湛清揚, 孔繁一， 呂亞男， 趙慧怡， 黃樹明綜述， 張 博審校

腦卒中是造成第三位全球人類死亡的原因，多數(shù)研究者更關(guān)注腦卒中后運動功能障礙，但腦卒中后患者的認知和情緒等方面也受到不同程度的損害，主要表現(xiàn)為精力不足、睡眠障礙、興趣降低、被動、悲觀甚至自殺。大約20%的腦卒中幸存者在12個月的隨訪中發(fā)展為抑郁癥[1]，并且腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)患者在10 y內(nèi)死亡的可能性是腦卒中后無抑郁的3.4倍。所有腦卒中病例中，缺血性腦卒中占87%，大量文獻主要集中討論腦缺血后抑郁的機制，其發(fā)病機制近幾年來成為研究熱點，鑒于此，了解PSD的發(fā)病機制十分必要，可為臨床PSD的防治提供參考。

1 PSD發(fā)病機制

PSD的發(fā)病機制是多重的，神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)可塑性等機制最為多見，其對PSD的預(yù)測和判定具有積極影響。

1.1 神經(jīng)遞質(zhì)與PSD 神經(jīng)遞質(zhì)中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)等，5-HT有助于調(diào)節(jié)情緒、社會行為、睡眠和記憶等，NE主要調(diào)節(jié)人的睡眠、情感和注意力，并參與了腦內(nèi)獎賞和學(xué)習(xí)記憶等方面，DA調(diào)節(jié)情緒和情感等方面，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量低下在抑郁癥發(fā)病過程中占據(jù)重要地位。此前已有大量研究證明，血清素轉(zhuǎn)運蛋白啟動子(5-HTTLPR)的多態(tài)性可以預(yù)測壓力和抑郁[2]。較低的DA、NE和5-HT水平可能有助于診斷PSD，選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)主要阻斷突觸前膜5-HT再攝取，使突觸間隙中5-HT含量增加，從而緩解PSD患者的抑郁癥狀。Wang等成功制備PSD模型，發(fā)現(xiàn)大鼠的抑郁癥狀可被SSRIs西酞普蘭或5-HT1A受體(5-HT1AR)阻斷劑WAY-100635阻斷[3]。Mak等進行了一項Meta分析，發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR LL、LS、LS基因型和L等位基因?qū)腜SD中恢復(fù)有積極作用[4]，但5-HTTLPR中SS基因可能是PSD的危險因素[5]。因此，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及相關(guān)受體是與PSD最密切的機制之一。

除單胺類神經(jīng)遞質(zhì)外，氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)在體內(nèi)保持動態(tài)平衡狀態(tài)。Glu在大腦皮質(zhì)和海馬中濃度最高，這些腦區(qū)與情感和情緒等方面密切相關(guān)。在C57BL/6小鼠抑郁模型中，腦脊液中Glu水平異常升高與抑郁樣行為的發(fā)展密切相關(guān)[6]。過量的Glu通過鉀離子外流和鈣離子內(nèi)流介導(dǎo)興奮性毒性從而導(dǎo)致細胞腫脹、凋亡和神經(jīng)元死亡，隨后神經(jīng)功能受到影響，缺血性腦卒中后Glu異常增加可導(dǎo)致樹突重塑、膠質(zhì)細胞丟失和細胞結(jié)構(gòu)改變，這些變化與應(yīng)激有關(guān)，并可導(dǎo)致抑郁[7]。Dmitry Frank的實驗表明丙酮酸清除Glu是一種有效的方法來提供腦卒中后神經(jīng)保護，并通過降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)Glu水平的升高來作為治療PSD的方法[8],Glu水平增加可作為PSD的早期診斷指標。GABA能神經(jīng)元是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA減少可致NE水平降低，從而患有抑郁，并且抑郁癥會破壞GABA功能[9]。有研究發(fā)現(xiàn)小腦頂核可能直接通過小腦至下丘腦Glu能和GABA能參與PSD，進一步說明氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)在PSD中發(fā)揮重要作用[10]。

1.2 神經(jīng)炎癥與PSD 除了經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)以外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)細胞因子產(chǎn)生，包括白介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)和干擾素(IFN)等。當(dāng)體內(nèi)發(fā)生炎癥反應(yīng)時，誘導(dǎo)相關(guān)炎性因子的表達，炎性因子增多會導(dǎo)致5-HT數(shù)量下降乃至耗竭，嚴重抑郁障礙(MDD)患者血清炎性細胞因子水平升高，抗抑郁藥如SSRIs，可以減少促炎細胞因子IL-1、IL-6、IL-1β、TNF-α和IFN-γ等或增加抗炎細胞因子IL-10等。Spalletta研究并提出了“細胞因子假說”，促炎細胞因子與5-HT相互作用，可能導(dǎo)致炎癥過程的放大，并導(dǎo)致邊緣區(qū)吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO酶)的激活，將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸，并繼發(fā)旁邊緣結(jié)構(gòu)5-HT的耗竭，由此產(chǎn)生的生理功能障礙可能導(dǎo)致PSD[11]。另外，炎癥介質(zhì)水平的升高被認為與PSD有關(guān)，促炎細胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-17、IL-1β和TNF-α等增加與PSD密切相關(guān)[12]。此外，升高的細胞因子還可以通過改變突觸后5-HT1A和5-HT2A受體數(shù)目，影響5-HT轉(zhuǎn)運，從而減少腦內(nèi)的5-HT及其代謝產(chǎn)物5-HT1AA參與PSD的發(fā)生?？寡譏L-4和IL-10有保護神經(jīng)作用，防止大腦合成5-HT的能力降低，IL-10也是預(yù)測腦卒中嚴重程度、生活能力和康復(fù)的指標，近期研究表明，較低的IL-10可用于預(yù)測PSD的發(fā)生[13]。這些結(jié)果揭示了細胞因子可與神經(jīng)遞質(zhì)相互作用，共同調(diào)控情緒。高敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，Hs-CRP)與腦卒中急性期的神經(jīng)損傷密切相關(guān)，可以作為反映機體炎癥強度的血清炎癥指標[14]。也有學(xué)者研究表明入院時血清Hs-CRP水平升高與腦卒中后6個月的抑郁癥狀相關(guān)[15]。Hcy可以作為腦卒中的生物標志物，伴隨著Hcy水平的增高，NE及5-HT水平減少從而導(dǎo)致抑郁。并且研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中高水平的Hs-CRP和較高的Hcy可能也與PSD有關(guān)[16]。

腦卒中作為腦外傷的一種，可以在受損的腦區(qū)引發(fā)強烈的炎癥反應(yīng)，受損的神經(jīng)元釋放細胞因子，激活小膠質(zhì)細胞，激活的小膠質(zhì)細胞可以表現(xiàn)出促炎(M1)或抗炎(M2)狀態(tài)，腦卒中后腦內(nèi)主要具有M1表型的小膠質(zhì)細胞，與男性MDD患者相比，女性MDD患者在不同情況下都表現(xiàn)出增加的M1極化和降低的M2極化[17]。研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)的伏隔核、海馬和下丘腦中的IDO1,使5-HT合成明顯下降，由此產(chǎn)生的生理功能障礙在PSD發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用[18]。

除了公認的小膠質(zhì)細胞，其它炎癥標志物也引起廣泛關(guān)注。腦卒中發(fā)生后中性粒細胞和單核細胞數(shù)量升高，淋巴細胞減少，中性粒細胞/淋巴細胞(NLR)是一種容易獲得并且經(jīng)濟實際的實驗室指標，并被認為是一種新的炎癥標志物，可以預(yù)測缺血性腦卒中患者的死亡率[19]，NLR的增加與女性老年抑郁癥顯著相關(guān)，但與男性無關(guān)[20]。一項研究中共納入299例缺血性腦卒中患者， 78名患者(26.1%)在1個月時被診斷出患有PSD，與腦卒中患者和正常對照組相比，PSD患者在入院時表現(xiàn)出更高的NLR水平，因此入院時NLR的增加與PSD相關(guān)[21]。單核細胞/淋巴細胞(MLR)已被作為MDD患者炎癥的外周標志物[22]。Kai-qi Ding等實驗發(fā)現(xiàn)所有腦卒中患者24 h內(nèi)PSD組MLR值顯著高于非PSD組，腦卒中后24 h內(nèi)的MLR與3個月的PSD密切相關(guān)，提示MLR可能參與了PSD的炎癥機制[23]。較高的血小板計數(shù)是炎癥的預(yù)測指標，血小板活化并且其含量增高在抑郁癥中發(fā)揮重要作用，同時也是腦血管疾病患病率增加的危險因素之一，血小板與淋巴細胞比值(platelet-lympho-cyte ratio，PLR)的水平升高與MDD風(fēng)險增加相關(guān)[24]，PLR通過激活炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激而成為PSD的預(yù)測因子,入院時PLR升高是預(yù)測PSD發(fā)展的一個重要標志物[25]，其隨時間是否變化還有待深入研究。因此，動態(tài)觀察腦卒中患者的NLR、MLR和PLR等水平有助于早期發(fā)現(xiàn)PSD并預(yù)測其嚴重程度。

1.3 神經(jīng)營養(yǎng)因子與PSD 與PSD有關(guān)的神經(jīng)生長因子主要有腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neuro-trophic factor，BDNF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)，BDNF通過兩個受體系統(tǒng)TrkB和p75NTR介導(dǎo)復(fù)雜的信號發(fā)生作用，TrkB受體是一種典型的酪氨酸激酶，樹突釋放成熟的BDNF并激活TrkB受體，具有修復(fù)受損神經(jīng)并且并能夠防止神經(jīng)元受損和死亡，并維持神經(jīng)元的存活、神經(jīng)細胞的生長及調(diào)節(jié)突觸可塑性。BDNF的前體ProBDNF優(yōu)先與p75NTR結(jié)合，激活核因子-κB(NF-κB)等，TrkB和p75NTR通路的激活導(dǎo)致截然相反的效應(yīng)，BDNF在神經(jīng)元生長、成熟中需要通過TrkB的信號，而p75NTR通路觸發(fā)了細胞凋亡和抑制突觸形成[26]。BDNF和5-HT在神經(jīng)功能中發(fā)揮重要作用，如維持神經(jīng)元存活和參與神經(jīng)發(fā)生，同時，給予抗抑郁劑SSRIs可增強BDNF的表達。Li等對216例腦卒中患者研究發(fā)現(xiàn)，血清BDNF水平≤10.2 ng/ml時3個月內(nèi)PSD發(fā)生的概率為80.3%[27]。并且PSD大鼠杏仁核中小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元中BDNF和TrkB表達降低參與PSD的發(fā)病機制[28]，BDNF的TrkB基因rs1778929和rs118732與PSD的風(fēng)險增高顯著相關(guān)[29]?？梢夿DNF及相關(guān)基因和受體對PSD的診斷具有深刻意義。

IGF-1因其影響腦卒中后的康復(fù)而備受關(guān)注。IGF-1是一種由下丘腦-垂體-促生長軸產(chǎn)生的神經(jīng)營養(yǎng)因子，被認為是導(dǎo)致MDD的潛在因素。Wei Zhang等人的臨床實驗表明入院時血清IGF-1水平較低與PSD具有相關(guān)性，這些改變可能參與了PSD的發(fā)生發(fā)展，間接提高IGF-1可能為PSD提供新的干預(yù)靶點[30]。

1.4 神經(jīng)內(nèi)分泌與PSD 下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis，HPA軸)是調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，首先，當(dāng)下丘腦接收到來自海馬或其他組織的信號時，下丘腦室旁核釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)，從而引起促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)和糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)的合成和釋放[31]。隨后，HPA過度激活，有研究報道HPA軸功能亢進是造成抑郁的原因之一，并且HPA軸通過調(diào)節(jié)5-HT來參與抑郁狀態(tài)[32]，糖皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇及其受體是HPA軸的重要組成部分。腦卒中后，HPA軸過度激活，由于負反饋機制受損，3種激素?zé)o法維持平衡，最終，大量的皮質(zhì)醇產(chǎn)生并積累，并且抑郁癥患者的唾液、血漿和尿液中均可檢測到皮質(zhì)醇濃度升高[33]。研究發(fā)現(xiàn)腦卒中早期血清IL-6和皮質(zhì)醇水平顯著高于非PSD組的患者[34]，進一步說明皮質(zhì)醇與PSD相互作用，但具體機制有待深入研究。此外，5-HTTLPR基因多態(tài)性與更高和更長時間的皮質(zhì)醇相關(guān)，這可能使得在面對壓力時更易患有抑郁[35]。以上研究提示神經(jīng)內(nèi)分泌功能異?？赡芘cPSD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，同時神經(jīng)內(nèi)分泌異常又與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)障礙相關(guān)，神經(jīng)內(nèi)分泌與神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用可能參與了PSD的發(fā)生發(fā)展。

下丘腦內(nèi)源性大麻素與HPA能夠相互作用，并且此前對人類和動物的研究表明，大麻素受體可能在抑郁癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。內(nèi)源性大麻素受體CB1可以在腦損傷急性期保護神經(jīng)元免受興奮性毒性損傷，Wang等對大鼠進行大腦中動脈閉塞(MCAO)和慢性不可預(yù)見溫和刺激(CUMS)制備PSD模型，隨即評估了在下丘腦表達的CB1和CB2受體含量，PSD大鼠表現(xiàn)出CB1受體表達下調(diào)，腹腔反復(fù)注射CB1或CB2受體激動劑可抑制PSD大鼠抑郁樣行為的發(fā)展，因此CB1受體的減少可能與PSD的發(fā)展有關(guān)[36]，進一步說明HPA軸及相關(guān)激素和受體的改變可以更嚴謹、準確地判斷PSD。

2 結(jié) 論

PSD中多種發(fā)病機制相互關(guān)聯(lián)、相互影響。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)為最主要的發(fā)病機制，并且炎癥細胞因子和小膠質(zhì)細胞能引起腦內(nèi)5-HT減少，單核細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等比值改變可以作為預(yù)測PSD的生物標志物，同時升高的Hcy和Hs-CRP水平與PSD之間存在相關(guān)性，神經(jīng)炎癥、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)內(nèi)分泌異常與神經(jīng)遞質(zhì)間的相互聯(lián)系涉及到體內(nèi)的多個系統(tǒng)從而誘發(fā)PSD。未來需要大量研究尋找更重要的PSD發(fā)病機制以供臨床參考,以期早期對PSD進行預(yù)測和干預(yù)，降低PSD的發(fā)病率及死亡率。