劉燕燕綜述， 宋秀娟審校

卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)是胚胎時(shí)期房間隔的繼發(fā)隔與原發(fā)隔未完全融合的生理性通道，在胚胎時(shí)期，來自臍靜脈的氧和血通過此通道為胎兒供氧。孩子出生后，隨著呼吸系統(tǒng)的使用，卵圓孔逐漸閉合。若未閉合則為卵圓孔未閉。卵圓孔未閉很常見，但并非所有的PFO都是致病性的。隱源性卒中(cryptogenic stroke，CS)是指病因難以確定的一種卒中分型，多項(xiàng)研究都已證明，PFO與CS息息相關(guān)，但確定哪些形態(tài)的PFO和臨床情況會(huì)增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)還未可知，因此，識(shí)別高危PFO人群，并對高危PFO患者進(jìn)行早期診斷和治療至關(guān)重要。

反常栓塞量表(Risk of Paradoxical Embolism，RoPE)評分[1]是一項(xiàng)判斷CS歸因于PFO程度的指標(biāo)，在臨床上廣為應(yīng)用，它包括年齡、皮質(zhì)卒中，以及不存在以下因素：糖尿病、高血壓、吸煙和既往卒中或TIA病史，總分為10分，其中患有皮質(zhì)卒中且沒有血管危險(xiǎn)因素的年輕患者的評分最高。但該評分也有一定的局限性，如年齡因素占用比例過高，未將PFO解剖狀態(tài)、代謝及血栓因素納入其中，未考慮患者發(fā)病前的狀態(tài)如是否行類似Valsalva動(dòng)作等。

1 臨床危險(xiǎn)因素

1.1 高血栓形成風(fēng)險(xiǎn) 反常栓塞是PFO導(dǎo)致卒中發(fā)生機(jī)制中最被廣泛認(rèn)可的。當(dāng)患者做類似Valsalva動(dòng)作或存在肺動(dòng)脈栓塞、肺動(dòng)脈高壓等疾病時(shí)，右心壓力負(fù)荷增加，產(chǎn)生右向左分流(right to left shunt，RLS)，體內(nèi)的血栓通過此通道進(jìn)入顱內(nèi)血管，引發(fā)卒中。一些血栓前病變，如內(nèi)皮損傷、高凝和靜脈淤滯，發(fā)生反常栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，臨床上血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高或已形成血栓的PFO患者應(yīng)引起高度警惕，避免卒中發(fā)生。

1.2 基因突變 獲得性(如抗磷脂抗體)或遺傳性血栓形成[FV(G1691A)和PT(G20210A)突變]導(dǎo)致PFO患者發(fā)生CS的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。MTHFR基因突變通過介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙，從而影響房間隔的發(fā)育[3]，而MTHFR的基因缺陷與高同型半胱氨酸血癥有關(guān)，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：在完全閉合的PFO患者中，同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)顯著降低，但存在殘余分流的患者中沒有，這表明PFO分流可能有助于血液中HCY升高[4]。Zuin等[5]研究證實(shí)，PFO患者血清HCY水平與RoPE評分存在顯著的相關(guān)性。以上研究均表明，遺傳因素可能參與PFO相關(guān)卒中機(jī)制的發(fā)生。

1.3 低氧狀態(tài) 一些低氧疾病，如阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)、肺動(dòng)靜脈畸形等會(huì)產(chǎn)生缺氧狀態(tài)，使得交感神經(jīng)興奮和副交感神經(jīng)抑制，肺血管收縮增加肺循環(huán)阻力，導(dǎo)致右心房壓力增大，增加右向左分流，促進(jìn)血栓栓塞事件的發(fā)生。Man等[6]研究發(fā)現(xiàn)：PFO和OSAHS并存可能增加青少年發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)學(xué)者李肖楠等人[7]在一項(xiàng)OSAHS合并PFO的睡眠障礙特點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)：這類患者睡眠質(zhì)量較差,夜間睡眠結(jié)構(gòu)改變且PFO通過多種機(jī)制擾亂OSAHS患者的睡眠結(jié)構(gòu)而加重了OSAHS的睡眠障礙程度。

1.4 既往卒中史 既往卒中史也被認(rèn)為是CS和PFO患者卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[8]，因此，根據(jù)影像上既往梗死灶特點(diǎn)和部位可以判斷出PFO和CS的關(guān)聯(lián)性大小，從而對因采取積極的干預(yù)措施，預(yù)防卒中再發(fā)。He等[9]發(fā)現(xiàn)，PFO-CS患者發(fā)病年齡更年輕，高血壓和血脂異常發(fā)生率更低，核磁具有特征性梗死模式(梗死部位多位于后循環(huán)，且體積小)，血小板活性和凝血功能發(fā)生特異性改變。基于以上信息，He等[9]通過特征權(quán)重估計(jì)和預(yù)測性能評價(jià)構(gòu)建了PFO判斷公式(Hr-PFOJ)，預(yù)測CS患者的致病性PFO，敏感性為76.3%，特異性為66.5%。

2 解剖學(xué)危險(xiǎn)因素

PFO的形態(tài)學(xué)特征與CS風(fēng)險(xiǎn)增加有很大的關(guān)聯(lián)，在Valsalva動(dòng)作中，更大的PFO高度、較大的房間隔偏移距離、PFO合并房間隔膨出瘤(atrial septal aneurysm，ASA)和經(jīng)PFO大量的RLS是增加CS可能性的危險(xiǎn)因素[10]。Nakayama等[11]根據(jù)PFO的解剖學(xué)特征，研發(fā)出一種新的大型高危PFO的評分預(yù)測系統(tǒng)，共納入5項(xiàng)指標(biāo)：長隧道型PFO(PFO長度>1 cm)、房間隔活動(dòng)度過大、較長的歐式瓣或存在希阿里氏網(wǎng)、Valsalva動(dòng)作下大量RLS、小角度PFO。每項(xiàng)因素賦1分，當(dāng)評分≥2分時(shí)，PFO與CS的相關(guān)性顯著提高，Morfo評分[12]同樣是一種辨別高危PFO的評分工具：PFO長度變化(≥21%；7分)、短的繼發(fā)隔(<8.6 mm；5分)、薄的原發(fā)隔(<1.6 mm；3分)、大量RLS(3分)、Valsalva動(dòng)作期間PFO長度/高度比較低(≤2.1；2分)、存在ASA(1分)，總分為21分，其中得分為12到21分定義為高危PFO，8到11分為中危PFO，7分及以下患者為低危PFO。

2.1 PFO長度與寬度 PFO長度指的是房間隔的原發(fā)隔與繼發(fā)隔重疊的長度，PFO的寬度為原發(fā)隔與繼發(fā)隔之間的距離。PFO長度為3～18 mm不等，平均為8 mm。>10 mm為長隧道PFO[11]。長隧道PFO似乎更容易形成血栓，出現(xiàn)PFO封堵術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥[13]。Benvenuti等[14]研究發(fā)現(xiàn)，核磁上腦損傷體積與PFO寬度直接相關(guān)，與PFO的長度負(fù)相關(guān)，提示長隧道可能對大栓子具有“濾過性”作用。

2.2 房間隔膨出瘤 房間隔膨出瘤是指薄弱的房間隔組織隨著心跳向左或右呈囊袋樣膨出，以中線為界，向左或向右擺動(dòng)≥10 mm或左右心房間隔總的偏移距離≥15 mm[15]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對于卒中復(fù)發(fā)來說，ASA的存在比分流的程度更重要[16]。另外，Rigatteli等[17]研究表明，左房直徑與RLS程度、ASA的存在和多發(fā)缺血性腦損傷相關(guān)，且左房直徑≥43 mm與RoPE評分>7顯著相關(guān)。

2.3 歐式瓣與希阿里氏網(wǎng) 歐式瓣(eustachian valve，EV)和希阿里氏網(wǎng)(chiari network，CN)是胚胎時(shí)期的殘留物。通過將血液從下腔靜脈引導(dǎo)至房間隔，造成局部壓力增高，阻止PFO自然閉合，導(dǎo)致RLS，發(fā)生反常栓塞[18]。Scacciatella等[19]研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)出現(xiàn)明顯的EV或伴ASA出現(xiàn)明顯的EV與殘余分流的發(fā)生呈正相關(guān)。

2.4 永久性RLS 永久性RLS的患者與沒有RLS的患者相比，可能有更高的反常栓塞風(fēng)險(xiǎn)[20]，且RLS越大，越有可能發(fā)生CS[21]。Zhu等[22]發(fā)現(xiàn)PFO高度和高活動(dòng)度的房間隔是嚴(yán)重RLS的獨(dú)立預(yù)測因素，多發(fā)性區(qū)域性缺血性病變多見于嚴(yán)重或永久性的RLS組。除了PFO大小，左右房的壓力差也會(huì)影響RLS程度。右房壓力升高(如行類似Valsalva動(dòng)作時(shí))有利于卵圓孔的開放，增加RLS。

3 高危PFO的診斷

PFO的檢測方法包括經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影(contrast transthoracic encocardiography，cTTE)、對比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲發(fā)泡實(shí)驗(yàn)(contrast enhanced Transcranial Doppler ultrasound，cTCD)、經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影(contrast transesophageal encocardiography，cTEE)和心腔內(nèi)超聲心動(dòng)圖(intracardiac echocardiography，ICE)。與cTEE相比，對于識(shí)別與CS相關(guān)的大量右向左分流，cTTE具有更高的靈敏度和準(zhǔn)確性[23]。原因可能在于行cTEE時(shí)患者Valsalva動(dòng)作欠充分，使得分流的程度被低估。cTCD也可有效檢測右向左分流，且特異性最高。Park等[24]研究發(fā)現(xiàn)：cTCD是評估高危PFO的一種很好的篩查工具，Valsalva動(dòng)作后沒有或少量RLS的患者存在高危PFO的可能性較小。cTCD最大的缺陷在于無法提供房間隔的解剖結(jié)構(gòu)，也無法有效區(qū)分心內(nèi)或心外分流，所以，臨床上經(jīng)常將cTTE和cTCD兩種方法結(jié)合使用來初步篩選可能存在的PFO，尤其是cTTE Ⅲ級聯(lián)合cTCD IV級，診斷PFO的特異性為100%[25]， 最后再行cTEE檢查明確PFO診斷。cTEE因不受胸廓和肺組織的影響，可以清楚直觀地顯示房間隔形態(tài)，是診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”。在房間隔膨出瘤、長隧道、歐式瓣和希阿里氏網(wǎng)的檢出方面要優(yōu)于cTTE和cTCD，此外，還可評估栓子的來源如主動(dòng)脈斑塊、心臟腫瘤等。與cTEE相比，ICE無需全麻，超聲圖像質(zhì)量高，能清晰地顯示PFO的解剖形態(tài)，并實(shí)時(shí)監(jiān)測血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，保障了心臟介入手術(shù)的安全有效性[26]。

4 高危PFO-CS的治療

PFO-CS的治療包括內(nèi)科藥物(抗凝和抗血小板)治療和PFO封堵術(shù)。DEFENSE試驗(yàn)[27]是一項(xiàng)關(guān)于高風(fēng)險(xiǎn)型PFO的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)，具有高危PFO特征(PFO高度≥2 mm、合并ASA或房間隔移位≥1 cm)的PFO患者，經(jīng)PFO封堵治療者的主要終點(diǎn)和卒中復(fù)發(fā)率都較低。伴有PFO和高凝狀態(tài)的CS患者復(fù)發(fā)卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加，與單純藥物治療相比，PFO封堵術(shù)可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[28]。雖然封堵術(shù)已被大量隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)是安全且有效的，但對于PFO封堵術(shù)適應(yīng)證之外的患者，在預(yù)防卒中的發(fā)生和復(fù)發(fā)方面，究竟是抗凝還是抗血小板治療有效，還未可知。不明原因栓塞性卒中(embolic strokes of undetermined source,ESUS)是特殊類型的CS，NAVIGATE-ESUS[29]和RESPECT-ESUS[30]研究分別比較了利伐沙班或達(dá)比加群酯對比阿司匹林治療不明原因栓塞卒中的療效，結(jié)果并未證實(shí)抗凝和抗板孰優(yōu)孰劣。一項(xiàng)薈萃分析[31]顯示，在降低PFO和CS患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面，抗凝比抗血小板更有效，且不顯著增加大出血風(fēng)險(xiǎn)。

5 總 結(jié)

卵圓孔未閉在隱源性卒中中占有很大的比例，反常栓塞可能是其機(jī)制之一。理論上，具有高危臨床線索的PFO人群有著更大可能的CS患病率，解剖形態(tài)不佳的PFO致病作用也不可忽視。大尺寸的PFO增加右向左的分流量，ASA隨著每次心跳時(shí)將PFO打開，歐式瓣或希阿里氏網(wǎng)則直接將栓子從下腔靜脈引向PFO處或直接在表面形成原位血栓。cTTE、cTCD、cTEE以及ICE是常用的篩查PFO的方式，臨床上應(yīng)將多種檢查方式結(jié)合，減少PFO的漏診率和誤診率。在PFO合并CS的治療方面，未來還需大量的研究來證實(shí)抗凝及抗血小板的優(yōu)劣性以及PFO封堵術(shù)的安全有效性。而對于鑒別哪些PFO具有致病性，臨床醫(yī)生需對臨床高危因素和PFO的解剖形態(tài)進(jìn)行綜合分析，來對患者選擇更佳、更具有針對性的治療措施，使患者的受益更大。