鐘思雨，田 燕，肖桂榮，徐 珽

（四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041）

2021 年7 月29 日，葛蘭素史克公司宣布美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了美泊利單抗（Mepolizumab，商品名Nucala）新的適應(yīng)證，可用于對鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇應(yīng)答不足的18 歲及以上成年慢性鼻- 鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者的附加維持治療。美泊利單抗是美國批準(zhǔn)的第1個(gè)用于治療CRSwNP的抗白細(xì)胞介素5（anti-IL5）靶向藥物，也是其在美國獲批用于嗜酸性粒細(xì)胞驅(qū)動疾病的第4 個(gè)適應(yīng)證。其最早于2015 年11 月4 日在美國批準(zhǔn)上市，是第1個(gè)用于治療重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘（SEA）的anti - IL5 單克隆抗體（簡稱單抗）；2017 年12 月12 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)其第2 個(gè)適應(yīng)證，用于治療成人嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA），這也是FDA 批準(zhǔn)的第1個(gè)用于治療EGPA的生物靶向藥物；2020年9月25日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)美泊利單抗用于治療高嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）［1］。HES 是一種罕見、危及生命、與血液中嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)性增多相關(guān)的疾病，治療方案非常有限。美泊利單抗是第1個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療這種嗜酸性粒細(xì)胞驅(qū)動疾病的靶向生物療法，目前已在41 個(gè)臨床試驗(yàn)、超過4 000 例患者、多種嗜酸性粒細(xì)胞適應(yīng)證中進(jìn)行了評估，并取得了顯著成效。現(xiàn)將美泊利單抗的作用機(jī)制和適應(yīng)證總結(jié)如下。

1 作用機(jī)制

美泊利單抗源于中國倉鼠的卵巢細(xì)胞，是通過DNA 重組技術(shù)產(chǎn)生的一種白細(xì)胞介素5（IL-5）拮抗劑單抗。IL-5 是一種能調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞增殖、成熟、活化的細(xì)胞因子，為嗜酸性粒細(xì)胞從骨髓遷移至肺部及其他器官提供重要信號。美泊利單抗以IL - 5 為靶點(diǎn)，與人的IL-5 結(jié)合，阻斷IL-5 的α 鏈與嗜酸性粒細(xì)胞表面受體結(jié)合，抑制IL-5 對受體的結(jié)合作用，以降低嗜酸性粒細(xì)胞在血液、組織、痰液中的濃度，減少嗜酸性粒細(xì)胞所介導(dǎo)的炎性反應(yīng)［2-3］。

2 適應(yīng)證

2.1 SEA

哮喘是由嗜酸性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞共同參與的慢性氣道炎性疾?。?］。2019 年，全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果顯示，全球約有2.62 億人患有哮喘，其中3.7%為重度哮喘［5-6］。嗜酸性粒細(xì)胞增多是重度哮喘的常見體征，與哮喘急性發(fā)作和肺功能受損密切相關(guān)，通過減少嗜酸性粒細(xì)胞可減少哮喘的急性發(fā)作，并控制其癥狀［7-9］。

2009 年，HALDAR 等［10］對61 例患有難治性嗜酸性哮喘和復(fù)發(fā)性嚴(yán)重哮喘發(fā)作史的受試者進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲研究（試驗(yàn)編號為ISRCTN75169762）。受試者每月接受美泊利單抗（750 mg，29 例，美泊利單抗組）或安慰劑（150 mL 0.9%氯化鈉注射液，32例，安慰劑組）治療，為期1 年。主要結(jié)果為在50 周的治療階段測量每個(gè)受試者嚴(yán)重惡化的次數(shù)；次要結(jié)果包括哮喘癥狀的變化，哮喘生活質(zhì)量問卷（AQLQ）評分，使用支氣管擴(kuò)張劑后第1秒用力呼氣容積（FEV1），血液和痰中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，美泊利單抗組在50周內(nèi)的哮喘嚴(yán)重急性發(fā)作次數(shù)顯著減少，每個(gè)受試者的平均急性發(fā)作次數(shù)分別為2.0 次和3.4 次（P= 0.02）；AQLQ 得分顯著提高（P=0.02）；血液和痰中的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著降低（P＜0.001，P=0.002）；哮喘癥狀和使用支氣管擴(kuò)張劑后的FEV1無顯著差異（P＞0.05）。可見，美泊利單抗可防止難治性嗜酸性哮喘患者的病情惡化，并改善其生活質(zhì)量。

2012年，一項(xiàng)美泊利單抗的多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅱ期臨床研究（DREAM）試驗(yàn)（試驗(yàn)編號為NCT01000506）［11］展開。2009年11月9日至2011年12月5日，共納入來自13 個(gè)國家、81 個(gè)中心的621 例有嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥證據(jù)的患者，入組條件為年齡12～74 歲，有反復(fù)嚴(yán)重哮喘病史且病情惡化，并有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤跡象。621 例入組患者被隨機(jī)分配接受靜脈注射美泊利單抗（75 mg 154 例，250 mg 152 例，750 mg 156 例，美泊利單抗組）或安慰劑（100 mL 0.9%氯化鈉注射液159 例，安慰劑組），每4周輸注1次，共13次。結(jié)果顯示，安慰劑組患者臨床顯著惡化每年2.40例，75，250，750 mg美泊利單抗組分別為每年1.24 例（減少48%，P＜0.000 1），1.46 例（減少39%，P= 0.000 5），1.15 例（減少52%，P＜0.000 1），研究期間有3 例患者死亡，但死亡與治療無關(guān)?？梢?，美泊利單抗較安全，可降低嚴(yán)重、頑固性、嗜酸性粒細(xì)胞哮喘加重的發(fā)生率，但癥狀和肺功能未持續(xù)改善。

2014年，一項(xiàng)美泊利單抗治療135例SEA患者的隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床研究SIRIUS 試驗(yàn)展開（試驗(yàn)編號為NCT01691508），比較了美泊利單抗（劑量為100 mg，美泊利單抗組）與安慰劑（安慰劑組）每4 周皮下注射1次，持續(xù)20 周的糖皮質(zhì)激素節(jié)約情況［12］。主要終點(diǎn)為糖皮質(zhì)激素劑量的減少程度，包括減少90%～100%，減少75%～＜90%，減少50%～＜75%，減少0～＜50%，或口服劑量未減少；其他結(jié)果包括哮喘發(fā)作率、哮喘控制情況和安全性。結(jié)果顯示，美泊利單抗組糖皮質(zhì)激素劑量減少的可能性是安慰劑組的2.39 倍（P=0.008），其較基線平均降低50%（P=0.007），而安慰劑組未降低；盡管糖皮質(zhì)激素劑量減少，但美泊利單抗組患者的年哮喘急性發(fā)作次數(shù)相對安慰劑組減少了32.08%（1.44次比2.12次，P=0.04）；根據(jù)哮喘控制問卷-5（ACQ-5）評分，哮喘癥狀降低了0.52分（P=0.004）；美泊利單抗的安全性與安慰劑相似?？梢?，對于需要每日口服糖皮質(zhì)激素以控制哮喘癥狀的患者，美泊利單抗具有顯著節(jié)約糖皮質(zhì)激素的作用，同時(shí)可減少急性發(fā)作次數(shù)，控制哮喘癥狀。

2014年，一項(xiàng)研究美泊利單抗的多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床研究MENSA試驗(yàn)（試驗(yàn)編號為NCT01691521），納入了576例接受大劑量吸入性糖皮質(zhì)激素（聯(lián)用或未聯(lián)用全身性糖皮質(zhì)激素）后仍有嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥（篩查時(shí)外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為150 個(gè)/μL，或前1 年的某個(gè)時(shí)間該計(jì)數(shù)為300 個(gè)/ μL 的重度哮喘患者［13］。所有患者隨機(jī)分配接受靜脈注射美泊利單抗（75 mg）、皮下注射美泊利單抗（100 mg）或安慰劑，每4 周1 次，治療32 周，分別從FEV1、ACQ - 5 評分、圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分等方面評估療效。結(jié)果顯示，與接受安慰劑的患者相比，靜脈注射美泊利單抗和皮下注射美泊利單抗患者的哮喘發(fā)作率分別降低了47%和53%（P均＜0.001）；第32周，靜脈注射美泊利單抗和皮下注射美泊利單抗患者FEV1從基線增加的平均值分別提高了100 mL和98 mL（P=0.02，0.03）；靜脈注射美泊利單抗和皮下注射美泊利單抗患者的SGRQ 評分分別提高了6.4 分和7.0 分（最小臨床重要變化，4 分），ACQ-5評分分別增加了0.42分和0.44分（P均＜0.001）?？梢?，靜脈注射或皮下注射美泊利單抗可顯著減少哮喘發(fā)作次數(shù)，且與哮喘控制標(biāo)志物的改善相關(guān)。

2009 年的研究中，美泊利單抗的給藥方式為經(jīng)靜脈給藥，劑量為750 mg，每月1 次；經(jīng)過后期試驗(yàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于SEA 的劑量為100 mg，皮下給藥，每4 周1 次。但哪些患者接受美泊利單抗可能有長期獲益而應(yīng)繼續(xù)用藥，最佳確定方法尚不明確。PAVORD等［11］和ORTEGA等［13］分別對2 項(xiàng)大規(guī)模試驗(yàn)進(jìn)行了事后分析，發(fā)現(xiàn)第16周時(shí)臨床醫(yī)師評估的療效、哮喘癥狀控制、FEV1改善等指標(biāo)均無法預(yù)測接下來的16周（MENSA研究）或36周（DREAM 研究）中哪些患者會出現(xiàn)哮喘發(fā)作。MENSA研究結(jié)果顯示，外周血嗜酸性粒細(xì)胞減少可預(yù)測哮喘發(fā)作減少，而DREAM 研究未得出上述結(jié)論，表明美泊利單抗可降低嚴(yán)重、頑固、嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者加重的發(fā)生率，或可作為預(yù)測接下來36 周是否會出現(xiàn)哮喘發(fā)作的有效指標(biāo)。在新的指南發(fā)布前，一般會根據(jù)3 個(gè)月和6個(gè)月時(shí)患者的癥狀、類固醇助減效果和哮喘發(fā)作頻率評估療效，以確定是否繼續(xù)治療。

2.2 EGPA

EGPA 是一種以中小型血管受累為主，病理表現(xiàn)為壞死性血管炎和嗜酸性肉芽腫形成的疾病，臨床表現(xiàn)為哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞增多、鼻竇炎等［14］。臨床多采用糖皮質(zhì)激素治療方案，對于嚴(yán)重程度較高的患者還需配合免疫抑制劑治療［15］，多數(shù)患者的病情可得到控制，但停用免疫抑制劑和（或）糖皮質(zhì)激素減量后易復(fù)發(fā)，病情甚至加重。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會出現(xiàn)感染、骨質(zhì)疏松、內(nèi)分泌紊亂等藥品不良反應(yīng)，免疫抑制劑雖在治療EGPA 中的應(yīng)用普遍，但不能降低復(fù)發(fā)率。美泊利單抗可減少血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，對治療EGPA 有臨床價(jià)值。

2010 年，KIM 等［16］為評估美泊利單抗是否可以安全地減少激素依賴性EPGA 患者皮質(zhì)類固醇的用量，且同時(shí)降低疾病活動的血清標(biāo)志物水平，納入7 例EPGA患者并進(jìn)行4 個(gè)月劑量的美泊珠單抗治療（每月1 次）。結(jié)果顯示，美泊利單抗減少了7例受試者的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，并減少了60%的潑尼松用量；停用美泊利單抗20 周后，外周血嗜酸性粒細(xì)胞回升至使用前的水平，且哮喘加重時(shí)全身性糖皮質(zhì)激素用量也幾乎升至使用前水平?？梢?，美泊利單抗治療EGPA 安全，且耐受性良好，在維持臨床病情穩(wěn)定性的同時(shí)可逐漸減少皮質(zhì)類固醇用量。

2011 年，一項(xiàng)評估美泊利單抗在復(fù)發(fā)性和難治性EGPA 患者療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)編號為NCT00716651）中，納入10 例難治性或復(fù)發(fā)性EGPA 患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分量表（BVAS）評分大于3 分，接受免疫抑制劑加糖皮質(zhì)激素12.5 mg/ d 或更高劑量治療［17］。停止既往免疫抑制劑治療后，患者輸注了9 次美泊利單抗，每次750 mg，每4 周1 次；之后，給予甲氨蝶呤維持治療，每周皮下注射0.3 mg/kg，在耐受的情況下逐漸減少糖皮質(zhì)激素的劑量。主要終點(diǎn)為第32 周時(shí)BVAS 評分為0 分，糖皮質(zhì)激素劑量小于7.5 mg/d；觀察指標(biāo)為BVAS 評分、血管炎損傷指數(shù)、疾病程度指數(shù)、糖皮質(zhì)激素劑量、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和不良事件。結(jié)果顯示，8 例患者達(dá)到主要終點(diǎn)，即BVAS 評分為0 分，且糖皮質(zhì)激素劑量小于7.5 mg/d；1例患者BVAS評分為0分，但糖皮質(zhì)激素未減量至7.5 mg/d 以下；所有患者糖皮質(zhì)激素每日劑量基線時(shí)為19 mg，第32 周時(shí)為4 mg（P= 0.006），第1 次輸注美泊利單抗后，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)迅速下降，并一直維持在0 附近，直到積極治療期結(jié)束；發(fā)病程度指數(shù)從第0 周的4 降至第32 周的0（P=0.009）；血管炎損害指數(shù)無變化。改用甲氨蝶呤維持治療后，中位隨訪10個(gè)月，發(fā)生2例嚴(yán)重復(fù)發(fā)和5例輕微復(fù)發(fā)。

2017 年，一種針對變應(yīng)性肉芽腫性血管炎的多中心、雙盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)編號為NCT02020889）納入136 例患有復(fù)發(fā)性或難治性EGPA 的受試者，其已接受至少4周的治療，且正在服用穩(wěn)定劑量的潑尼松龍或潑尼松，上述受試者按1∶1 隨機(jī)分配接受300 mg 美泊利單抗（美泊利單抗組）或安慰劑（安慰劑組），每4周皮下給藥1 次，加上標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，持續(xù)52 周［18］。主要終點(diǎn)為52周期間累積的緩解周數(shù)，以及第36 周和第48 周緩解的受試者比例；次要終點(diǎn)包括首次復(fù)發(fā)時(shí)間和平均每日糖皮質(zhì)激素劑量（第48 周至第52 周）。結(jié)果顯示，美泊利單抗組≥24 周的緩解率大于安慰劑組（28%比3%，P＜0.001），以及在第36 周和第48 周獲得緩解的受試者比例均高于安慰劑組（32%比3%，P＜0.001）。47%的美泊利單抗組受試者未緩解，安慰劑組有81%未緩解。第48 周至第52 周，44%的美泊利單抗組受試者潑尼松龍或潑尼松的劑量≤4.0 mg/d，安慰劑組受試者為7%（P＜0.001）。可見，美泊利單抗可延長緩解周數(shù)，提高受試者的緩解比例，減少糖皮質(zhì)激素的用量。但接受美泊利單抗治療的受試者中，僅約1/ 2 獲得了方案定義的緩解。

從目前的研究結(jié)果來看，美泊利單抗可作為EGPA的輔助治療，可減少激素的用量，但其最佳劑量及療程仍有待確定，未來需要進(jìn)行更大樣本的國際多中心試驗(yàn)，以及更長時(shí)間的隨訪。

2.3 HES

HES 是一種以慢性鼻- 鼻竇炎、哮喘和明顯外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多為特征的多系統(tǒng)疾病，其臨床特征為嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)升高和嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的器官損傷［19］，HES 可進(jìn)一步引起心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)異常［20］。目前，常用治療方法包括糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物、α - 干擾素、生物制劑等。美泊利單抗用于治療HES 被FDA 授予“孤兒藥”地位，并在審批時(shí)采用了快速審批通道和優(yōu)先評審審批程序［2］。

美泊利單抗可減少HES 患者的血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和口服皮質(zhì)類固醇的用量。2020 年，基于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)編號為NCT02836496）的陽性結(jié)果，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了新適應(yīng)證HES，納入104 例FIP1L1 - PDGFRA 陰性HES 患者［21］。該研究中，符合條件的患者中，年齡≥12 歲，診斷為HES 時(shí)間≥6 個(gè)月，且在過去12 個(gè)月內(nèi)發(fā)作次數(shù)不少于2 次，血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1 000 個(gè)/μL。患者按1∶1 隨機(jī)接受皮下注射美泊利單抗（300 mg，美泊利單抗組）或安慰劑（安慰劑組），同時(shí)繼續(xù)接受其當(dāng)前的HES 治療，每4 周1 次，持續(xù)32 周。主要終點(diǎn)為32 周治療期間經(jīng)歷1次HES耀斑的患者比例；次要終點(diǎn)包括發(fā)生首次HES 耀斑的時(shí)間、治療第20 周至第32 周期間經(jīng)歷1 次HES 耀斑的患者比例、HES 耀斑年化率、根據(jù)簡易疲勞量表（BFI）第3 項(xiàng)評估的疲勞嚴(yán)重程度相對基線的變化。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，美泊利單抗組患者出現(xiàn)≥1 次復(fù)發(fā)或退出研究的比例降低50%（27.78%比55.56%，P=0.002），美泊利單抗組治療期間的年復(fù)發(fā)率和首次復(fù)發(fā)率均降低66%（P≤0.001）；美泊利單抗組治療期間不良事件和嚴(yán)重不良事件的患者比例與安慰劑組相當(dāng)（88.89%比87.04%，18.52%比14.81%，P＞0.05）。故復(fù)發(fā)性HES 患者可能受益于美泊利單抗治療。

2.4 CRSwNP

CRSwNP 患者一般會出現(xiàn)鼻充血、不明確的面部或鼻竇脹滿感、鼻后滴漏及嗅覺減退等癥狀［22-23］，對患者日?；顒?、睡眠、進(jìn)食等產(chǎn)生不良影響。2019 年，度匹利尤單抗（Dupixent，商品名dupilumab）獲美國和歐盟批準(zhǔn)，成為首個(gè)治療CRSwNP 的生物制劑。2020 年，奧馬珠單抗（Xolair，商品名omalizumab）獲批作為鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇（INC）的附加療法，用于治療采用INC 不能充分控制病情的嚴(yán)重CRSwNP 成年（≥18 歲）患者，使其成為首個(gè)專門靶向和阻斷免疫球蛋白E（IgE）治療鼻息肉的生物制劑。美泊利單抗是FDA批準(zhǔn)的第1個(gè)用于治療CRSwNP的anti-IL5藥物。

2011 年，一項(xiàng)試驗(yàn)納入了30 例皮質(zhì)類固醇治療無效的嚴(yán)重鼻息肉（3 級或4 級或術(shù)后復(fù)發(fā)）患者［24］，以雙盲方式隨機(jī)接受2次單次靜脈注射（間隔28 d）750 mg美泊利單抗（20例）或安慰劑（10例）。每月評估鼻息肉評分從基線的變化，直至最后1次給藥后1個(gè)月（第8 周），且在第8 周行計(jì)算機(jī)斷層掃描評分。結(jié)果顯示，與基線相比，第8 周時(shí)接受美泊利單抗的20 例患者中，12 例患者的鼻息肉評分和計(jì)算機(jī)斷層掃描評分均顯著改善，接受安慰劑的10例患者中僅1例顯著改善。提示IL-5抑制劑是治療重度嗜酸性粒細(xì)胞鼻息肉的潛在療法。

2016年，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)納入了105例18～70歲的復(fù)發(fā)性鼻息肉需手術(shù)治療的患者，除每日局部予皮質(zhì)類固醇治療外，患者隨機(jī)接受每4周靜脈注射750 mg美泊利單抗（54例）或安慰劑（51例），共6劑［25］。主要終點(diǎn)為基于內(nèi)窺鏡鼻息肉評分、鼻息肉病嚴(yán)重程度視覺模擬評分量表（VAS）評分的復(fù)合終點(diǎn)，第25 周不再需要手術(shù)的患者數(shù)量；次要終點(diǎn)包括鼻息肉病嚴(yán)重程度VAS 評分的變化、內(nèi)窺鏡鼻息肉評分、個(gè)體VAS 癥狀（鼻漏、喉嚨黏液、鼻塞和嗅覺）的改善、患者報(bào)告的結(jié)果和安全性。結(jié)果顯示，與接受安慰劑的患者相比，接受美泊利單抗的患者在鼻息肉病嚴(yán)重程度VAS 評分、內(nèi)鏡鼻息肉評分、個(gè)體VAS 癥狀評分等方面均顯著改善，且在第25 周不再需要手術(shù)患者的比例顯著增加［29.63%（16/ 54）比9.80%（5/ 51），P= 0.006］；安全性與安慰劑相當(dāng)。因此，對于接受局部類固醇皮質(zhì)激素治療且需要手術(shù)的復(fù)發(fā)性鼻息肉患者，美泊利單抗能減少手術(shù)需求，更好地改善癥狀。

2017 年，開展了針對CRSwNP 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)SYNAPSE（試驗(yàn)編號為NCT03085797），共在11 個(gè)國家的93 個(gè)中心進(jìn)行多中心、隨機(jī)試驗(yàn)［26］。入組條件為年齡≥18歲，具有復(fù)發(fā)性、難治性、重度、雙側(cè)鼻息肉癥狀（鼻塞癥狀VAS 評分＞5 分），符合再次鼻腔手術(shù)條件（總體癥狀VAS評分＞7分和內(nèi)窺鏡檢查鼻息肉評分≥5分，每個(gè)鼻腔的最低評分為2分），過去10 年中至少進(jìn)行過1 次鼻部手術(shù)?；颊甙?∶1 隨機(jī)分組，除標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（篩選前和研究期間至少給予8周糠酸莫米松鼻內(nèi)噴霧劑、鹽水鼻沖洗、全身皮質(zhì)類固醇或/和抗菌藥物用藥）外，皮下注射100 mg 美泊利單抗或安慰劑，每4 周1 次，根據(jù)需要，持續(xù)52 周。主要終點(diǎn)為第52 周的內(nèi)窺鏡鼻息肉總評分和第49～52周平均鼻塞VAS 評分相對于基線的變化。納入符合標(biāo)準(zhǔn)的407例患者中，206例接受美泊利單抗治療，201 例接受安慰劑。結(jié)果顯示，與接受安慰劑的患者相比，接受美泊利單抗的患者第52周內(nèi)窺鏡鼻息肉VAS 總評分較基線降低0.73 分，鼻塞VAS 評分在第49～52周也降低3.14分，差異顯著（P＜0.000 1）。

2.5 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）

目前，中國20 歲以上人群COPD 的發(fā)病率為8.6%，40 歲以上為13.7%，60 歲以上為27.0%，據(jù)此估算全國COPD 總患病人數(shù)約1 億［27］。COPD 患者的主要癥狀為呼吸困難、咳嗽、多痰等，且并發(fā)心臟病、肺癌和其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。2020 年，美泊利單抗在中國獲批了適應(yīng)證為COPD的臨床試驗(yàn)。

2017 年5 月，葛蘭素史克公司出資進(jìn)行了2 項(xiàng)名為METREX 和METREO 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)編號分別為NCT02105948 和NCT02105961）。在這2 項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲試驗(yàn)中，比較了美泊利單抗（METREX為100 mg，METREO 為100 mg 或300 mg）與安慰劑治療中重度哮喘的療效［28］。試驗(yàn)入組條件為中度或重度加重病史的COPD 患者；在過去1 年中有不少于2 次中度加重史（需糖皮質(zhì)激素或抗菌藥物單用或兩藥聯(lián)用）或不少于1 次嚴(yán)重史（需住院）的病史；篩查前3 個(gè)月接受以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的吸入性三聯(lián)維持治療（ICS/LABA/LAMA）的同 時(shí)，每4 周皮 下注 射1 次，持 續(xù)52 周。METREX 研究中，患者包括嗜酸性表型（血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥150 mm3，或過去一年任何時(shí)候≥300 mm3）或非嗜酸性表型（血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜150 mm3，或無證據(jù)表明去年有過≥300 mm3）。METREO 研究中，患者只包括嗜酸性表型。治療13 個(gè)月期間，METREX 研究中，患者每月皮下注射美泊利單抗100 mg，METREO 研究中，患者分別每月皮下注射100 mg或300 mg。主要終點(diǎn)為中度或重度病情惡化的年發(fā)病率。METREX 研究中，美泊利單抗組改良意向治療人群（462 例）中度或重度惡化的平均年發(fā)生率為1.40 年，安慰劑組為1.71 年（P= 0.04）；在整體改良意向治療人群（836 例）中未發(fā)現(xiàn)組間差異（P＞0.99）。不論是在有嗜酸性粒細(xì)胞表型的改良意向治療人群中，還是在總體改良意向治療人群中，美泊利單抗組與安慰劑組在導(dǎo)致急診就診或住院的年惡化率方面均無顯著差異。METREO 研究中，入組674例患者，其中100 mg美泊利單抗組患者中度或重度急性發(fā)作的平均年發(fā)生率為1.19 年，300 mg 美泊利單抗組為1.27年，安慰劑組為1.49年。100 mg和300 mg美泊利單抗組與安慰劑組的急性加重率分別為80%和86%，差異均不顯著（P= 0.07，0.14）。篩選時(shí)，血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較高的患者中，與安慰劑組相比，美泊利單抗組對中度或重度惡化的年發(fā)生率的影響更大。

2017 年，一項(xiàng)單中心、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)編號為NCT01463644）中，探討了美泊利單抗對患有持續(xù)性痰嗜酸性粒細(xì)胞增多的香煙煙霧相關(guān)COPD 患者的痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比、血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、痰液透明質(zhì)酸、多功能蛋白聚糖、肺功能、惡化率、癥狀和生活質(zhì)量的影響［29-30］。納入18 例40～80 歲患有中重度COPD（支氣管擴(kuò)張劑治療后FEV1與用力肺活量之比＜70%，預(yù)測FEV1＜60%，高劑量吸入皮質(zhì)類固醇和長效支氣管擴(kuò)張劑β-激動劑或兩者兼有）患者，每年平均吸煙39包，隨機(jī)分配為美泊利單抗組（8例）或安慰劑組（10 例）?；颊叱吭陆邮莒o脈輸液和吸入藥物外，還接受美泊利單抗（750 mg）或安慰劑。結(jié)果顯示，痰嗜酸性粒細(xì)胞百分率和血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在基線至6 個(gè)月期間有顯著差異（P＜0.05），但美泊利單抗組和安慰劑組在支氣管擴(kuò)張劑使用前后的肺活量、殘氣量、肺總量、殘氣量/肺總量、一氧化碳值、痰透明質(zhì)酸、多能聚糖等相關(guān)結(jié)局方面均無顯著差異（P＞0.05）?？梢姡鼰熓坊蛳嚓P(guān)的肺氣腫不會降低美泊利單抗在COPD 中的抗嗜酸性粒細(xì)胞作用；痰和血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少與其他結(jié)果的顯著改善無關(guān)，如肺功能參數(shù)、惡化率、痰重塑標(biāo)志物和健康相關(guān)的生活質(zhì)量評分。與哮喘不同，氣道中存在的嗜酸性粒細(xì)胞可能不會在吸煙者的支氣管炎或肺氣腫導(dǎo)致的吸煙相關(guān)COPD患者中發(fā)揮主要的病理生物學(xué)作用。

從目前的研究結(jié)果來看，針對IL-5 途徑的單抗治療似乎對嗜酸性COPD 患者有一定療效，但完成的臨床試驗(yàn)較少，其臨床療效還需進(jìn)一步研究。

3 展望

美泊利單抗被認(rèn)為通過降低血液中嗜酸性粒細(xì)胞水平而起作用，有可能成為一系列由嗜酸性粒細(xì)胞增多引起的炎性疾病的靶向治療選擇。目前，全球還有一款I(lǐng)L - 5 單抗（瑞利珠單抗，商品名Cinqair）獲批上市，國內(nèi)三生制藥集團(tuán)的IL-5單抗正處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，邁博藥業(yè)有限公司的美泊利單抗生物類似藥處于臨床前研究階段。