鐘嬌嬌 蘇曉紅

淋病奈瑟球菌（淋球菌）是一種臨床常見的性傳播病原體，是引起淋病的病原菌，在全球范圍內(nèi)造成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。WHO 估計，全世界每年有8700 萬淋病新病例［1］。我國淋病發(fā)病率在2014 至2018 年增加了36.03%［2］。近年，淋球菌對傳統(tǒng)一線抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性。頭孢曲松鈉是目前國內(nèi)外治療淋病的一線藥物［3］。然而近年來對頭孢曲松鈉耐藥的FC428 菌株在全球多個國家出現(xiàn)和傳播，因而迫切需要研發(fā)新型抗淋球菌藥物［4-6］。2017 年WHO 將淋球菌列入需優(yōu)先研究和開發(fā)新型抗菌藥物的病原體［7］。本文對近年來關(guān)于新型抗菌藥物治療淋球菌感染的研究進(jìn)行總結(jié)，為進(jìn)一步研究及臨床應(yīng)用提供參考。

一、DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶是控制細(xì)胞內(nèi)DNA 三維構(gòu)象的酶，在復(fù)制過程中首先解開DNA 螺旋，然后引入短暫的雙鏈斷裂，進(jìn)而影響DNA 的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)變化［8］。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑可抑制DNA 合成，從而抑制細(xì)菌復(fù)制?，F(xiàn)有研究顯示，對淋球菌有殺菌活性的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑包括唑利氟達(dá)星、吉泊達(dá)星、VT12-008911 和TP0480066。

1.唑利氟達(dá)星

唑利氟達(dá)星是一種新型螺旋嘧啶三酮DNA 促旋酶抑制劑，通過抑制細(xì)菌DNA 生物合成和雙鏈切割的積累，從而達(dá)到抑菌效果［9］。體外研究顯示，唑利氟達(dá)星對不同國家及地區(qū)臨床分離的淋球菌普遍敏感，最低抑菌濃度（MIC）范圍為0.002～0.250 μg/mL，其中多株淋球菌對常用抗菌藥物耐藥，但對唑利氟達(dá)星敏感［9］。一項體外研究對143 株唑利氟達(dá)星高 MIC 的淋球菌臨床分離株進(jìn)行耐藥位點檢測，未發(fā)現(xiàn)解旋酶GyrB D429N/A和（或）K450T 突變，僅在1 株臨床分離株中鑒定出GyrB 的S467N 突變［10］。體外誘導(dǎo)的淋球菌耐藥突變株均含有GyrB 的D429N/A 或K450T 突變，唑利氟達(dá)星的MIC 范圍為0.5～4.0 μg/mL［11］。Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，唑利氟達(dá)星可被迅速吸收，在1.5～2.3 h 內(nèi)達(dá)到血藥峰濃度，消除半衰期為5.3～6.3 h，主要清除途徑為糞便代謝和排泄［12］。Ⅱ期多中心隨機(jī)對照臨床試驗顯示，口服2 g 或3 g唑利氟達(dá)星對泌尿生殖道及直腸的淋球菌感染治愈率分別達(dá)96%、96%及100%、100%，但對咽部的淋球菌感染治愈率僅為50%、82%（表1）［13］。唑利氟達(dá)星的耐受性良好，短暫的胃腸道不適是最常見的不良反應(yīng)。近年一項Ⅲ期多中心隨機(jī)對照臨床試驗（NCT03959527）正在進(jìn)行中，擬納入1092 例受試者比較口服3 g 唑利氟達(dá)星與肌內(nèi)注射500 mg 頭孢曲松鈉及口服1 g 阿奇霉素治療淋病的療效，該臨床試驗開始于2019 年11 月，擬于2023 年7 月結(jié)束。根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，唑利氟達(dá)星對淋球菌在體外及體內(nèi)均具有良好抗菌活性，不良反應(yīng)發(fā)生率低，筆者期待正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗?zāi)転榕R床使用唑利氟達(dá)星治療淋病提供更多的數(shù)據(jù)支持。

2.吉泊達(dá)星

吉泊達(dá)星是Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，選擇性抑制細(xì)菌的DNA 促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，從而抑制細(xì)菌的DNA 復(fù)制，對多種革蘭陽性菌和陰性菌表現(xiàn)出良好的抗菌活性［14］。多項研究探討了吉泊達(dá)星對淋球菌的體外活性，結(jié)果顯示MIC 范圍在0.03～4.00 μg/mL，造成部分菌株MIC 值偏高可能與ParC D86N、GyrA A92T 突變及MtrCDE 外排泵的失活相關(guān)［15-17］。Ⅰ期臨床試驗評估了吉泊達(dá)星的藥代動力學(xué)，吉泊達(dá)星可導(dǎo)致嚴(yán)重腎損傷及肝損傷患者體內(nèi)血藥濃度升高和清除率下降，需調(diào)整劑量或給藥頻率［18-19］。Ⅱ期多中心隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果顯示，吉泊達(dá)星對泌尿生殖道、直腸及咽部的淋球菌感染治愈率達(dá)95%～100%（表1）［20］。其中泌尿生殖道治療失敗的3 個分離株均對喹諾酮類藥物具有耐藥性，且存在parC D86N 突變。但吉泊達(dá)星治療不良反應(yīng)的總體發(fā)生率達(dá)58%，其中大部分為胃腸道反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)疲勞或頭暈。目前正在進(jìn)行Ⅲ期多中心隨機(jī)對照臨床試驗（NCT04010539），計劃納入600 例受試者評估口服3 000 mg 吉泊達(dá)星與肌內(nèi)注射500 mg 頭孢曲松鈉和口服1 g 阿奇霉素治療淋球菌引起的泌尿生殖道感染的療效和安全性，該臨床試驗開始于2019 年10 月，擬于2023 年8 月結(jié)束。

表1 新型抗菌藥物對淋球菌感染的微生物治愈率

雖然吉泊達(dá)星在體外試驗中對部分存在耐藥突變的菌株MIC 值偏高，但在臨床試驗中對不同部位的淋球菌感染均有良好的抗菌活性，是未來淋病治療的候選藥物之一，但治療中需特別注意對肝、腎功能不全患者的藥物劑量調(diào)整以避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

3. VT12-008911

VT12-008911 是一種新型氨基苯并咪唑化合物，可雙重抑制DNA 促旋酶/拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ酶，靶向作用于GyrB 和ParE 亞基，阻斷ATP 酶活性，從而發(fā)揮抗菌活性。一項體外研究探討了VT12-008911 對淋球菌臨床分離株和國際參考株的靈敏度，MIC 范圍為≤0.002～0.250 μg/mL。VT12-008911 的體外抗菌活性優(yōu)于目前臨床常用治療淋病的抗菌藥物［21］。VT12-008911 可能是未來治療淋病的有效選擇，其對GyrB 和ParE 的雙重抑制有望減少耐藥突變，然而仍需要進(jìn)行更多的藥效動力學(xué)和藥理學(xué)研究、動物模型的毒性和安全性分析以及臨床試驗探討其在臨床用于治療淋病的可行性。

4. TP0480066

TP0480066 是一種新型的8-（甲氨基）-2-羰基-1, 2-二氫喹啉衍生物，能有效抑制DNA 促旋酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ［22］。TP0480066 對淋球菌表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗菌活性，包括對現(xiàn)有抗菌藥物靈敏度降低或耐藥的菌株，其MIC 范圍為0.120～0.500 μg/mL。體外誘導(dǎo)耐藥突變菌株的DNA 測序結(jié)果顯示，TP0480066 耐藥菌株的ParE 中都有1 個Thr169Ile突變。該研究還探討了TP0480066 在陰道淋球菌感染BALB/c 小鼠中的體內(nèi)殺菌作用，結(jié)果顯示單次皮內(nèi)注射TP0480066 24 h 后，小鼠陰道活菌數(shù)量少于對照組，且呈劑量依賴性下降［22］?，F(xiàn)有研究顯示，TP0480066 的MIC 值遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于目前治療淋球菌的常用抗菌藥物，具有成為多重耐藥淋球菌感染的新型抗菌治療藥物潛力，但仍需進(jìn)行臨床試驗探討其臨床療效、安全性及耐受性。

二、新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物可與核糖體亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。新型的大環(huán)內(nèi)酯類在內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)以及側(cè)鏈的數(shù)量、組成和附著位置上都有所不同，其中索利霉素對淋球菌表現(xiàn)出較好殺菌活性。索利霉素是一種新型氟酮內(nèi)酯類抗菌藥物，通過與核糖體50S 亞基的23S rRNA 結(jié)合抑制細(xì)菌復(fù)制［23］。體外藥敏試驗顯示，大多數(shù)淋球菌分離株對索利霉素敏感，且索利霉素MIC 值低于其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物，MIC 范圍為0.001～32.000 μg/mL，表明仍存在MIC 值偏高的菌株［24］。高水平的耐藥性與菌株23S rRNA 的A2143G 突變相關(guān)，低水平的耐藥與C2599T 突變有關(guān)［24］。索利霉素的藥代動力學(xué)Ⅰ期臨床試驗顯示，所有劑量下的藥物耐受性良好，未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良事件而停藥者［25］。Ⅱ期隨機(jī)對照臨床試驗評估了60 例不同部位感染淋球菌的患者服用索利霉素的療效，結(jié)果顯示所有患者均達(dá)治愈（表1）［26］。然而，一項Ⅲ期多中心隨機(jī)對照臨床試驗中，口服索利霉素對淋球菌感染的微生物治愈率僅為80%（表1），低于傳統(tǒng)頭孢曲松鈉聯(lián)合阿奇霉素的微生物治愈率（84%）［27］。根據(jù)Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，索利霉素并未表現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)療法的治療效果。部分患者治療的失敗可能是由于感染部位的藥物暴露時間不夠，多次給藥可能會減少治療失敗者數(shù)，但增加劑量會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，因此索利霉素能否作為將來淋病的一線治療藥物仍待探討。

三、胸膜多肽類藥物

來法莫林是一種新型半合成胸膜多肽類蛋白，通過與50S 核糖體亞基的肽轉(zhuǎn)移酶中心結(jié)合干擾23S rRNA，以高親和力和特異性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成［28］。體外試驗結(jié)果顯示，來法莫林對淋球菌臨床分離株、參考株及耐藥株均有較好的抗菌活性，MIC 范圍為0.004～2.000 μg/mL［29-30］。對于耐藥株H041 和F89，來法莫林的MIC 值偏高，分別為0.5 μg/mL 和1.0 μg/mL。MtrCDE 外排泵失活后，來法莫林的MIC 值降低。Ⅰ期臨床試驗顯示，無論靜脈或口服、單次或重復(fù)給藥，來法莫林總體耐受性均良好，常見不良反應(yīng)為輕度或中度的胃腸道不適［31］。藥代動力學(xué)研究表明，來法莫林可迅速滲入皮下脂肪組織和上皮內(nèi)壁，在泌尿生殖道中也發(fā)現(xiàn)來法莫林的分布。然而，仍需要進(jìn)一步臨床試驗評估來法莫林對泌尿生殖道、咽部和肛門直腸黏膜淋球菌感染的臨床療效。

四、新型小分子抗菌藥物

由于淋球菌對抗菌藥物的廣泛耐藥，迫切需要尋找具有新靶點和作用機(jī)制的新型抗菌藥物。新型的化學(xué)平臺能夠識別出具有不同于當(dāng)前抗菌藥物靶點和作用機(jī)制的新型小分子抗菌藥物。DIS-73285 和SMT-571 是通過新型化學(xué)平臺開發(fā)的新型小分子抗菌藥物，研究證實其對淋球菌具有良好的體外抗菌活性。

1. DIS-73285

DIS-73285 是一種新型高效、選擇性小分子抗菌藥物，屬于DDS-03 系列，作用靶點為淋球菌的電子轉(zhuǎn)移蛋白。DIS-73285 對全球的淋球菌分離株均有較強(qiáng)的體外抑菌活性，MIC 范圍為0.001～0.004 μg/mL，未觀察到DIS-73285 與其他治療淋病的抗菌藥物存在交叉耐藥［32］。但該藥物仍處于初步研究階段，仍需進(jìn)一步的體外和體內(nèi)研究，評估其藥代動力學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)、對淋球菌感染的療效和安全性。

2. SMT-571

SMT-571 是一種新型口服小分子抗菌藥物，屬于DDS-01 系列，可靶向阻止細(xì)菌分裂。SMT-571 對來自全球的淋球菌臨床分離株有較高的體外活性，耐藥突變頻率極低，MIC 范圍0.064～0.125 μg/mL，并且與既往用于淋病治療的抗菌藥物無交叉耐藥［33］。SMT-571 可能是淋病單劑量口服治療的有效選擇。目前，SMT-571 正在進(jìn)行新藥臨床研究審批階段。

五、結(jié) 語

綜合近年的研究結(jié)果，唑利氟達(dá)星和吉泊達(dá)星在Ⅱ期臨床試驗中均表現(xiàn)出對淋病良好的療效及耐受性，現(xiàn)已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段，有望成為淋病治療的一線藥物；索利霉素在Ⅲ期臨床試驗中療效欠佳，暫不考慮作為淋病的一線單藥治療藥物；其他一些新型抗菌藥物，包括VT12-008911、TP0480066、來法莫林、DIS-73285、SMT-571 等，雖然對淋球菌普遍表現(xiàn)出良好的體外抗菌活性，但仍需進(jìn)一步臨床試驗以評估其治療淋球菌感染的療效、安全性及耐受性。