孫國先，徐媛，劉微麗，侯紅玲，尹文星（.揚州大學附屬醫(yī)院臨床藥學科，江蘇 揚州 500；.揚州大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，江蘇 揚州 500；.揚州大學附屬醫(yī)院神經內科，江蘇 揚州 500）

多重耐藥鮑曼不動桿菌（multidrug resistantAcineto‐bacter baumanii，MDRAb）肺炎在ICU患者中發(fā)生率逐年增高。中國細菌耐藥監(jiān)測網數(shù)據(jù)顯示，MDRAb肺炎的發(fā)生率已經由2004年的11.1%升高至2014年的60.4%，尤其在新生兒監(jiān)護病房中，MDRAb肺炎的發(fā)生率甚至高達72.7%[1]。MDRAb肺炎患者的治療多伴有呼吸機輔助通氣、侵入性操作及廣譜抗菌藥物（如第三代頭孢菌素、碳青霉烯類抗生素）的應用，鮑曼不動桿菌耐藥性升高明顯，導致抗菌藥物選擇困難。替加環(huán)素是新型甘氨酰環(huán)素類藥物，具有體內分布廣、毒性低、藥物相互作用少的特點，在肝功能輕中度損傷、腎功能損害及血液透析的ICU患者中均無須調整劑量，已成為臨床治療MDRAb肺炎的重要選擇。盡管《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》給出了以替加環(huán)素為基礎的MDRAb肺炎聯(lián)合治療推薦方案[2]，但是，其治療失敗的比例仍較高，尚缺乏歸因失敗的相關研究。本研究通過收集我院ICU中接受替加環(huán)素治療MDRAb肺炎患者的臨床資料，分析導致替加環(huán)素治療MDRAb肺炎失敗的影響因素，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集我院ICU中2020年8月至2022年6月選擇替加環(huán)素治療MDRAb肺炎感染患者的病例資料。納入標準包括：（1）微生物培養(yǎng)結果為MDRAb；（2）替加環(huán)素療程≥3 d；（3）MDRAb肺炎的診斷符合我國2001年《醫(yī)院感染診斷標準（試行）》[3]規(guī)定。排除標準包括：（1）鮑曼不動桿菌檢出時間與替加環(huán)素使用時間不一致；（2）患者存在結構性肺病，遷延不愈；（3）患者合并其他感染灶；（4）患者資料不全，無法判斷替加環(huán)素治療效果。本方案經我院醫(yī)學倫理委員會審核通過，批件號為2022-YKL7-（課06）。原治療方法及相關內容均經患者或其近親屬知情同意。

1.2 方法

從院內信息系統(tǒng)中調取患者資料，依據(jù)替加環(huán)素治療效果將患者分為治療失敗組和治療成功組，記錄2組患者的基本信息、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHE-Ⅱ）評分、實驗室指標、用藥相關信息等。參考《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[2]以肺泡灌洗液進行傳統(tǒng)微生物培養(yǎng)。

替加環(huán)素聯(lián)合用藥方案包括：聯(lián)合碳青霉烯類抗生素[注射用亞胺培南西司他丁鈉（Merck Sharp & Dohme Corp.U.S.A.，分裝企業(yè)為杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20180060，規(guī)格為亞胺培南500 mg和西司他丁500 mg）、注射用美羅培南（瀚暉制藥有限公司，國藥準字H20030331，規(guī)格0.5 g）]或聯(lián)合注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20020597，規(guī)格1.5 g）。替加環(huán)素靜脈給藥劑量為50 mg，首次給藥負荷劑量為100 mg。碳青霉烯類抗生素和頭孢哌酮舒巴坦的劑量和頻次，根據(jù)患者內生肌酐清除率確定。

1.3 觀察指標及評價標準

比較治療失敗組和治療成功組患者的年齡、性別、混合感染菌株類型、APACHE-Ⅱ評分、共病種類、替加環(huán)素首次給藥負荷劑量、聯(lián)合用藥情況、使用類固醇激素＞3 d比例、白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、C-反應蛋白、降鈣素原、血清白蛋白、血肌酐等的差異。

臨床療效評價標準依據(jù)《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》的規(guī)定，以治療成功（臨床痊愈+臨床顯效）和治療失敗（臨床無效）進行評定：臨床痊愈——癥狀（咳嗽、咳痰、發(fā)熱、乏力等）、體征（肺部濕啰音、肺部哮鳴音等）、實驗室指標（白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、降鈣素原、C-反應蛋白等）及微生物培養(yǎng)（傳統(tǒng)細菌培養(yǎng)）4項均恢復正常；臨床顯效——肺部感染好轉明顯，但上述4項中仍存在1項異常；臨床無效——用藥72 h后肺部感染無好轉甚至加重[4]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料均符合正態(tài)分布，以±s表示，組間比較用兩獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較用χ 2檢驗或Fisher確切概率法。將組間比較差異有統(tǒng)計學意義的指標代入Logistic回歸方程，篩選導致替加環(huán)素治療MDRAb肺炎失敗患者的影響因素，檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者多為60歲以上的患者。102例MDRAb肺炎患者中，71例治療成功，均轉入普通病房，成功率為69.6%；31例治療失敗后調整治療方案為以多黏菌素或頭孢他啶阿維巴坦為基礎藥物的聯(lián)合治療，其中19例死亡，總病死率為18.6%，死亡原因均為原發(fā)病惡化導致呼吸衰竭。102例MDRAb肺炎患者中檢出2種及以上細菌混合感染患者共40例，其中，銅綠假單胞菌8例，肺炎鏈球菌7例，大腸埃希菌7例，嗜麥芽窄食單胞菌5例，肺炎克雷伯桿菌4例，金黃色葡萄球菌4例，洋蔥伯克霍爾德菌3例，陰溝腸桿菌2例。兩組患者一般資料比較結果見表1。

表1 MDRAb肺炎患者治療失敗組和治療成功組的一般資料比較

2.2 導致替加環(huán)素治療失敗的單因素分析

2.2.1 APACHE-Ⅱ評分 與治療成功組比較，治療失敗組患者APACHE-Ⅱ評分更高（P＜0.05）。結果見表2。

表2 MDRAb肺炎患者治療失敗組和治療成功組的相關指標比較

2.2.2 共病種類 治療成功組共病種類≥2種的患者有35例（49.3%），無共病種類患者7例（9.9%）。與治療成功組共病種類≥2種的患者例數(shù)比較，治療失敗組共病種類≥2種的患者有23例（74.2%），二者差異有統(tǒng)計學意義（χ 2＝5.453，P＝0.020）。結果見表2。

2.2.3 用藥相關信息 替加環(huán)素治療期間，治療失敗組類固醇激素使用＞3 d的患者比例顯著多于治療成功組（χ 2＝4.903，P＝0.027）。治療失敗組首劑負荷給藥的患者比例顯著低于治療成功組（P＜0.05）。治療失敗組聯(lián)合用藥比例與治療成功組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果見表2。

2.2.4 凝血功能異常情況 治療失敗組凝血功能異常患者占比顯著多于治療成功組，差異有統(tǒng)計學意義（χ 2＝6.660，P＝0.010）。結果見表2。

2.2.5 實驗室指標 與治療成功組比較，治療失敗組患者白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、C-反應蛋白、血清白蛋白、血肌酐的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療失敗組患者降鈣素原顯著高于治療成功組（t＝6.202，P＝0.001）。結果見表2。

2.3 導致替加環(huán)素治療失敗的多因素Logistic回歸分析

根據(jù)“2.2”項下單因素分析結果，以降鈣素原、是否共病種類≥2種、是否首劑負荷、是否使用類固醇激素＞3 d、是否凝血功能異常及APACHE-Ⅱ評分（APACHE-Ⅱ評分≥20分轉換為二分類變量）作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，作為分類自變量的凝血功能異常及APACHE-Ⅱ評分≥20分是ICU MDRAb肺炎患者使用替加環(huán)素治療失敗的獨立危險因素（P＜0.05）；首劑負荷則是替加環(huán)素治療失敗的保護性因素（P＜0.05）。結果見表3。

表3 替加環(huán)素治療失敗的影響因素Logistic回歸分析結果

3 討論

替加環(huán)素說明書黑框警示替加環(huán)素并不適用于醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）、呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的治療，其可增加患者的死亡率。隨著細菌耐藥性的增強和多重耐藥菌診療規(guī)范、共識的更新，替加環(huán)素在MDRAb肺炎治療中的應用有了新變化。我國《替加環(huán)素臨床應用評價細則》從病原學角度，闡述了MDRAb和耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌的肺部感染機理，提出可選擇以替加環(huán)素為基礎的聯(lián)合治療[5]。國際多項研究表明，替加環(huán)素對HAP、VAP有較好的臨床療效，尤其是加大使用劑量時，其療效甚至超過亞胺培南[6―8]。廣東省藥學會發(fā)布的《臨床重癥與藥學超說明書用藥專家共識》基于國內外循證醫(yī)學證據(jù)，提出替加環(huán)素可以用于HAP、VAP治療的聯(lián)合用藥[9]。以該共識為行業(yè)標準，綜合研判替加環(huán)素的安全性和法律風險，我院嚴格掌握其適應證和用法用量。本研究顯示，我院使用替加環(huán)素治療MDRAb肺炎時，均以聯(lián)合用藥為主，總體臨床有效率為69.6%，這與趙智慧等[10]的研究結果近似（總體有效率為67.9%）。

本研究分析了102例使用替加環(huán)素治療的MDRAb肺炎患者的臨床資料，研究結果表明，與治療成功組比較，治療失敗組患者的APACHE-Ⅱ評分更高，病情更重；特別對于共病種類≥2種的患者，合并疾病種類越多，治療失敗的風險越大。多因素Logistic回歸分析結果顯示，APACHE-Ⅱ評分≥20分是替加環(huán)素治療MDRAb肺炎患者失敗的獨立危險因素。Bhavnani等[11]的研究顯示，疾病的嚴重程度與患者的特殊生理狀態(tài)密切相關，高動力狀態(tài)、臟器功能不全、體液的重新分布和低蛋白血癥等均可引起替加環(huán)素在患者體內分布、代謝和排泄過程中發(fā)生顯著改變，進而影響療效。進一步的研究表明，APACHE-Ⅱ評分＞20分的患者，治療失敗的比例較高（P＜0.05）[12]，這與本研究結果相似。

本研究顯示，首劑負荷是替加環(huán)素治療MDRAb肺炎患者失敗的保護性因素。凝血功能異常則是替加環(huán)素治療MDRAb肺炎患者失敗的獨立危險因素。原因可能是這類患者感染較重，細菌內毒素或外毒素引起血管內皮損傷，從而激活血小板及全身凝血系統(tǒng)，已活化的血小板通過產生大量促凝介質和炎癥趨化因子，使得凝血系統(tǒng)過度活化，最終導致微血栓的大量產生，從而引起臟器缺血壞死、功能失常[13]。此外，凝血功能異常也是替加環(huán)素常見的不良反應，其機制包括：替加環(huán)素可引起肝損傷，當肝臟受損時，凝血因子的產生和成熟減少，從而引起凝血酶合成障礙，最終導致凝血功能異常[14]；替加環(huán)素通過破壞腸道微生態(tài)平衡，使維生素K的合成受到抑制，凝血酶前體蛋白無法正常轉化，進而引起凝血酶、纖維蛋白原降低；替加環(huán)素還能夠減少白細胞介素6的含量，從而降低了纖維蛋白原的合成，最終導致凝血功能障礙[15]。鑒于該不良反應的嚴重性，醫(yī)師在選擇替加環(huán)素治療的時機上相對保守（滯后），也可能影響療效。

我國共識基于循證醫(yī)學證據(jù)，把含有舒巴坦的復方制劑和替加環(huán)素分別作為聯(lián)合治療耐藥鮑曼不動桿菌的基礎藥物[2]。碳青霉烯類抗生素可作為上述藥物聯(lián)合治療方案中的一員，需要根據(jù)藥敏及患者情況個體化選擇，其地位不如前者。本研究結果顯示，替加環(huán)素的不同聯(lián)合用藥方案，在分組比較中差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明醫(yī)師可以個體化選擇頭孢哌酮舒巴坦或碳青霉烯類抗生素作為替加環(huán)素聯(lián)合治療方案。金晶等[16]對替加環(huán)素聯(lián)合多種抗菌藥的體外研究表明，替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南、頭孢他啶、亞胺培南、頭孢哌酮舒巴坦治療MDRAb肺炎均顯示出較好的相加或協(xié)同效果，這也為我們提供了臨床應用的證據(jù)參考。

鑒于APACHE-Ⅱ評分≥20分及凝血功能異常增加了患者替加環(huán)素治療失敗的風險，因此，替加環(huán)素使用前，醫(yī)師需仔細評估患者病情，對于存在上述風險的患者，可選擇以多黏菌素為基礎的聯(lián)合治療方案；用藥過程中，關注患者炎癥指標和凝血功能指標的變化，以利于評估療效和盡早發(fā)現(xiàn)藥品不良反應。

本研究的局限性包括：本研究為回顧性研究，患者數(shù)量偏少，未探討不同通氣模式（無創(chuàng)/有創(chuàng)）的差異；本研究僅統(tǒng)計了患者用藥前的凝血功能情況，缺少對凝血功能的持續(xù)監(jiān)測，無法探討指標的連續(xù)變化對研究結果的影響，接下來還需進一步考察。

綜上所述，APACHE-Ⅱ評分≥20分及凝血功能異常的MDRAb肺炎患者，給予替加環(huán)素治療的失敗可能較大；替加環(huán)素首劑負荷給藥治療MDRAb肺炎，療效更優(yōu)。建議臨床醫(yī)師使用替加環(huán)素時，需嚴格執(zhí)行首劑負荷用法。對于存在替加環(huán)素治療失敗風險的患者，可盡早選擇以多黏菌素為基礎的聯(lián)合治療方案。