張 丹，蔡 競，崔曉萍，肖新春

(1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712046;2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,陜西 咸陽 712000)

卵巢早衰(premature ovarian failure POF)是指女性40歲之前卵巢功能逐漸衰竭，以高促性腺激素及低雌激素為特征性改變的一種婦科疾病。該病患者可出現(xiàn)月經(jīng)過少、月經(jīng)后期、月經(jīng)周期紊亂甚或閉經(jīng)等月經(jīng)病、不孕癥、自身免疫系統(tǒng)疾病，或伴自汗盜汗、腰膝酸軟、陰道干澀、手足心熱、煩躁失眠等因雌激素低下引起的一系列圍絕經(jīng)期癥狀，其中閉經(jīng)為主要表現(xiàn)。祖國醫(yī)學(xué)中并無卵巢早衰這一病名，后世醫(yī)家根據(jù)其臨床癥狀多將其歸屬于“閉經(jīng)”“不孕癥”等范疇，《傅青主女科》記載“年未老經(jīng)水?dāng)唷边@一說法與本病的發(fā)病特點較為相似。該疾病影響1%～2%的女性[1]，并且隨著社會迅速發(fā)展，生活節(jié)奏加快，人們工作生活壓力增加，飲食多為肥甘厚膩之物，作息無規(guī)律，卵巢早衰的發(fā)病率在不斷上升且有向低齡化發(fā)展的趨勢。目前卵巢早衰的病因尚未明確，有文獻研究表明線粒體代謝障礙可能為卵巢早衰的重要發(fā)病機制[2]。線粒體為人體能量加工廠，與人體生命活動密切相關(guān)，其功能減退或代謝障礙往往會導(dǎo)致疾病的發(fā)生，在生殖系統(tǒng)的功能減退主要以卵巢功能衰竭為主。脾為后天之本，為氣血生化之源，為生命活動提供能量。其生理功能與線粒體功能相似，本文主要從線粒體代謝障礙方面探討從脾論治卵巢早衰的機制。

1 脾是卵巢早衰的重要臟腑

1.1脾主統(tǒng)血 《景岳全書》中強調(diào)“調(diào)經(jīng)之要，貴在補脾”。脾主統(tǒng)血，是脾與胞宮的主要聯(lián)系之一。脾對血液的統(tǒng)攝作用主要是由脾陰及脾陽決定[3]，脾為陰中之至陰，陰氣收斂，故脾陰以向內(nèi)收斂、凝聚之功既可保持血液流動成形，又可維持血液收至脈中而不溢于外。陽氣溫通，故脾陽以推動、升散之功輸通血液至全身各處，免于血液停滯脈中甚至溢于脈外?！夺t(yī)碥》有云：“脾統(tǒng)血，則血隨脾氣流行之義。”脾主統(tǒng)血要素中血為統(tǒng)攝物質(zhì)，氣為統(tǒng)攝動力，脈為統(tǒng)攝通道。脾氣充足，推動血行，血行順暢，亦能固攝血液，使其有序行于胞脈之內(nèi)，胞宮得以濡養(yǎng)，經(jīng)血按時而下。若脾氣虛弱，血溢脈外，形成血瘀，阻滯經(jīng)血運行，加重月經(jīng)失調(diào)，甚則閉經(jīng)形成。

1.2脾主運化 脾為臟中之母，全身臟腑均依賴脾運化水谷精微來濡養(yǎng)以運行其正常生理功能。脾主運化功能主要體現(xiàn)在兩個方面，一則脾可運化水谷精微，水谷精微為氣血生化之源。《靈樞·決氣》中指出“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”。女子以血為本，以氣為用，月經(jīng)為氣血所化，氣血充足則胞宮濡養(yǎng)如常，生理功能可正常運行。胞宮血海充盈為女子經(jīng)血來潮及妊娠的物質(zhì)基礎(chǔ)?！短m室秘藏》云:“婦人脾胃久虛，或形贏氣血俱衰，而致經(jīng)水?dāng)嘟^不行?！闭撌隽似⑽腹δ苁С？芍略陆?jīng)失調(diào)甚至閉經(jīng)等病癥。魏紹斌教授認為卵巢早衰的重要病因為脾虛，脾虛經(jīng)血化生不足，胞宮則失去濡養(yǎng)，生理功能失常[4]。二則脾可運化水液，全身水液均依賴脾氣輸布至全身各處?！端貑枴へ收摗吩啤捌⒅鳛槲感衅浣蛞赫咭病?。脾胃運化如常，則臟腑安和，胞宮氣血充盈。若脾氣虛弱，不能運化水液，則水液輸布失常，水濕停滯，凝聚生痰，痰阻經(jīng)脈，阻滯氣血運行，月事不潮甚至閉經(jīng)可能。痰濕困脾，加重脾虛，水谷精微運化無力，不能傳輸水谷至全身各臟腑，氣血精液生化乏源，胞宮失于氣血濡養(yǎng)，使得經(jīng)水難下。

1.3脾在志為思 脾居中央，脾升胃降，為人體氣機升降之樞紐?！端貑枴り庩杽e論》云“二陽之病發(fā)心脾，有不得隱曲，女子不月”，是指女性不良情緒會影響月事按時而下。若女性思慮過度，則會影響機體正常生理活動。首先影響機體氣機運動，繼而影響體內(nèi)氣血運行，氣血運行不暢，瘀滯胞宮，阻于沖任，引起月經(jīng)失調(diào)。思則傷脾，正常的心理活動依靠脾氣的自身調(diào)節(jié)來維持，思慮過度則傷脾，若脾虛則氣血生化乏源，胞宮失于濡養(yǎng)，月事及妊娠喪失基礎(chǔ)條件。

1.4足太陰脾經(jīng)經(jīng)絡(luò)聯(lián)系 《臨證指南醫(yī)案》云：“凡經(jīng)水之至，必由沖脈而始下，此脾胃經(jīng)所管?！睕_脈為“十二經(jīng)脈之?！保址Q“血?！保骰鷼庋詼仂惆麑m。任脈為“陰脈之?！?，主月事、妊養(yǎng)胎兒及帶下[5]。沖任二脈皆起于胞宮，出于會陰，參與了女性從生長發(fā)育成熟到衰老的整個生理過程。足太陰脾經(jīng)與沖任二脈聯(lián)系密切。脾經(jīng)與沖脈交于三陰交，與任脈交于中極。脾為后天之本，為五臟六腑氣血生化之源。脾經(jīng)化生氣血通過經(jīng)絡(luò)傳于沖任，沖脈充盛，血海滿溢，月事方得以時下。任脈充盛，妊養(yǎng)功能方可正常。脾胃安和，化生氣血，不斷充養(yǎng)沖任二脈，沖任功能才可正常運行。脾胃虛弱，化生氣血不足，沖任不充，導(dǎo)致月經(jīng)后期、月經(jīng)過少、閉經(jīng)、不孕等，沖任不固，血失固攝，則易引起崩漏、胎漏等。

2 線粒體代謝障礙與卵巢早衰相關(guān)性

目前，臨床上仍尚未明確卵巢早衰的發(fā)病機制，西醫(yī)主要考慮可能與遺傳、免疫、環(huán)境等因素相關(guān)[6]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)卵巢早衰與線粒體的代謝障礙有一定的關(guān)聯(lián)性[7]。

2.1線粒體代謝障礙對卵母細胞的影響 卵母細胞作為卵泡的一部分，在卵泡生成過程中起著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，女性隨著年齡的增長，卵母細胞線粒體數(shù)目明顯減少，卵母細胞的質(zhì)量會隨之逐步下降[8]。線粒體作為人體的能量器官，在卵巢顆粒細胞中含量最為豐富，而卵母細胞線粒體在卵母細胞質(zhì)中含量最為豐富[9]。卵母細胞線粒體為卵母細胞提供有氧呼吸的場所，產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)，為卵母細胞正常生理功能提供能量。且卵母細胞線粒體代謝障礙與卵母細胞mtDNA呼吸鏈有一定關(guān)聯(lián)。因此卵母細胞線粒體的結(jié)構(gòu)及功能異?？梢杂绊懪月殉补δ堋Ｈ袈涯讣毎€粒體生成ATP過少，則會抑制卵母細胞發(fā)育，影響卵泡成熟。若生成ATP過多，則會產(chǎn)生過量氧自由基，正常情況下，氧自由基的產(chǎn)生和清除在體內(nèi)會維持相對平衡的狀態(tài)，從而確保體內(nèi)氧化系統(tǒng)及抗氧化系統(tǒng)的穩(wěn)定。若氧自由基過量，產(chǎn)生和清除的平衡受到破壞，體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)受損，機體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)[10]。在氧化應(yīng)激狀態(tài)下膜電位下降，則Ca2+攝取減少，外流增加，引起Ca2+紊亂，且膜電位下降可引起腫脹、脊消失、基質(zhì)不可見等線粒體形態(tài)上的改變[11]。在氧化應(yīng)激及Ca2+紊亂影響下，生物膜的結(jié)構(gòu)及活性遭到破壞，線粒體的通透性轉(zhuǎn)變孔道(mPTP)開放[12]。當(dāng)mPTP開放時，大量的H+從原本的線粒體內(nèi)膜外迅速返流回基質(zhì)，引起線粒體內(nèi)膜去極化，內(nèi)膜電位完全破壞，用于生成ATP的氧化磷酸化耦聯(lián)部位受損，ATP合成停止。線粒體基質(zhì)滲透壓增高，導(dǎo)致線粒體腫脹，甚至引起線粒體外膜破裂，釋放內(nèi)外膜間隙中的細胞色素 C 和凋亡誘導(dǎo)因子等，引起細胞凋亡或死亡[13]。同時，因真核生物線粒體基因組大多數(shù)為母性遺傳，卵母細胞mtDNA成為線粒體基因組的唯一載體[14]。卵母細胞mtDNA的拷貝數(shù)量決定著線粒體的數(shù)量，進而影響卵母細胞功能[15]。卵母細胞mtDNA因其缺少組蛋白的保護，易被過多的氧自由基攻擊。在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，卵母細胞mtDNA發(fā)生基因突變或者缺失的概率增大，若基因發(fā)生突變或者缺失，影響氧化磷酸化相關(guān)蛋白的合成，進一步影響ATP 的合成，呼吸鏈及線粒體翻譯蛋白受損，影響線粒體正常功能的發(fā)揮[16]，卵巢功能受到影響。

2.2線粒體代謝障礙對顆粒細胞的影響 顆粒細胞作為卵巢中的重要細胞，在卵泡的生長發(fā)育成熟中同樣發(fā)揮至關(guān)重要的作用，其增殖與分化為卵泡的生長發(fā)育提供基礎(chǔ)條件。在卵泡正常發(fā)育的各周期中，卵泡的閉鎖均與顆粒細胞密切相關(guān)。顆粒細胞的凋亡可直接誘導(dǎo)卵泡閉鎖[17]。當(dāng)顆粒細胞10%以上凋亡時就可能發(fā)生卵泡閉鎖，大量卵泡閉鎖發(fā)生可誘導(dǎo)卵巢早衰的發(fā)生。顆粒細胞與卵母細胞密切關(guān)聯(lián)，卵母細胞線粒體為顆粒細胞提供能量，維持其正常功能的運行；顆粒細胞為卵母細胞通過縫隙連接輸送營養(yǎng)物質(zhì)及信號分子，促進卵母細胞質(zhì)及細胞核的成熟[18]。當(dāng)線粒體代謝障礙時，大量的氧自由基代謝失常，體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)受損，氧化系統(tǒng)處于優(yōu)勢地位，出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，線粒體膜通透性增加，Ca2+紊亂及活性氧(ROS)大量增加，二者共同誘導(dǎo)顆粒細胞凋亡。顆粒細胞一旦發(fā)生凋亡，卵母細胞失去營養(yǎng)及信號物質(zhì)支持，停止發(fā)育，卵泡隨之迅速發(fā)生閉鎖，引起卵巢功能下降。

3 脾與線粒體代謝障礙的關(guān)系

《素問·太陰陽明論篇》云：“脾者，土也，常以四時長四臟?！逼⒆鳛楹筇熘荆\化水谷精微，化生氣血，滋養(yǎng)四臟，四臟受氣血滋養(yǎng)生理功能得以正常。飲食入胃得腐熟后，經(jīng)脾運化為水谷精微，后輸布至全身各處，為人體活動提供物質(zhì)基礎(chǔ)，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中線粒體為全身提供能量的生理功能相似。線粒體是廣泛存在于需氧性真核細胞中的半自主細胞器，為呼吸與能量轉(zhuǎn)換提供場所，主要負責(zé)蘊含物質(zhì)、能量代謝及遺傳變異等[19]，被稱為“能量加工廠”及“ATP生產(chǎn)基地”，為人體各項生命活動的樞紐和核心。其通過三羧酸循環(huán)將人體所需的三大營養(yǎng)物質(zhì)糖、脂肪、氨基酸轉(zhuǎn)化成ATP，輸送至全身各處，維持人體生命活動，線粒體也可被稱為“后天之本”。脾主化生水谷精微提供物質(zhì)基礎(chǔ)與線粒體生產(chǎn)ATP提供能量有異曲同工之妙。宋雅芳等[20]研究發(fā)現(xiàn)脾虛型大鼠線粒體酶活性明顯低于空白對照組，線粒體功能受損，氧化磷酸化障礙，導(dǎo)致ATP合成受損[20]。劉友章等[21]早在上世紀80年代發(fā)現(xiàn)脾與線粒體之間相關(guān)性，并提出“中醫(yī)脾-線粒體假說”，認為脾主運化不僅是指飲食入胃腐熟后由脾運化生成水谷精微的外運化，也包括營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)線粒體代謝生成能量的內(nèi)運化，并在實驗中發(fā)現(xiàn)脾虛型大鼠線粒體數(shù)量明顯減少，形態(tài)或腫脹或縮小，線粒體脊或消失或斷裂等結(jié)構(gòu)紊亂，基質(zhì)改變等，予健脾藥物治療后線粒體損傷逐漸恢復(fù)，脾虛癥狀明顯改善，進一步說明了脾虛與線粒體代謝障礙的密切相關(guān)性。

4 從脾論治卵巢早衰

4.1健脾益氣 若脾氣虧虛，一則不能固攝，血溢脈外，經(jīng)血不得按時而下；二則氣虛無力輸送水谷精微及水液至全身各處，四臟得不到水谷精微的正常濡養(yǎng)，生理功能不能如常，水液易于聚集化濕，氣血運行受阻。除閉經(jīng)、不孕等主病外，脾氣虛臨床多以氣短懶言、全身乏力、面色白或面浮肢腫等兼證為特點。江曉婧[22]認為卵巢早衰的病因重點在脾胃，治療應(yīng)以健脾為主，臨床治療方中多以人參、白術(shù)、黃芪等健脾益氣藥為主，以培土補中，脾氣充足則氣血充足，五臟皆安。四君子湯為健脾益氣第一方，胡齊等[23]研究發(fā)現(xiàn)四君子湯不僅可以提高脾虛大鼠的ATP酶活性及膜電位，對于過氧化損傷也有一定修復(fù)作用，為四君子湯可提高能量代謝提供了實驗依據(jù)。

4.2健脾養(yǎng)血 若脾虛血虧，則胞宮失于濡養(yǎng)，血海不得滿溢。血液是月經(jīng)來潮的基礎(chǔ)，血虛則月經(jīng)不得下，胞宮失于濡養(yǎng)，則孕育失去物質(zhì)基礎(chǔ)。血虛臨床多以月經(jīng)量少、色淡紅、閉經(jīng)、心悸怔忡、失眠多夢、面色萎黃等兼證為特點。《薛氏濟陰萬金書》中記載閉經(jīng)病因多以血虛為主，若脾虛不能化生血液，沖任虛空，當(dāng)用人參、白術(shù)、茯苓、山藥以健脾，用四物湯以養(yǎng)血。張玉珍教授認為卵巢早衰病因主要在于脾虛無以化生氣血，沖任不得濡養(yǎng)，血?？仗?，月經(jīng)不潮，在治療中應(yīng)著重健脾養(yǎng)血，治療方中多用生地黃、熟地黃、山藥、茯苓、當(dāng)歸等藥物，隨癥加減，臨床效果較佳[24]。龔文君等[25]在實驗研究中發(fā)現(xiàn)四物湯可以清除過量氧自由基，維持線粒體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，還可加速營養(yǎng)物質(zhì)代謝，促進ATP的合成，為機體生命活動更好地提供能量。

4.3健脾祛痰 若脾失運化，不能輸送血液至全身各處，水液停聚，日久化痰，痰濕阻滯于胞宮，沖任氣血不充而發(fā)閉經(jīng)。痰濕阻滯臨床多以帶下量多、神疲乏力、便溏等兼證為特點。朱丹溪治療月經(jīng)病，重視調(diào)脾胃、化痰濕，藥物多選用茯苓、山藥等健脾，加以半夏、陳皮、車前子、竹茹等祛痰除濕。薛立齋治療脾虛痰濕阻于胞宮、體胖閉經(jīng)者，選用“局方四物湯加減”以健脾理氣祛痰。臨床療效顯著，為后世醫(yī)家所用。王志丹等[26]在實驗研究中方選由黨參、茯苓、白術(shù)等八味藥組成的益氣健脾化痰祛瘀方來調(diào)節(jié)線粒體呼吸鏈復(fù)合物活性及三羧酸限速酶及相關(guān)酶類的表達，從而提高線粒體代謝。

4.4健脾理氣 若女性思慮過度，氣機運行不暢，氣血阻滯，阻于胞宮及沖任，月事失和，不得按時而下。氣滯臨床多以精神抑郁、噯氣嘆息、胸脅脹滿等兼證為特點。劉淵在《醫(yī)學(xué)纂要》中論述婦科疾病多與情志相關(guān)，思慮過度傷脾，脾損則氣血生化乏源，久則血枯經(jīng)閉，臨床治療以香砂六君子湯健脾理氣。倪非等[27]在實驗研究中發(fā)現(xiàn)香砂六君子湯可以提高細胞線粒體細胞色素氧化酶的含量及琥珀酸脫氫酶的活性，從而增強線粒體的氧化供能作用。

5 小 結(jié)

綜上，脾虛是卵巢早衰的重要病因，線粒體代謝障礙也是導(dǎo)致卵巢早衰的關(guān)鍵因素，脾與線粒體生理功能極為相似，皆可為人體生理活動提供能量支撐。從古至今已有多數(shù)醫(yī)家提倡從脾論治卵巢早衰。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有實驗研究證實健脾益氣、健脾養(yǎng)血、健脾祛痰、健脾理氣等治法均可以從不同角度提高線粒體功能與代謝，也進一步驗證脾虛與線粒體代謝障礙的密切相關(guān)性，但仍需進一步深入研究。本文就線粒體代謝障礙從脾臟論治卵巢早衰，將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的臟象理論與現(xiàn)代細胞理論研究結(jié)合，為臨床從脾治療卵巢早衰提供診療依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。