宋 良， 付勝奇， 趙 萌， 杜家琇， 張淑玲

1型神經(jīng)纖維瘤病 (neurofibromatosis type 1,NF1)是一種復(fù)雜的常染色體顯性遺傳疾病，與NF1腫瘤抑制基因的種系突變相關(guān)[1]。NF1 屬于一類(lèi)稱(chēng)為RASopathies的先天性異常綜合征，這是一組由Ras/絲裂原活化蛋白激酶(RAS/MAPK)通路突變引起的罕見(jiàn)遺傳病[2]。 通常，NF1患者會(huì)出現(xiàn)皮膚病表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼系統(tǒng)的異常[3]。腦血管病是 NF1 的一種罕見(jiàn)表現(xiàn)，常常表現(xiàn)為狹窄/閉塞性疾病、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(intracranial aneurysm,IA)、動(dòng)靜脈畸形(brain arteriovenous malformation,BAVM)、或煙霧綜合征等[4]。目前，由NF1引起的顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形同時(shí)合并動(dòng)脈瘤的報(bào)告較少見(jiàn)，現(xiàn)將我院收治的1例NF1導(dǎo)致的顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形合并動(dòng)脈瘤報(bào)道如下，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男，34歲，主因“突發(fā)頭痛、惡心、嘔吐135 min”于2021年9月13日收入我院?；颊哂?021年9月13日上午8點(diǎn)(入院135 min前)在家看電腦時(shí)突發(fā)頭痛，呈爆破樣頭痛，位于后枕部，呈持續(xù)性，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為咖啡色胃內(nèi)容物，無(wú)發(fā)熱、無(wú)四肢無(wú)力、四肢抽搐等，遂至我院就診。既往患“神經(jīng)纖維瘤病”16 y，間斷頭痛10 y。否認(rèn)“高血壓、2型糖尿病”史。家族史：外祖母患有“神經(jīng)纖維瘤病”，外祖母和外祖父為近親結(jié)婚，母親24歲患“神經(jīng)纖維瘤病”(見(jiàn)圖1)。

入院查體：Bp：140/90 mmHg。疼痛評(píng)分5分。神志清，精神差，高級(jí)智能正常，雙側(cè)額紋對(duì)稱(chēng)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，光反射靈敏，雙側(cè)眼球向各方向運(yùn)動(dòng)充分。四肢肢體肌力5級(jí)，四肢肌張力正常，四肢腱反射對(duì)稱(chēng)，雙側(cè)巴氏征陰性。肢體痛溫覺(jué)對(duì)稱(chēng)存在。頸強(qiáng)直，頸下2橫指，克氏征、布氏征陽(yáng)性。心肺聽(tīng)診未見(jiàn)異常。軀干及四肢散在分布橢圓形或圓形褐色至淡褐色咖啡斑，境界清楚，其間有雀斑樣色素沉著，右小腿脛前1枚約3×4 cm大小的褐色斑片(見(jiàn)圖2A～D)。Hunt-Hess評(píng)分：2級(jí)。Fisher分級(jí)：3級(jí)。輔助檢查：HCY：64.7 μmol/L，葉酸：1.36 ng/ml。甲功：T3：4.22 pmol/L,T4：11.87 pmol/L,TSH：8.03 mIU/L。余常規(guī)、生化、風(fēng)濕免疫全套、腫瘤標(biāo)志物、傳染病8項(xiàng)均未見(jiàn)異常。頭部CT示(見(jiàn)圖2E)：雙側(cè)腦室腦池系統(tǒng)、大腦鐮、小腦幕見(jiàn)線狀、斑片狀高密度影，蛛網(wǎng)膜下腔出血。頭頸聯(lián)合CTA示(見(jiàn)圖2F)：右側(cè)大腦前動(dòng)脈A2段見(jiàn)囊樣凸起，大小約3 mm×4 mm，余A2段管腔未見(jiàn)明顯顯影，A3段以遠(yuǎn)管腔顯影較淺淡，管腔不均勻狹窄，考慮右側(cè)大腦前動(dòng)脈A2段動(dòng)脈瘤合并腦血管痙攣?；颊哂?021年9月13日15：15行全腦DSA示(見(jiàn)圖2G)：右側(cè)大腦前動(dòng)脈管徑偏細(xì)，前交通動(dòng)脈分支血管延遲期可見(jiàn)動(dòng)脈瘤顯影，大小約3.5 mm×2.8 mm×3.0 mm，動(dòng)脈瘤瘤徑較窄，載瘤動(dòng)脈細(xì)小，局部血管迂曲、分支增多，考慮動(dòng)靜脈畸形合并動(dòng)脈瘤。術(shù)中因血管迂曲明顯，載瘤動(dòng)脈細(xì)小，無(wú)法行動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)，術(shù)后逐漸出現(xiàn)意識(shí)模糊，復(fù)查頭部CT示(見(jiàn)圖2H)：蛛網(wǎng)膜下腔出血顯著增加。于2021年9月13日21：30行“顱內(nèi)動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)”，術(shù)中可見(jiàn)前交通動(dòng)脈周?chē)蚀貭罨窝軋F(tuán)(見(jiàn)圖2 I)，分離其近端畸形團(tuán)塊，暴露動(dòng)脈瘤體，見(jiàn)動(dòng)脈瘤體周?chē)喟l(fā)炎性粘連，動(dòng)脈瘤呈多發(fā)子瘤，取FT712T動(dòng)脈瘤夾沿瘤頸處夾閉動(dòng)脈瘤，留取部分瘤壁送病理活檢。病理活檢示：(顱內(nèi)動(dòng)脈瘤壁)血栓周?chē)植勘桓怖w維組織囊壁，未見(jiàn)明確被覆上皮(見(jiàn)圖2K～L)。

術(shù)后診斷：(1)蛛網(wǎng)膜下腔出血，前交通動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)后；(2)1型神經(jīng)纖維瘤病導(dǎo)致前交通動(dòng)脈瘤合并動(dòng)靜脈畸形?；颊咝g(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、感染指標(biāo)升高、電解質(zhì)紊亂(高鈉、低鉀血癥)、癲癇發(fā)作等表現(xiàn)，術(shù)后給予腰大池引流、防治腦血管痙攣、抗感染、脫水降顱壓、抗癲癇、維持電解質(zhì)平衡等對(duì)癥治療。于2021年9月28日15點(diǎn)患者突然出現(xiàn)骨窗壓力增高，呼吸急促，血氧飽和度下降，給予氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸。2021年9月29日患者出現(xiàn)意識(shí)昏迷、呼吸衰竭，腦脊液蛋白736.61 mg/dl，有核細(xì)胞總數(shù)31.258×109/L增高，腦脊液培養(yǎng)、痰培養(yǎng)均提示耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯菌感染，考慮患者存在顱內(nèi)感染、肺部感染，給予美羅培南+頭孢他啶阿維巴坦+多黏菌素聯(lián)合抗感染治療。2021年10月5日家屬放棄治療，去除呼吸機(jī)，宣告死亡。

2 討 論

神經(jīng)纖維瘤病是一種起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞分化異常而導(dǎo)致多系統(tǒng)損害的常染色體顯性遺傳病，常累及神經(jīng)、肌肉、骨骼、內(nèi)臟、皮膚的一種先天性發(fā)育不良性疾病，主要包括NF1、NF2、及神經(jīng)鞘瘤3種分型[5]。NF1是一種多器官常染色體顯性遺傳病，主要影響皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)，是最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)皮膚疾病[3]。1988年由NIF提出明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有7項(xiàng)中的2項(xiàng)或2項(xiàng)以上者可診斷為NF1：(1)≥6處咖啡牛奶斑；(2)≥1處叢狀的神經(jīng)纖維瘤或≥2處任何部位的神經(jīng)纖維瘤；(3)≥2個(gè)虹膜色素錯(cuò)構(gòu)瘤(Lisch結(jié)節(jié))；(4)腋窩和腹股溝區(qū)雀斑；(5)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤或其他腦實(shí)質(zhì)膠質(zhì)瘤；(6)一級(jí)親屬(父母、 子女和兄弟姐妹)患NF1；(7)≥1處特征性骨缺陷(如蝶骨大翼發(fā)育不全、假關(guān)節(jié)、長(zhǎng)骨骨質(zhì)缺損或骨皮質(zhì)變薄)。結(jié)合此診斷標(biāo)準(zhǔn)，該患者符合其中的(1)、(2)、(4)、(6)項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，考慮此患者診斷NF1明確。

腦血管疾病是NF 1的一種罕見(jiàn)臨床表現(xiàn)[6]。NF1相關(guān)的腦血管病變可能會(huì)增加青年患者的死亡率[7]。NF1引起血管病變的主要病理機(jī)制可能是由于血管壁異常細(xì)胞過(guò)度增生導(dǎo)致的纖維增生、平滑肌消失，進(jìn)而發(fā)生細(xì)胞的纖維變性和平滑肌結(jié)節(jié)的增生。Norton等[8]指出血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞中均含有神經(jīng)纖維瘤蛋白，其是初級(jí)血管平滑肌細(xì)胞Ras-誘導(dǎo)信號(hào)通路的一個(gè)新的負(fù)調(diào)控因子，Ras是一種GTP酶，負(fù)責(zé)MAPK通路上調(diào)，從而通過(guò)調(diào)節(jié)MEK/ERK和磷脂酰肌醇3-激酶促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和遷移[9]，進(jìn)而對(duì)Ras信號(hào)通路的抑制作用減弱，使Ras蛋白活性增強(qiáng)，導(dǎo)致神經(jīng)纖維蛋白編碼基因的二次突變，最終導(dǎo)致NF1及血管病變的發(fā)生[10]。多項(xiàng)回顧性影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)NF1可導(dǎo)致各種顱內(nèi)血管畸形，包括血管擴(kuò)張、腦動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤、發(fā)育不全、血管狹窄和煙霧病等[11]。

本例患者因蛛網(wǎng)膜下腔出血就診，行DSA明確顱內(nèi)前交通動(dòng)脈瘤合并動(dòng)靜脈畸形，開(kāi)顱手術(shù)提示前交通動(dòng)脈周?chē)蚀貭罨窝軋F(tuán)，動(dòng)脈瘤體周?chē)喟l(fā)炎性粘連，給予動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)治療。結(jié)合患者既往頭痛10 y病史，術(shù)中動(dòng)脈瘤體周?chē)喟l(fā)炎性粘連，不能排除患者顱內(nèi)動(dòng)脈瘤存在慢性間斷滲血的可能，考慮該患者同時(shí)合并存在腦動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤均與其原發(fā)病NF1密切相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，BAVM 和IA并存的患者在5 y內(nèi)每年的出血率高達(dá)7%，而單獨(dú)的BAVM患者的每年出血率僅為1.7%[12]。Redekop等[13]基于血流動(dòng)力學(xué)、病理解剖及影像學(xué)將BAVM合并IA分為3型：(1) Ⅰ型為無(wú)關(guān)型，IA與BAVM無(wú)關(guān)；(2)Ⅰ型血流相關(guān)型動(dòng)脈瘤：Ⅱa型IA位于 BAVM 供血?jiǎng)用}近端，多為囊狀動(dòng)脈瘤；Ⅱb型IA位于BAVM供血?jiǎng)用}遠(yuǎn)端，與 BAVM的血流相關(guān)，為末梢型血流相關(guān)型動(dòng)脈瘤;(3)Ⅲ型：團(tuán)內(nèi)型，IA位于畸形血管團(tuán)內(nèi)。關(guān)于BAVM合并IA的發(fā)病機(jī)制包括以下3種理論：(1)Boyd-Wilson[14]共存理論：BAVM與IA同時(shí)發(fā)生是偶發(fā)的;(2)Arieti和Gray[15]先天理論：先天性、遺傳性的血管病變;(3)McKissock和Paterson[16]血流動(dòng)力學(xué)理論：由于BAVM的高血流量改變局部血管，使得供血?jiǎng)用}管壁在異常剪切力作用下導(dǎo)致動(dòng)脈瘤形成。Cunha等[17]發(fā)現(xiàn)IA和BAVM位置存在顯著相關(guān)性。且大多數(shù)BAVM合并IA的患者動(dòng)脈瘤的破裂會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。因此，相關(guān)IA被認(rèn)為是BAVM破裂出血的可能來(lái)源[18]。Kim 等[19]指出合并遠(yuǎn)端血流相關(guān)動(dòng)脈瘤破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于合并近端血流相關(guān)動(dòng)脈瘤。本病例患者行DSA及開(kāi)顱術(shù)均可見(jiàn)前交通動(dòng)靜脈畸形合并動(dòng)脈瘤，考慮此患者符合Ⅱb型或Ⅲ型團(tuán)內(nèi)型。

綜上所述，腦血管病是NF1的一種罕見(jiàn)表現(xiàn)，常常表現(xiàn)為狹窄/閉塞性疾病、動(dòng)脈瘤或動(dòng)靜脈畸形。本例患者因NF1導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形同時(shí)合并動(dòng)脈瘤比較罕見(jiàn)，通過(guò)對(duì)上述病例的學(xué)習(xí)需加深我們對(duì)NF1伴發(fā)血管性疾病的認(rèn)識(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)意識(shí)到NF1可能會(huì)增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。