編譯 吳青

科學(xué)家在細(xì)胞水平上的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)——

雞心螺胰島素啟發(fā)科學(xué)家合成新型高效注射用胰島素（示意圖）

糖尿病患者的胰島素分泌不足，從而無(wú)法促進(jìn)血液中葡萄糖的吸收和運(yùn)用，而糖在血液中堆積會(huì)造成嚴(yán)重后果。因此，很多糖尿病患者需要注射胰島素，或者在體內(nèi)置入胰島素泵。而皮下遞送的胰島素起效很慢，所以患者一般要在餐前計(jì)算好每餐的碳水化合物（它們進(jìn)入身體后會(huì)轉(zhuǎn)化為葡萄糖）限量，并且在餐前20～30 分鐘注射胰島素才會(huì)起到作用。這當(dāng)然很麻煩。近期，在一項(xiàng)新研究中發(fā)現(xiàn)，一種海螺——雞心螺可能會(huì)給糖尿病患者提供幫助。

自然界中這是首例

雞心螺棲息在淺海，它們?cè)谀抢锊妒澈Ｏx(chóng)、其他海螺或小魚(yú)，捕食手段是用毒液麻痹獵物。雞心螺的毒液大多由神經(jīng)毒素組成，但也包含一些胰島素類(lèi)似物。在自然界，動(dòng)物把胰島素類(lèi)似物作為武器使用這還是第一例。雞心螺給獵物魚(yú)注射大劑量的胰島素類(lèi)似物，會(huì)造成魚(yú)的血糖驟降，這樣一來(lái)魚(yú)就逃離不了雞心螺的死亡陷阱。

科學(xué)家在2014 年首次發(fā)現(xiàn)雞心螺的“毒液胰島素”。他們立即聯(lián)想到：這種胰島素是否有助于克服人用胰島素在劑量方面的難題——如果患者的碳水化合物攝入量與胰島素給藥劑量不匹配，就可能造成嚴(yán)重后果。因此，一些科學(xué)家從2020 年起對(duì)雞心螺胰島素進(jìn)行深入研究，希望設(shè)計(jì)出新型的毒液胰島素和人胰島素組合體。根據(jù)2022 年3 月發(fā)表的一篇論文，這方面的研究成果已經(jīng)初現(xiàn)。

雞心螺吃魚(yú)（如圖）的手段之一，是先用包含胰島素的毒液使魚(yú)麻痹

胰島素給藥遇難題

胰島素是在近百年前被人類(lèi)首次發(fā)現(xiàn)的。人胰島素是一種作用很大的激素，它們不僅負(fù)責(zé)促進(jìn)人體內(nèi)葡萄糖的吸收和利用，而且有助于刺激細(xì)胞生長(zhǎng)。胰島素是由兩條肽鏈（有21 個(gè)氨基酸的A 鏈和有30 個(gè)氨基酸的B 鏈）組成的蛋白質(zhì)。

胰島素是在胰腺中制造的。在胰腺中，胰島素聚集以便儲(chǔ)存。具體而言，B 鏈有助于胰島素分子一團(tuán)一團(tuán)粘在一起。當(dāng)一個(gè)健康人進(jìn)食時(shí)，其血糖升高，胰腺便把胰島素團(tuán)分泌到血液中。每個(gè)胰島素團(tuán)迅速分解成單個(gè)的胰島素分子，這些分子通過(guò)血流進(jìn)入細(xì)胞。這就好比把鹽撒到湯里，鹽很快就消失無(wú)蹤。然而，當(dāng)糖尿病患者皮下注射胰島素時(shí)，胰島素團(tuán)會(huì)繼續(xù)黏結(jié)一陣子，胰島素起效就會(huì)較慢。這就好比把鹽撒到煎好的雞蛋上，那么鹽會(huì)過(guò)好一會(huì)兒才溶化掉。

過(guò)去，科學(xué)家嘗試去除胰島素分子的黏結(jié)劑，方法是剪掉人胰島素B鏈的一小節(jié)，從而阻止胰島素聚集。但由此得到的胰島素分子根本不會(huì)與胰島素受體結(jié)合。

科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室中研究活體雞心螺分泌的毒液

雜交胰島素來(lái)幫忙

雜交胰島素

科學(xué)家之所以對(duì)雞心螺胰島素感興趣，正是因?yàn)殡u心螺胰島素的B 鏈沒(méi)有黏結(jié)區(qū)，所以雞心螺胰島素從不凝集，但它們照樣能迅速降低魚(yú)的血糖。

科學(xué)家創(chuàng)制了雞心螺胰島素與人體胰島素的6 種組合分子，其實(shí)就是把雞心螺胰島素的不黏結(jié)特性（即B 鏈上缺少黏結(jié)區(qū)）“嫁接”給了人胰島素?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，這些胰島素的確不會(huì)相互黏結(jié)。在最新研究中，科學(xué)家通過(guò)冷凍電子顯微鏡（一種結(jié)構(gòu)成像儀）拍攝到了雜交胰島素與人胰島素受體結(jié)合的清晰圖像。這些圖像表明，雜交胰島素與人胰島素受體完美結(jié)合。由于這些圖像的解析度很高，因此科學(xué)家能夠看到在單個(gè)分子內(nèi)部的輕微變動(dòng)。

帶給科學(xué)家新啟發(fā)

當(dāng)這種組合而成的胰島素與人胰島素受體結(jié)合時(shí)，它們導(dǎo)致受體改變形態(tài)，同時(shí)激發(fā)其他細(xì)胞信號(hào)。由這種胰島素引起的受體形態(tài)改變意味著，有朝一日可通過(guò)微調(diào)受體形態(tài)，只激活胰島素的兩個(gè)主要功能之一：把糖搬出血液。更有趣的是，胰島素受體在與這種胰島素和人胰島素結(jié)合時(shí)呈現(xiàn)不同的形態(tài)這一點(diǎn)，可能將為科學(xué)家調(diào)查受體怎樣激活不同的細(xì)胞信號(hào)通道提供啟發(fā)。

一般而言，人胰島素可能會(huì)讓細(xì)胞變大，分裂速度加快。從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，這可能讓糖尿病患者的患癌風(fēng)險(xiǎn)增大。那么，雜交胰島素會(huì)不會(huì)造成這樣的風(fēng)險(xiǎn)？科學(xué)家仍需對(duì)此進(jìn)行探索。如果最終發(fā)現(xiàn)雜交胰島素沒(méi)有這種風(fēng)險(xiǎn)，那么雜交胰島素的優(yōu)勢(shì)就會(huì)更多。

期待人造胰腺問(wèn)世

人造胰腺或可改變糖友頻繁檢測(cè)血糖的現(xiàn)況

這種胰島素目前正等待動(dòng)物模型測(cè)試和臨床測(cè)試。如果這些測(cè)試順利，很可能就意味著這種起效快的胰島素將會(huì)讓糖尿病患者的生活少一些不方便。

目前已有一些糖尿病患者內(nèi)置了與胰島素泵數(shù)字化連接的皮下葡萄糖傳感器，這種治療體系讓對(duì)糖尿病患者的一些照管得以自動(dòng)化。盡管如此，由于注射的胰島素在皮下起效慢，患者仍需在餐前計(jì)算碳水化合物攝入量和相應(yīng)需要注射的胰島素劑量。對(duì)于缺乏這方面專(zhuān)業(yè)知識(shí)的患者來(lái)說(shuō)，這其實(shí)相當(dāng)困難。

科學(xué)家希望，有朝一日糖尿病患者也能無(wú)須控制飲食，而只需先進(jìn)技術(shù)來(lái)管理血糖：感知血糖波動(dòng)，然后迅速釋放準(zhǔn)確劑量的新型速效胰島素，把患者的血糖值恢復(fù)到正常范圍。這一天的到來(lái)，或許就是人造胰腺問(wèn)世之日。

雞心螺胰島素G1

科學(xué)家說(shuō)，世界上毒性最強(qiáng)的動(dòng)物不是蛇、蜘蛛或蝎子，而是一些芋螺。芋螺屬包括很多種雞心螺，它們用多種毒液攻擊獵物。但并非所有雞心螺的毒液都包含胰島素。很多雞心螺都采用尖端有毒液的“叉子”來(lái)快速攻擊獵物，但也有一部分雞心螺采用速度較慢的吻攻擊策略，這種策略要求被捕食的魚(yú)對(duì)自己的周?chē)h(huán)境完全掉以輕心或被化學(xué)麻痹?？茖W(xué)家推測(cè)，采用吻攻擊策略的雞心螺的毒液中有胰島素來(lái)實(shí)施麻痹。

科學(xué)家在2014 年前后發(fā)現(xiàn)，包括地紋芋螺在內(nèi)的一些雞心螺果然在制造胰島素樣的激素，其中一種被稱(chēng)為雞心螺胰島素G1 的激素與魚(yú)類(lèi)的胰島素很接近，而與其他雞心螺的胰島素不那么接近。但雞心螺胰島素G1 和魚(yú)胰島素并非完全一樣，而是魚(yú)胰島素的“精簡(jiǎn)版”?？茖W(xué)家推測(cè)，其中缺失的部分很可能讓魚(yú)因?yàn)閭蓽y(cè)不到過(guò)量的胰島素而麻痹。如果這一推測(cè)無(wú)誤，就能進(jìn)一步揭示胰島素調(diào)節(jié)機(jī)制，從而為人類(lèi)服務(wù)。

對(duì)比研究出成果

2020 年，一組科學(xué)家曾嘗試把地紋芋螺胰島素的獨(dú)特分子區(qū)域添加到人胰島素中，由此創(chuàng)制的雜交胰島素不包含人胰島素的黏結(jié)區(qū)。隨后，這組科學(xué)家又檢測(cè)了其他種類(lèi)的雞心螺胰島素，并且發(fā)現(xiàn)木下雞心螺胰島素的作用方式前所未見(jiàn)：人類(lèi)胰島素分子的黏結(jié)區(qū)負(fù)責(zé)讓胰島素與細(xì)胞的胰島素受體結(jié)合；在地紋芋螺胰島素中，黏結(jié)區(qū)縮短；而木下雞心螺胰島素中根本就沒(méi)有黏結(jié)區(qū)，卻有一個(gè)獨(dú)特的加長(zhǎng)區(qū)域與胰島素受體結(jié)合，并且不會(huì)產(chǎn)生黏結(jié)。

這組科學(xué)家把這一探索成果告知給探索雞心螺胰島素的另一組科學(xué)家。這兩組科學(xué)家經(jīng)過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，他們各自研究的雞心螺胰島素作用方式竟然多種多樣。運(yùn)用尖端成像技術(shù)，他們清晰觀測(cè)到了新的雜交胰島素如何附著于細(xì)胞的胰島素受體上，并且改變了受體形態(tài)，而這后一個(gè)細(xì)節(jié)在之前的雜交胰島素研究中還未知。這些發(fā)現(xiàn)不僅有助于更好地闡明胰島素的運(yùn)作原理，而且將為人工合成更好的胰島素提供啟發(fā)。

科學(xué)家將進(jìn)一步調(diào)查雜交胰島素的安全性和穩(wěn)定性。在設(shè)計(jì)非凝集胰島素方面，安全性和穩(wěn)定性是不可避免的挑戰(zhàn)。為此，科學(xué)家還需研究更多種類(lèi)的雞心螺胰島素，并且進(jìn)行更多測(cè)試。不同種類(lèi)的雞心螺擁有不同類(lèi)型的毒液，其中可能包含獨(dú)特的胰島素類(lèi)型及其他珍貴的分子?？茖W(xué)家相信，由于雞心螺毒液的組成物多達(dá)上萬(wàn)種，只要仔細(xì)探索就可能取得重要的發(fā)現(xiàn)。