趙文博 任長虹 李思頡 馬紅蕊 吉訓(xùn)明

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053)

腦卒中具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高病死率和高經(jīng)濟負(fù)擔(dān)的特點，已成為我國成人死亡和殘疾的第一位病因，也是嚴(yán)重危害國人健康的重大慢性非傳染性疾病[1]。隨著國民生活方式的變化和人口老齡化及城鎮(zhèn)化進(jìn)程的加速，腦卒中的患病人數(shù)仍在持續(xù)增加。缺血性腦卒中占所有腦卒中的70%以上，是腦卒中的主要類型。顱內(nèi)動脈粥樣硬化是導(dǎo)致缺血性腦卒中的重要原因之一，與歐美人群不同，亞裔人群中顱內(nèi)動脈粥樣硬化性卒中患者占30%～50%，北美人群僅為8%～10%[2-3]。因此，亟須探索適合我國人群的腦卒中防治手段。

針對上述問題，吉訓(xùn)明教授項目組(以下簡稱項目組)基于人體對于外界環(huán)境和機體內(nèi)環(huán)境改變的適應(yīng)能力，提出了“低氧組織適應(yīng)”學(xué)說，發(fā)現(xiàn)并證實低氧適應(yīng)的腦保護(hù)作用，并闡明其抗缺血缺氧損傷的機制；建立了“肢體遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)”新方法，證實其防治缺血性腦卒中的作用，揭示其多靶點協(xié)同調(diào)控的“干預(yù)外周、保護(hù)中樞”機制；研發(fā)了雙上肢遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)專用設(shè)備，獲醫(yī)療器械注冊證和生產(chǎn)許可證，實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化；建立了雙上肢遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)防治缺血性腦卒中的臨床應(yīng)用新策略，牽頭制定遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)防治腦血管病的國際指南和中國專家共識等，提高了缺血性腦卒中的防治效果。

1 研究內(nèi)容

1.1 提出“低氧組織適應(yīng)”學(xué)說，發(fā)現(xiàn)并證實低氧適應(yīng)腦保護(hù)作用，闡明其抗缺血缺氧損傷機制[4-11]

缺血性腦卒中的病理生理基礎(chǔ)是缺血缺氧。項目組發(fā)現(xiàn)重復(fù)低氧訓(xùn)練能顯著增加小鼠的缺氧耐受能力，且隨訓(xùn)練次數(shù)的增加而成倍增強，由此提出“低氧組織適應(yīng)”新理念，進(jìn)一步應(yīng)用嚙齒類動物腦卒中模型研究證實了低氧適應(yīng)的腦保護(hù)作用，并揭示其作用機制。基于此，項目組提出“以低氧刺激抵抗缺氧損傷的內(nèi)源性保護(hù)策略”即“低氧組織適應(yīng)”?！度毖踹m應(yīng)的組織機制》作為獨立章節(jié)寫入病理生理學(xué)領(lǐng)域?qū)Ｖ恫±砩韺W(xué)進(jìn)展》。撰寫的本領(lǐng)域?qū)Ｖ度毖躅A(yù)適應(yīng)：一種缺氧防治的新理念與新策略》，系統(tǒng)闡明了“低氧組織適應(yīng)”的新理念。

1.2 建立“肢體遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)”新方法，證實其防治缺血性腦卒中的作用，揭示多靶點協(xié)同調(diào)控的“干預(yù)外周、保護(hù)中樞”機制，奠定臨床轉(zhuǎn)化基礎(chǔ)[12-20]

低氧適應(yīng)雖然具有明確的腦保護(hù)作用，但全身低氧不良反應(yīng)大，臨床難以推廣。項目組研究發(fā)現(xiàn)，通過對動物肢體短暫、反復(fù)血流阻斷與恢復(fù)，能減小腦梗死體積，提示其與低氧適應(yīng)具有同樣的腦保護(hù)效果，這一現(xiàn)象稱為肢體遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其能夠在卒中急性期保護(hù)血-腦脊液屏障、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡；增加血管新生、改善腦血流灌注及神經(jīng)功能。揭示遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)通過對肢體反復(fù)的血流“阻斷與恢復(fù)”，調(diào)控外周免疫、神經(jīng)及體液等信號通路，協(xié)同激活內(nèi)源性腦保護(hù)機制，實現(xiàn)“干預(yù)外周、保護(hù)中樞”，從而對抗腦缺血損傷。

1.3 研發(fā)雙上肢遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)專用設(shè)備，獲醫(yī)療器械注冊證和生產(chǎn)許可證，實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化[21-23]

為將肢體遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)技術(shù)轉(zhuǎn)化用于臨床，項目組研發(fā)了專用治療設(shè)備，并通過靈長類動物(恒河猴)臨床前研究證實遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)安全、有效，確定最佳實施方式，率先證實其用于健康志愿者和腦缺血患者的安全性和可行性。此專用治療設(shè)備，實現(xiàn)了多場景應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化和便捷化，實現(xiàn)壓力、時間和循環(huán)的自動化控制，并獲醫(yī)療器械注冊證和生產(chǎn)許可證，為臨床應(yīng)用和推廣提供了有力保障。目前該設(shè)備經(jīng)過迭代升級，具備智能化和便捷化的特點，在家即可進(jìn)行訓(xùn)練。

1.4 創(chuàng)建雙上肢遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)防治缺血性腦卒中臨床應(yīng)用新策略，制定國際指南[23-28]

項目組開展并完成 “雙上肢遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)防治癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄”的臨床隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)連續(xù)治療300 d，顯著提高腦血流灌注，并將腦卒中年復(fù)發(fā)率由26.7%降至7.9%。進(jìn)一步對80歲以上高齡顱內(nèi)動脈粥樣硬化性腦卒中患者開展研究，發(fā)現(xiàn)雙上肢遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療6個月，能夠促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，腦卒中復(fù)發(fā)率較國際報道顯著降低。此外，項目組還通過多項臨床研究證實，雙上肢遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)可以減輕腦小血管病患者腦白質(zhì)損傷、改善認(rèn)知功能，降低頸動脈狹窄支架術(shù)后栓塞發(fā)生率，提高手術(shù)安全性，改善缺血性腦卒中溶栓、取栓后神經(jīng)功能，降低病死率。成果發(fā)表于Circulation，Stroke等雜志，入選Cochrane國際權(quán)威循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的制定提供了關(guān)鍵依據(jù)。

2 項目的客觀評價

2.1 論文述評情況

在“低氧組織適應(yīng)腦保護(hù)及機制”方面，美國奧古斯塔大學(xué)David Hess教授在NatRevNeurol發(fā)表綜述，認(rèn)為 “項目組在20世紀(jì)60年代首次提出了低氧組織適應(yīng)的概念”。

在“肢體遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)防治缺血性腦卒中的作用及機制研究”方面，NeurosciTher同期述評：“肢體遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)是一種簡便易行的腦保護(hù)治療措施，有望解決目前誘導(dǎo)自噬只停留于實驗研究而難以臨床應(yīng)用的難題”。英國科學(xué)院院士、劍橋大學(xué)Jean-Claude Baron教授在NatRevNeurol評價：“遠(yuǎn)隔缺血期適應(yīng)顯著減輕早期腦損傷，減小腦梗死體積”。美國神經(jīng)介入領(lǐng)域知名教授Colin Derdeyn在JAMA發(fā)表述評：“肢體遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)能夠增加腦血流，是預(yù)防缺血性卒中新方法”。

在“雙上肢遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)防治缺血性腦卒中臨床應(yīng)用新策略”方面，Neurology雜志同期述評：“雙上肢遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)為預(yù)防癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者的腦卒中復(fù)發(fā)提供了重要手段”。國際卒中領(lǐng)域著名教授Marc Chimowitz在LancetNeurol評價：“缺血適應(yīng)是一種頗具前景的預(yù)防腦卒中的新方法”；并在國際卒中大會“The Feinberg Award” 的獲獎發(fā)言中引用了本課題組的研究成果。Neurotherapeutics主編同期述評：“該研究為遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療老年腦卒中患者的安全性和有效性提供了證據(jù)”；獲國際老化與疾病大會最佳成果獎。國際心血管領(lǐng)域權(quán)威專家Derek Yellon教授在Circulation發(fā)表同期長篇述評：“該研究首次報道雙上肢遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)是一種安全有效地減少頸動脈支架圍手術(shù)期并發(fā)癥的新方法，結(jié)果令人振奮”?！半p上肢遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)顯著降低腦小血管病腦白質(zhì)損傷”研究成果，被Stroke評選為2017年腦卒中研究領(lǐng)域進(jìn)展之一。

2.2 教材、專著編寫及指南和共識制定情況

項目組主編高等醫(yī)學(xué)院校教材《實驗神經(jīng)生物學(xué)》、大學(xué)生物及醫(yī)學(xué)專業(yè)英語教材《細(xì)胞生理學(xué)》和國家“十五”規(guī)劃教材《醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)》教材3部，并編寫 “十一五”國家重點出版規(guī)劃《神經(jīng)生物學(xué)實驗原理與技術(shù)》《缺氧預(yù)適應(yīng)：一種缺氧防治的新理念與新策略》《間歇性低氧與人體疾病》《神經(jīng)系統(tǒng)生理學(xué)》《脊髓感覺機制》《生物醫(yī)學(xué)研究方法學(xué)》等中英文專著20部。

主持制定了遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)防治腦血管病的臨床實踐指南——Clinicalpracticeguidelinesofremoteischemicconditioningforthemanagementofcerebrovasculardiseases，發(fā)表在國際適應(yīng)醫(yī)學(xué)會官方期刊ConditioningMedicine[29]；牽頭制定《遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)防治缺血性腦血管病中國專家共識》[30]，為肢體遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)防治腦卒中提供了規(guī)范和指導(dǎo)。

3 研究項目的推廣應(yīng)用和社會效益

3.1 學(xué)術(shù)交流

項目組成員在香山科學(xué)會議和海峽兩岸低氧學(xué)術(shù)會議上專題發(fā)言；1994年和2008年先后兩次受美國國立衛(wèi)生研究院邀請進(jìn)行低氧適應(yīng)相關(guān)研究進(jìn)展的專題報告；作為大會主席舉辦國際性學(xué)術(shù)會議(國際適應(yīng)醫(yī)學(xué)大會、國際華人卒中精英大會等)；擔(dān)任國際老化與疾病學(xué)會副主席，創(chuàng)辦國際性學(xué)術(shù)期刊，通過國際會議、學(xué)會和學(xué)術(shù)期刊向世界介紹和推廣低氧與缺血適應(yīng)防治腦卒中的技術(shù)和經(jīng)驗，為適應(yīng)醫(yī)學(xué)的形成與發(fā)展做出了重要貢獻(xiàn)。

3.2 科普宣傳

在中央電視臺、北京電視臺等電視媒體宣講遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)科普節(jié)目；在《健康時報》《生命時報》《健康報》等報紙和網(wǎng)站發(fā)表相關(guān)科普文章 290余篇；建立微信公眾號及網(wǎng)站。通過上述方式進(jìn)行缺血性腦卒中科普及低氧與缺血適應(yīng)技術(shù)宣傳。

3.3 社會效益

遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)技術(shù)作為一種非藥物內(nèi)源性保護(hù)方法，價格低廉、易于普及，能夠有效防治腦卒中，在老年人中應(yīng)用同樣安全可行，能夠顯著降低老年人甚至80歲及以上高齡老年人腦卒中的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率(由17.8%降至6.7%)，有效地改善了老年人的健康狀況及生活質(zhì)量，有利于助力“健康中國”戰(zhàn)略和“百萬減殘工程”目標(biāo)的實現(xiàn)。

關(guān)于雙上肢遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)技術(shù)在腦卒中防治領(lǐng)域的研究和應(yīng)用所發(fā)表論文數(shù)量位居全球領(lǐng)先，項目第一完成人吉訓(xùn)明教授連續(xù)三年入選Elsevier中國高被引學(xué)者榜單。研究結(jié)果受到國內(nèi)外同行良好的學(xué)術(shù)評價，并被國際診療指南、教材和專家共識采納，極大地提高了我國在腦卒中防治相關(guān)領(lǐng)域的國際地位。同時，通過舉辦國內(nèi)外學(xué)術(shù)交流會，提高了我國腦卒中防治的國際知名度，其中盤古會議暨華人卒中精英論壇和國際適應(yīng)醫(yī)學(xué)大會受到國內(nèi)外同行專家學(xué)者的廣泛關(guān)注，會議邀請到了國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的眾多頂級專家，就腦卒中防治的前沿問題展開了全面探討，促進(jìn)了國內(nèi)外學(xué)者在腦卒中防治領(lǐng)域的深入交流和溝通，為我國進(jìn)一步引領(lǐng)該領(lǐng)域研究奠定了堅實基礎(chǔ)。

依托本研究，培養(yǎng)了一批在腦卒中防治領(lǐng)域尤其是低氧與缺血適應(yīng)研究領(lǐng)域，專業(yè)技術(shù)過硬、創(chuàng)新能力強、具有國際視野的青年人才和技術(shù)骨干。培養(yǎng)了一大批碩士、博士研究生和博士后，并派研究生及青年學(xué)者前往哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院、約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院、匹茲堡大學(xué)等國際一流院校學(xué)習(xí)深造，組建包括長江學(xué)者、杰青、優(yōu)青和萬人計劃在內(nèi)的創(chuàng)新人才團(tuán)隊。在全國舉辦專場巡講和技術(shù)培訓(xùn)上百次，舉辦國家級繼續(xù)教育培訓(xùn)班十余次；建立國家遠(yuǎn)程卒中中心，在其覆蓋的醫(yī)院培訓(xùn)和推廣遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)技術(shù)，促進(jìn)了腦卒中預(yù)防和救治新方法的普及，推動了當(dāng)?shù)蒯t(yī)院腦卒中防治水平的提升。