胞的耗竭。吳田田[15]等的研究發(fā)現(xiàn)：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）可在膿毒癥晚期引起免疫功能的紊亂。Joon-Sung Kim等[16]發(fā)現(xiàn)Genipin可以通過降低T淋巴細(xì)胞的凋亡從而在膿毒癥晚期發(fā)揮著減輕免疫抑制反應(yīng)的功效。Naeem K Patil等[17]認(rèn)為膿毒癥在機體的病程中表現(xiàn)為細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）以及程序性死亡受體1（Programmed cell death protein 1，PD-1）的增加可造成CD8（+）和CD4（+）等免疫細(xì)胞的大量凋亡。馬瑜紅等[18]對發(fā)生了膿毒癥的小鼠模型實行程序性死亡受體-配體1（Programmed Cell Death-Ligand 1，PD-L1）封閉治療后，發(fā)現(xiàn)這種治療措施可以顯著緩解膿毒癥小鼠的免疫麻痹狀態(tài)。

1.3 凝血功能異常

凝血功能的異常與膿毒癥的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，膿毒癥晚期患者常并發(fā)DIC[19]。Cheng-Ming Tsao等[20]認(rèn)為細(xì)菌的內(nèi)毒素和外毒素以及組織因子（Tissue factor，TF）促進了膿毒癥患者的凝血功能異常。Teresa Perillo等[21]的研究對膿毒癥病例施行補充蛋白 C（Protein C，PC）治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的病死率明顯減低。Toshiaki Iba等[22]認(rèn)為抗凝血酶（Antithrombin，AT）活性的監(jiān)測在預(yù)測膿毒癥并發(fā)DIC患者的預(yù)后方面發(fā)揮了重要作用。國外的一項薈萃分析[23]顯示出纖溶酶原激活物抑制劑-1（Plasminogen Activator Inhibitor 1，PAI-1）或許可以作為其中一種預(yù)測膿毒癥在機體的病程中發(fā)生和發(fā)展的生物學(xué)標(biāo)志物。

1.4 器官功能障礙

膿毒癥?？梢l(fā)多器官功能障礙[24]。Xie JF等[25]的研究顯示伴隨急性肺損傷（acute lung injury，ALI）的膿毒癥約近半數(shù)，且病死率可高達(dá)35.5%。膿毒癥引起的ALI的發(fā)病機制主要涉及血管內(nèi)皮損傷（氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及自噬、炎癥反應(yīng)）以及肺泡上皮損傷兩方面[26-34]。有報道合并急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）的膿毒癥發(fā)病率大約為51%～66.9%，此類預(yù)后常不佳[35]。既往認(rèn)為急性腎損傷（AKI）的發(fā)生與腎血流量減少有關(guān)，后期的研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥時引發(fā)急性腎損傷（AKI）的最主要的發(fā)病機制是免疫炎癥反應(yīng)[36-38]。Xiaolin Wang等[39]的研究發(fā)現(xiàn)IGFBP7基因的沉默有利于減輕膿毒癥小鼠的急性腎損傷。Y Zhang等[40]的研究認(rèn)為膿毒癥引起AKI的早期診斷所需要的生物標(biāo)志物或許為lncRNA MIAT。Yue Ding，等[41]發(fā)現(xiàn)UCP2可改善膿毒癥時引發(fā)的急性腎損傷（AKI），提示UCP2將成為未來治療膿毒癥時引發(fā)的急性腎損傷（AKI）的潛在的治療靶點。

1.5 線粒體自噬

膿毒癥時導(dǎo)致線粒體DNA損傷的原因包括機體活性氧（Reactive oxygen species，ROS）和促炎性細(xì)胞因子的大量釋放，以及線粒體膜電位本身的降低，其中線粒體的自噬過程在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用[42-45]。線粒體自噬一般主要通過所知的兩個途徑在膿毒癥中發(fā)揮了作用，包括Parkin 非依賴性途徑和Parkin依賴性途徑（最常見）。Dai XG等[46]的研究證實了沉默PTEN誘導(dǎo)的假定激酶（PTEN-induced putative kinase-1，PINK1）后，線粒體的自噬過程將會受到明顯抑制；而過表達(dá)假定激酶（PINK1），則可通過Parkin依賴性途徑明顯加強線粒體的自噬過程。Kang R等[47]通過對膿毒癥小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)Parkin依賴性途徑的抑制可加重膿毒癥的病情進展。Wu W等[48]認(rèn)為能促進機體線粒體自噬過程為Fun14結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白1（Fun14 domain-containing protein 1，F(xiàn)UNDC1）。Yan M等[49]的研究進一步證實了膿毒癥時Fun14結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白1（FUNDC1）途徑與線粒體自噬之間的緊密關(guān)聯(lián)。Zhang T等[50]的研究指出具有促進線粒體自噬過程的功效的Bcl-2相互作用蛋白3（Bcl-2 interacting protein 3，BNIP3）也是之一。Tong M等[51]的研究認(rèn)為多聚體的形式也參與機體線粒體的調(diào)節(jié)過程的為線粒體動力學(xué)相關(guān)蛋白1（Dynamin related protein 1，Drp1）。Wang Y等[52]發(fā)現(xiàn)右美托咪定能提升線粒體中Parkin蛋白表達(dá)，進而減輕炎癥反應(yīng)。我國有學(xué)者報道[53]丹酚酸A具有下調(diào)自噬蛋白PINK1以及Parkin的功效，進而起到保護肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。

1.6 基因多態(tài)性

研究發(fā)現(xiàn)，不同的機體在SIRS過程中被傷害是存在差異的，因此膿毒癥本質(zhì)上也隸屬于一種多基因綜合征[54]。研究發(fā)現(xiàn)甘露糖結(jié)合凝集素（Mannosebinding lectin，MBL）、白細(xì)胞分化抗原14（Cluster of differentiation 14，CD14）以及腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor，TNF-α）等的基因多態(tài)性與膿毒癥患者的疾病易感性以及1個月內(nèi)死亡率有著密切相關(guān)[55-56]。Qin Wu等[57]的薈萃研究分析顯示CD14-159C/T多態(tài)性中攜帶T等位基因與膿毒癥的預(yù)后不良呈正相關(guān)關(guān)系。Shinshu Katayama等[58]的研究發(fā)現(xiàn)PROC-1654T/C 等位基因T或可通過影響凝血功能進而改變膿毒癥的病理進展以及預(yù)后相關(guān)狀況。國內(nèi)有研究[59]發(fā)現(xiàn)rs1801282Pro12Ala與膿毒癥的病死率呈密切的相關(guān)關(guān)系。陳力等[60]的研究發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1基因中的0101-0103以及1601-1602基因型可通過增加炎癥因子的產(chǎn)生影響膿毒癥的治療結(jié)局。韓冬等[61]的研究發(fā)現(xiàn)Toll樣受體基因多態(tài)性與膿毒癥的患者的死亡率也有密切相關(guān)。

研究同樣發(fā)現(xiàn)許多炎性因子可激活NF-κB信號通路進而增強膿毒癥病程中的炎癥反應(yīng)[62]。國外甚至有研究[63]認(rèn)為NF-κB信號通路的活性相比于一些傳統(tǒng)指標(biāo)，能更精準(zhǔn)地預(yù)測重癥膿毒癥患者的預(yù)后情況。X Chang等[64]通過老鼠的膿毒癥模型，證明了細(xì)菌內(nèi)毒素可以通過激活JAK/STAT信號通路進而促進相關(guān)因子的產(chǎn)生，進而進一步加重了膿毒癥的患者病情。AB Lentsch等[65]的研究發(fā)現(xiàn)抑制JAK/STAT信號通路可以減輕膿毒癥引發(fā)的肝臟損傷和肺臟損傷。Rui An等[66]在膿毒癥小鼠的模型中驗證了激活PI3K/Akt信號通路后可顯著改善了膿毒癥引發(fā)的心臟損傷。Ning Sun等[67]的膿毒癥小鼠模型發(fā)現(xiàn)抑制PI3K/Akt信號通路將會造成膿毒癥小鼠的病死率升高。但是也有一些研究[68-69]表明PI3K/Akt信號通路的激活將會加重膿毒癥引發(fā)的腎臟損傷或肺臟損傷。Ying-Yi等[70]的研究發(fā)現(xiàn)P38 MAPK信號通路的激活可誘導(dǎo)膿毒癥并發(fā)癥的發(fā)生。GY Song等[71]的研究出針對膿毒癥實驗小鼠進行P38 MAPK信號通路的抑制后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以改善膿毒癥實驗小鼠的預(yù)后。Zhi-Feng等[72]發(fā)現(xiàn)抑制P38 MAPK信號通路后可以顯著減輕了膿毒癥對肺微細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的過度損害。Tianqing Peng等[73]的研究顯示MAPK信號通路的抑制可以減少腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)水平，進而減輕膿毒癥對心肌造成的損害。

2 膿毒癥的診斷

自發(fā)現(xiàn)膿毒癥以來，目前現(xiàn)有相繼三個版本的成人膿毒癥診斷定義標(biāo)準(zhǔn)以及四個相繼的拯救膿毒癥運動（Surviving sepsis campaign，SSC）診療的相關(guān)指南[74]。三個成人膿毒癥診斷定義標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)分別是①1991年由美國重癥醫(yī)學(xué)會指定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：由感染而導(dǎo)致的SIRS[75-77]；②2001年，膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為機體存在確定或高度懷疑的感染，并具備血流動力學(xué)、器官功能、組織灌注、全身一般情況、炎性指標(biāo)等五個方面總計24項診斷指標(biāo)，但該標(biāo)準(zhǔn)并未在國內(nèi)外得到廣泛應(yīng)用[78-79]；③2016年，膿毒癥定義再次被修訂為（簡易）：感染導(dǎo)致的器官功能障礙（△SOFA≥2分）[80]，該標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)已成為目前國內(nèi)外臨床上使用最為廣泛的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。兒童膿毒癥方面也有新的拯救膿毒癥運動國際指南[81]。

2.1 生物標(biāo)志物

2.1.1 急性期蛋白標(biāo)志物

Póvoa P等[82]的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)CRP的每日最大差值≥41 mg/L且C反應(yīng)蛋白（CRP）水平>87 mg/L時，預(yù)測膿毒癥的敏感度為92.1%，特異度為82.1%。Simon L等[83]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，降鈣素原（procalcitonin，PCT）在診斷因手術(shù)后或創(chuàng)傷后所引發(fā)的膿毒癥方面優(yōu)于C反應(yīng)蛋白（CRP）。秦晉鋁等[84]的研究發(fā)現(xiàn)，可作為膿毒癥急性期診斷的蛋白標(biāo)志物肝素結(jié)合蛋白（heparin-binding protein，HBP），當(dāng)肝素結(jié)合蛋白（HBP）的最佳cut-off值設(shè)定為19.66μg/L時，其診斷膿毒癥的敏感度以及特異度均可超過90%。王承娟等[85]的研究發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白（CRP）以及降鈣素原（PCT）在兒童膿毒癥的評估與診斷中發(fā)揮了重要作用。曹露露等[86]認(rèn)為急性期蛋白標(biāo)志物（PCTCRP）有利于針對膿毒癥做出早期診斷。

2.1.2 免疫相關(guān)細(xì)胞標(biāo)志物及可溶性受體

Wu Y等[87]的薈萃分析顯示可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）的表達(dá)水平會變化為在機體存在膿毒癥時則明顯升高，其在診斷為膿毒癥的特異度以及敏感度均接近80%。Dimoula A等[88]發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞表面CD64在診斷膿毒癥的敏感度和特異度均較高。

2.1.3 其他標(biāo)志物

周燕南等[89]的研究發(fā)現(xiàn)Presepsin可作為一種診斷膿毒癥以及評估膿毒癥的預(yù)后的新的標(biāo)記物。Masson S等[90]采用回顧性分析的研究方法，驗證了Presepsin在膿毒癥患者中的表達(dá)水平與膿毒癥的死亡率呈正相關(guān)關(guān)系。孫燕燕等[91]發(fā)現(xiàn)Presepsin可與C反應(yīng)蛋白（CRP）以及降鈣素原（PCT）等急性期蛋白標(biāo)志物進行聯(lián)合檢測，進而提高了膿毒癥的診斷率。Mihajlovic D等[92]的研究發(fā)現(xiàn)一種膿毒癥內(nèi)皮細(xì)胞活化得最為特異的標(biāo)志物之一的內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1（Endothelial cell specifi cmolecule-1，Endocan）。國內(nèi)學(xué)者趙蓉等[93]的研究認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1（Endocan）可以作為細(xì)菌性膿毒癥的診斷標(biāo)志物。徐莎等[94]的研究發(fā)現(xiàn)組氨酸糖蛋白（Histidine-rich glycoprotein，HRG）對由細(xì)菌所導(dǎo)致的膿毒癥的患者診斷效能較高。周增丁等[95]發(fā)現(xiàn)乳酸以及血清淀粉樣蛋白A等可以在膿毒癥的診斷方面發(fā)揮較好功效。張芳等[96]的研究發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA（Long noncoding RNA，lncRNA）在膿毒癥的早期診斷意義重大，而且長鏈非編碼RNA（lncRNA）還有利于用于區(qū)別膿毒癥病情的嚴(yán)重程度。肖婷等[97]的研究提示全血可溶性白細(xì)胞分化抗原-14（sCD14-ST）在兒童膿毒癥識別上優(yōu)勢明顯。曾萍等[98]的研究顯示膿毒癥患兒體內(nèi)的內(nèi)生嗎啡的表達(dá)水平與膿毒癥的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系。Wang C等[99]發(fā)現(xiàn)血清載脂蛋白A-V（ApoA5）的表達(dá)水平越高，膿毒癥患者的病情越趨于穩(wěn)定好轉(zhuǎn)。Liu F等[100]的研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者的支氣管肺泡灌洗液中的miR-155表達(dá)水平明顯高于普通膿毒癥為并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratorydistress syndrome，ARDS）的患者。Ris?e PK等[101]使用小鼠構(gòu)建了膿毒癥并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的模型后，發(fā)現(xiàn)在患病小鼠的血液以及患病小鼠的肺組織中的miR-23a-5p表達(dá)水平明顯上升。Wu Y等[102]的研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患兒體內(nèi)的miR-21以及miR-125b等分子的表達(dá)水平明顯上升，并且它們與膿毒癥時一些炎癥相關(guān)因子的表達(dá)水平呈正相關(guān)關(guān)系。國外學(xué)者Rahmel T等[103]發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者血液中的miR-122分子表達(dá)水平越高，則死亡率越高。Wu X等[104]則發(fā)現(xiàn)膿毒癥的患者體內(nèi)的白細(xì)胞介素-10（IL-10）的分子表達(dá)水平與miR-223分子表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

2.2 多維度的評分標(biāo)準(zhǔn)

目前國內(nèi)外臨床上普遍使用各種多維度評分標(biāo)準(zhǔn)和一些生理參數(shù)對膿毒癥進行輔助診斷。APACHE Ⅱ評分標(biāo)準(zhǔn)可用于對膿毒癥患者病情變化的評價以及療效的評估[105]。彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）評分標(biāo)準(zhǔn)可對預(yù)測膿毒癥的預(yù)后情況提供一定的依據(jù)[106]。小兒邏輯器官功能障礙評分（PELOD-2）包括10個變量以及5個器官功能障礙，PELOD-2可用于對患兒膿毒癥進行評估[107]。小兒危重病例評分（PCIS 評分）與小兒多器官功能障礙評分（P-MODS）也常被用于膿毒癥患兒的病情評估[108-109]。

2.3 智能化膿毒癥預(yù)測系統(tǒng)

科技在進步，人工智能在發(fā)展，國內(nèi)外的一些大型三甲醫(yī)院已經(jīng)在嘗試開發(fā)一些智能化的膿毒癥預(yù)測的系統(tǒng)。Le S等[110]基于機器學(xué)習(xí)的方法（Machine Learning，ML）開發(fā)了一種膿毒癥預(yù)測系統(tǒng)，可以用于預(yù)測兒童膿毒癥的發(fā)病情況。劉廣建等[111]開發(fā)的人工智能系統(tǒng)可以實現(xiàn)對兒童膿毒癥患者亞型的識別。陳瀟等[112]開發(fā)了一套在兒童膿毒癥中輔助診斷系統(tǒng)，顯著提示了膿毒癥患兒的診斷準(zhǔn)確率。

3 膿毒癥的治療

3.1 基礎(chǔ)治療

膿毒癥的基礎(chǔ)治療主要包括在先前的加強液體復(fù)蘇以及盡可能早期的抗感染。中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）[113]明確指出了液體復(fù)蘇對于膿毒癥的患者的病情控制發(fā)揮了非常積極的作用。對膿毒癥患者進行復(fù)蘇時，晶體液的復(fù)蘇效果顯著與安全性系數(shù)高，但也應(yīng)當(dāng)注意對白蛋白的適當(dāng)補充[114-115]，還明確說明了膿毒癥患者盡早抗感染（靜脈用藥）的必要性。常用的抗感染藥物對膿毒癥患者的治療中發(fā)揮了一定的積極作用[116-117]。

3.2 其他藥物治療

血管活性藥物的合理使用，將膿毒癥患者的平均動脈壓調(diào)整在65mmHg，可以有效的治療因膿毒癥導(dǎo)致的休克[118，119]。糖皮質(zhì)激素在糾正由膿毒癥所造成的休克方面能發(fā)揮積極有效的作用[120]?？咕淖鳛橐环N具有兩親性陽離子的多肽在膿毒癥的治療中具有一定的前景[121]。由于免疫應(yīng)答在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，因此一些有關(guān)膿毒癥的免疫療法也成為了目前國內(nèi)外研究的重點[122]。此外，一些中成藥制劑（例如血必凈注射液）也在治療膿毒癥方面發(fā)揮了積極的功效[123]。

4 結(jié)語與展望

膿毒癥的發(fā)病率非常高，病情又進展快，造成死亡率非常高，對國家、社會以及家庭、個人都造成了極大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)及造成不良后果。臨床醫(yī)生需要加強相關(guān)培訓(xùn)、不斷學(xué)習(xí)積累、提高救治意識，對膿毒癥能做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，盡早實施集束化的措施，以期改善膿毒癥患者的預(yù)后。