宋夢麗 李林鋒，2

(1.南昌大學醫(yī)學院，江西 南昌 330000；2.江西省人民醫(yī)院，江西 南昌 330000)

根據世界衛(wèi)生組織的報道，2019年全球十大死因的疾病中，冠心病穩(wěn)居榜首，占世界總死亡人數的16%。冠狀動脈造影是冠心病診斷的金標準，為冠心病的診斷和治療帶來極大的益處。經橈動脈冠狀動脈介入治療(transradial coronary intervention，TRI)具有創(chuàng)傷小、出血少、血管并發(fā)癥較少、無需臥床或臥床時間短、患者痛苦小等優(yōu)點，已成為冠狀動脈介入治療的首選路徑，廣泛運用于臨床診斷及治療領域[1-2]。而橈動脈穿刺部位的止血也是術后臨床護理的重點之一。目前臨床上對TRI術后橈動脈止血措施主要有紗布繃帶、彈力繃帶、止血器、止血材料聯(lián)合止血器等，雖種類繁多，但每種方法都有一定的缺陷[3]。因此，尋找一種操作方法簡便、患者舒適度高、手術并發(fā)癥少、安全可靠的包扎止血方法尤為重要。殼聚糖(chitosan，CS)止血海綿是一種止血效果好、組織相容性佳、生物降解快，還具有抗菌、促進傷口愈合等一系列作用的新型止血材料?，F主要從TRI術后橈動脈止血的發(fā)展，CS的來源、發(fā)展、生物活性及TRI術后的應用等幾個方面進行綜述，旨在為CS止血海綿作為一種新型止血材料在TRI術后的研究和開發(fā)運用提供參考。

1 TRI術后的止血方法

橈動脈穿刺點止血方法眾多，止血不佳會導致穿刺部位出血、血腫、皮膚瘀斑、皮損、患肢麻木疼痛、手部發(fā)紺腫脹等不適，也可能會發(fā)生橈動脈痙攣、狹窄，形成假性動脈瘤、動靜脈瘺，甚至橈動脈閉塞等嚴重并發(fā)癥[4]。因此，對穿刺部位實施有效、便捷、合理的止血措施十分重要。臨床上，對于橈動脈止血，多是通過使用模擬手動壓迫的腕帶實現的，這種“非閉塞性”止血方式降低了橈動脈閉塞的風險。

最初多采用紗布繃帶加壓止血，其止血效果是值得肯定的，同時具有取材簡單、成本低廉、方便實用等優(yōu)點，但其操作相對復雜且耗時，本身不具有彈性，不能根據患者腕部周徑大小進行靈活調節(jié)，在止血的同時易壓迫靜脈，引起回流受阻，造成患者術后穿刺側肢體腫脹、疼痛等不適[3]。隨后根據傳統(tǒng)紗布繃帶的不足改進到彈力繃帶壓迫止血，這種方法的優(yōu)點是操作簡便、壓迫時間短、患者舒適度高、血管并發(fā)癥少；缺點是其覆蓋面積較大，包扎松緊度不易控制，影響穿刺部位出血與血腫的觀察，同時也容易出現手部腫脹、淤青、麻木，穿刺點周圍皮膚青紫、破損、過敏等并發(fā)癥[5]。

橈動脈專用止血器的出現，使TRI得到進一步的發(fā)展。臨床上運用的止血壓迫器主要有氣囊橈動脈壓迫器和螺旋橈動脈壓迫器兩種。這兩種止血器均具有操作安全有效，便于穿刺點出血觀察，可準確調整壓力大小，術后并發(fā)癥發(fā)生率低等特點。閔英等[6]通過一項單中心、前瞻性、隨機對照試驗比較了常規(guī)彈力繃帶加壓止血法與氣囊加壓止血器在TRI術后的止血效果，結果發(fā)現兩組對預防在院期間橈動脈血管并發(fā)癥的效果無明顯差異，且彈力繃帶加壓止血組的費用明顯低于氣囊加壓止血器組。Cong等[7]比較研究了TRI術后三種止血方法的效果，發(fā)現氣動壓縮裝置(pneumatic compression device，PCD)組和旋轉壓縮裝置(rotary compression pad device，RCD)組較加壓敷料組術后止血時間更短，術后并發(fā)癥更少，患者舒適度更高，橈動脈閉塞率更低。而PCD組與RCD組之間的差異并不明顯，僅止血時間差異最為顯著[PCD組vs RCD組：(263±62)min vs (237±58)min，P<0.000 1]。但這兩種類型的橈動脈壓迫器對于肥胖或偏瘦人群，易出現腕帶過短、過長導致止血效果欠佳，且經濟費用相對較高。

隨著冠心病診療的發(fā)展和醫(yī)療水平的逐步提高，新型止血材料如CS止血海綿很快便因其優(yōu)異的止血效果和抗菌作用而流行起來。它不僅可實現對傷口的保護，防止傷口污染滲血，且還具有抗菌、促進傷口愈合等功效。Pathan等[8]通過一項單中心隨機對照試驗發(fā)現與PCD相比，CS-兒茶酚胺止血墊(InnoSEAL)更早地實現了TRI術后止血，患者的不適更少，且終止橈動脈監(jiān)測的時間更短，但兩組橈動脈閉塞率和出血并發(fā)癥無顯著差異。

2 CS簡介

CS是由從蝦、蟹等甲殼類動物的外殼中提取的甲殼素經脫乙?；玫降囊环N天然陽離子多糖。CS無毒、無異味，具有良好的生物相容性、生物降解性，以及抗菌抑菌、促進愈合、抑制瘢痕生成等諸多優(yōu)點，在生物醫(yī)藥、食品、工農業(yè)和化妝品等領域廣泛運用[9]。1991年在國際學術會議上，歐美國家的科學家把其命名為繼蛋白質、脂肪、糖、維生素和礦物質等五大生命要素之后的第六生命要素，是21世紀人類不可缺少和無法替代的生命之源。由于CS自身優(yōu)越的物理、化學性質及生物特性，加上可修改其基團將其改性或與其他材料復合，近年來在醫(yī)學中對它的研究、開發(fā)與應用取得了重大進展[10-11]。以CS及其衍生物作為主要止血材料的快速止血劑止血效果突出、舒適度高、并發(fā)癥少，在止血領域應用日益廣泛。

3 CS的生物活性

3.1 止血性

關于CS的止血性能及止血機制的研究已取得較大進展，目前以CS為基質的止血材料形式日趨豐富，如CS水凝膠、CS薄膜、CS止血粉、CS止血海綿等。CS的止血機制主要有以下幾點：(1)CS對紅細胞的聚集作用。CS及其衍生物表面的陽離子能與紅細胞表面的陰離子結合使傷口處紅細胞大量黏附凝聚[12]。(2)CS對血小板具有促黏附和聚集的作用。CS上帶正電荷的胺基與血小板帶負電荷的磷脂酰膽堿基團通過靜電相互作用促進血小板聚集[13]。(3)CS可通過激活外源性凝血途徑和補體系統(tǒng)旁路實現止血作用[14]。(4)空間網絡結構。從分子結構上看，CS是一種線性糖胺聚糖，能構建空間網絡結構與血液成分相互作用，從而促進凝血過程[14]。CS其自身的海綿結構，還能吸收創(chuàng)面大量滲血、滲液，與創(chuàng)面緊密貼合，從而減少血液和組織液滲出。CS的止血機制并不依賴于宿主的凝血途徑，因此可獨立于凝血系統(tǒng)工作，這使其成為凝血病患者理想的止血敷料。現已研究證明可將CS改性或與其他材料結合制備其衍生物，能使止血性能得到大幅度提升[15]。

3.2 止痛

CS是自然界中唯一的堿性多糖，CS的鎮(zhèn)痛機制可能與其弱堿性有關，表面的正電位可減少對創(chuàng)面周圍的刺激，從而緩解創(chuàng)口的疼痛感。一些科學家較早的研究[16]表明，甲殼素和CS及其衍生物對炎癥性疼痛均有鎮(zhèn)痛作用。在酸性條件下，CS能吸收發(fā)炎部位釋放出來的質子離子，從而發(fā)揮減輕炎癥和鎮(zhèn)痛的作用。甲殼素則主要是由于吸收了血管緩激肽而起到止痛作用。CS能阻斷神經末梢，減輕疼痛[17]。CS在炎癥區(qū)釋放的質子能促進葡萄糖胺殘基的氨基質子化，從而產生鎮(zhèn)痛作用[17-18]。有研究[19-20]發(fā)現含有嗎啡的CS和N，O-羧甲基CS產品能提供8～12 h的鎮(zhèn)痛效果，優(yōu)于單一CS的鎮(zhèn)痛作用，這為將CS與鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合運用或化學改性以提高止痛效果提供了新的研究思路。

3.3 抗菌抑菌

CS及其衍生物已被廣泛用作無毒或低毒的抗菌材料[21]，對多種細菌、真菌甚至一些病毒的生長和繁殖都具有較好的抑制效果。相對于一般抑菌劑，CS及其衍生物具有殺菌范圍廣、抑菌性強、殺菌率高等優(yōu)點。CS及其衍生物的抗菌機制有以下幾種推測[9，22]：(1)CS及其衍生物所帶正電荷與細菌或真菌細胞膜上的負電荷由于靜電吸附而相互吸引作用，通過改變細胞膜的通透性來干擾細菌或真菌的新陳代謝[14]；(2)CS及其衍生物在吸附于細菌后，能進入細菌細胞內部干擾細菌DNA的轉錄和蛋白質的合成，從而抑制細菌的生長[22]；(3)CS及其衍生物能抑制細胞生長所必需的微量元素和營養(yǎng)物質的攝取[23]；(4)CS是一種螯合劑，能選擇性地在細胞壁表面螯合微量金屬，抑制微生物的生長及產毒[9]；(5)CS能激活細菌或真菌等微生物幾丁質酶活性，降解自身細胞壁幾丁質，損傷細胞壁，從而引起細胞裂解[9]。目前已有許多學者研究發(fā)現CS的抗菌性受CS的來源、脫乙酰度、分子質量、濃度等的影響較明顯，同時環(huán)境的pH值、含水量、溶劑等外在因素對CS的抗菌能力也存在顯著的影響[23]。

3.4 促進愈合

近年來，由于其低毒性、生物降解性和優(yōu)異的止血性能，CS及其衍生物被認為是一種潛在的、理想的促進傷口愈合的材料[18，24]。傷口愈合是一個動態(tài)過程，涉及許多分子和細胞，如介質、細胞外基質、成纖維細胞和巨噬細胞等。在傷口愈合的不同階段，CS發(fā)揮不同的作用。在創(chuàng)面修復的炎癥期，CS能加速多形核白細胞、中性粒細胞、巨噬細胞等炎癥細胞的浸潤和附著，促進細胞遷移，刺激肉芽組織的形成，在肉芽腫性炎癥中發(fā)揮重要作用[24]。在創(chuàng)面修復的纖維增生或增殖階段，CS能促使成纖維細胞分泌白介素-8，刺激移行的巨噬細胞分泌與組織修復有關的調節(jié)因子，推動成纖維細胞和內皮細胞的增殖和遷移[18]；協(xié)助創(chuàng)傷部位膠原有序沉積，并提高創(chuàng)面天然透明質酸合成水平[16]。在創(chuàng)面修復的瘢痕形成和組織重塑期，CS中存在的N-乙酰葡糖胺是真皮組織的主要成分，對瘢痕組織的修復至關重要。CS為皮膚組織的再生提供纖維素基質，促進肉芽組織生成和成熟過程中Ⅲ型膠原的產生，能加快全層皮膚的愈合，阻止瘢痕生成[16]。Wang等[25]比較研究了CS敷料與常規(guī)紗布敷料在臨床手術出血創(chuàng)面的作用效果，發(fā)現CS敷料既能保護創(chuàng)面免受多種微生物的潛在感染，又能提供有益的微生物群以促進皮膚免疫和創(chuàng)面愈合?？傊?，CS及其衍生物作為創(chuàng)面敷料，在保護創(chuàng)面不受外界環(huán)境污染和感染、維持創(chuàng)面周圍濕潤環(huán)境、加快創(chuàng)面閉合速度、縮短愈合時間等方面具有很好的潛力。

4 CS復合止血材料

CS的加速止血、抑菌抗菌、生物兼容性、促進愈合、有效鎮(zhèn)痛等性質都賦予了它用作止血敷料的良好性能。但CS僅溶于弱酸性溶液，機械強度相對較弱，其溶解度以及在某些功能上存在缺陷，甚至有些會引起炎癥反應[26]。CS基復合止血材料是目前新興的止血材料[11]，通過改性技術引入其他化學成分或物質，以制備出止血性能優(yōu)異，生物相容性與組織相容性俱佳的止血海綿敷料。Fan等[27]研究開發(fā)了一種纖維素/CS復合海綿，該復合海綿止血效果佳，具有良好的生物相容性及抗菌活性，凝固能力優(yōu)于傳統(tǒng)紗布和明膠海綿，在不規(guī)則穿透傷口或深度創(chuàng)傷的快速止血方面具有潛在的應用前景。Sakthiguru等[28]通過溶液澆鑄法制備了不同比例的CS、明膠和尿囊素組成的生物復合膜，測試了其生物學特性，結果表明：CS/明膠/尿囊素生物復合膜具有良好的血液相容性及生物相容性，出色的抗氧化、抗炎、抗菌等活性，可作為傷口敷料應用的潛在候選材料。He等[29]將中藥康復新(kangfuxin，KFX)摻入海藻酸鹽(alginate，AG)/羧甲基殼聚糖(carboxymethyl chitosan，CMC)中，開發(fā)出多功能復合海綿(AG/CMC/KFX，ACK)，測試了其生物相容性及止血和抗菌性能。在大鼠全層傷口模型，分別用AG海綿、AG/CMC(AC)復合海綿、紗布和含5%、10%、15%KFX不同濃度的ACK進行實驗，結果表明：含10%KFX的ACK能顯著促進傷口閉合，在全層傷口愈合中有很大的應用前景。目前，已研究和制備出多種CS復合止血材料，由于原料成分、比例、制備工藝等不同而具有不同的特點和應用范圍，顯示出巨大的研究意義及市場潛力。

5 CS止血敷料應用于TRI術后

5.1 CS止血敷料

近年來，CS止血敷料被廣泛用于TRI術后。美國的HemCon公司曾研制的HemCon止血敷料，就是以CS為主要材料制得的。HemCon止血敷料止血效果優(yōu)異，與傷口的黏合時間為24 h，在極端天氣及急救領域均能發(fā)揮良好作用。徐美芳[30]將84例TRI術后患者按照1：1隨機分為CS組(CS止血敷料+紗布繃帶加壓包扎)和彈力繃帶組(彈力繃帶加壓包扎)，觀察發(fā)現CS組的止血時間及血管并發(fā)癥明顯低于彈力繃帶組，得出CS止血敷料是一種TRI術后更為安全及有效的止血材料。

5.2 CS止血敷料聯(lián)合彈力繃帶止血

Dai等[31]將600例經TRI術后患者隨機分為2組，第1組300例患者采用橈動脈壓迫型止血器(TR Band)進行術后止血(CD組)，第2組300例患者則采用CS基墊聯(lián)合彈力繃帶進行壓迫止血(CS組)，結果發(fā)現CD組術后壓迫時間明顯長于CS組，CD組和CS組24 h內橈動脈閉塞發(fā)生率為11.7%和5.4%，30 d后橈動脈閉塞發(fā)生率為10%和5%，由此認為CS基墊與加壓裝置相比，前者TRI術后止血效果更好，橈動脈閉塞發(fā)生率更低，且使用CS基墊可顯著降低術后穿刺部位的滲血率。劉志郎等[32]將172例TRI術后的患者隨機分為A、B兩組，A組采用CS護創(chuàng)海綿聯(lián)合彈力繃帶壓迫止血，B組采用TR Band壓迫止血。觀察發(fā)現A、B兩組患者在治療的成功率、滿意度及術側手掌輕度腫脹發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A組的壓迫時間明顯短于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；A組的術側手掌中重度腫脹發(fā)生率均低于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。由此得出CS護創(chuàng)海綿具有操作更方便實用、止血效果更佳、患者舒適度更高、血管并發(fā)癥更少等特點。Sattar等[33]進行了一項InnoSEAL(兒茶酚偶聯(lián)CS基墊)聯(lián)合彈力繃帶與單獨使用TR Band的隨機對照試驗，結果發(fā)現，與TR Band相比，使用InnoSEAL在TRI術后的橈動脈閉塞率及出血并發(fā)癥更低。

5.3 CS止血敷料聯(lián)合止血器止血

索旻等[34]進行了一項CS止血海綿聯(lián)合旋鈕式橈動脈壓迫器(觀察組)與單獨使用旋鈕式橈動脈壓迫器(對照組)在TRI術后穿刺部位止血效果的對比性研究，結果發(fā)現在止血壓迫時間及患者滿意度方面，觀察組明顯優(yōu)于對照組，驗證了新型止血材料CS和橈動脈壓迫裝置聯(lián)合止血的有效性。Kang等[35]探討了與單獨使用壓迫裝置相比，在壓迫裝置上方使用CS基墊的止血效果，將95例TRI術后患者按2:1的比例隨機分為研究組(RCD和CS基墊)和對照組(RCD)。觀察發(fā)現在主要終點止血時間方面，研究組明顯低于對照組(P<0.001)，且兩組血管并發(fā)癥發(fā)生率均較低。這項研究證實在RCD上使用CS止血敷料可提高止血效果，且無其他并發(fā)癥。Roberts等[36]將40例接受心導管和/或經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者在經橈動脈入路后分為4組：10例患者單獨使用TR Band進行機械壓迫120 min；另外30例患者分別使用CS止血墊(Clo-SurPlusRadialTM)聯(lián)合TR Band進行60 min、45 min和30 min的壓迫。觀察發(fā)現單獨使用TR Band止血的中位時間為120.5 min，而使用60 min、45 min和30 min的CS止血墊與TR Band聯(lián)合止血的中位時間分別為60 min、45 min和30 min。與單獨使用TR Band相比，CS止血墊與TR Band聯(lián)合顯著縮短了經橈動脈入路術后的止血時間。但因其樣本量過小，充氣與放氣依賴個人經驗且未采用盲法，使得很難充分比較4個隊列，關于CS止血墊有效性的明確結論還有待進一步證實。最近Anchan等[37]進行了一項關于疏水改性多糖殼聚糖(hm-P)與TR Band在TRI術后聯(lián)合運用的首次人體臨床試驗。他們對50例接受診斷性TRI的患者采用hm-P+TR Band的方式進行術后快速止血觀察。觀察發(fā)現這50例患者的中位止血時間為40.5 min(四分位距：38～50 min)，遠短于美國橈動脈壓迫90～120 min的標準，由此得出在TRI術后應用hm-P+TR Band是安全可靠的，能快速、有效地止血。但該試驗樣本量小、缺乏對照組、止血方式單一，可考慮在未來設置對照組進一步評估hm-P的止血效果。

6 小結

伴隨著社會的發(fā)展，中國人的生活水平不斷提高，人口老齡化趨勢日益明顯，冠心病的發(fā)生率呈現逐年上升的趨勢。PCI是診治冠心病的重要手段之一，是目前恢復心肌血運再灌注、治療急性心肌梗死的首選方法。而目前經皮橈動脈穿刺行冠狀動脈介入治療已成為冠狀動脈造影及PCI的首選血管通路。隨著器械及技術的不斷成熟，術后患者舒適度得到了更多的關注，術后止血方式也不斷發(fā)生改變，由最初的紗布繃帶到彈力繃帶，再到后來的專用止血器及止血材料與止血器的聯(lián)合使用。CS是一種可生物降解的、無毒的、無刺激性的多功能材料，2001年美國食品和藥物管理局已批準CS在食品和藥物使用中是安全的[10]。CS在酸鹽狀態(tài)下可轉化為一種理想的止血劑，具有凝血、鎮(zhèn)痛、抑菌、促進創(chuàng)傷愈合、抑制瘢痕形成等多種作用。它的主要缺點之一是在水和普通有機溶劑中的溶解度較差，機械性及延展性欠佳，這可通過化學修飾改進或與其他化合物(如AG、纖維素、明膠等)制成復合材料來克服[27-29]。但其過敏反應仍需引起注意，一些患者可能對其過敏，引發(fā)皮疹、腫脹、呼吸困難等不良反應[26]。目前，國內外一些相關研究表明止血材料(如CS)與止血器的聯(lián)合使用受益頗多，但這方面的大樣本研究相對較少。CS在醫(yī)學中的應用已滲透到各個領域，并且其醫(yī)學價值還在不斷挖掘中。因此，在對CS深入研究的同時，可充分利用其自身的優(yōu)點與特性，將CS的應用與創(chuàng)傷愈合、橈動脈止血器等研究的最新最熱研究方向相結合，擴大CS應用的同時，促進新型生物醫(yī)藥材料及新技術的研究與開發(fā)，為今后CS在冠狀動脈介入治療術后橈動脈止血的運用和發(fā)展提供更加有價值的參考。