晏唯 張藝文 聶瓊 吳鏡

(1.西南交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610031；2.西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院老年科，四川 成都 610031)

結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)是一組與免疫反應(yīng)相關(guān)的人體多器官多系統(tǒng)結(jié)締組織的炎癥性疾病，主要包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、貝赫切特綜合征(Behcet syndrome，BS)、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)、皮肌炎(dermatomyositis，DM)和干燥綜合征等。CTD具有相似的臨床特征，如多器官、系統(tǒng)受累(即皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉、心、腎、造血系統(tǒng)和中樞神經(jīng)等可同時(shí)受累)。其中，心血管疾病的高患病率、發(fā)病率及死亡率是CTD的一大特點(diǎn)。

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種非必需的含硫氨基酸，主要來(lái)源于膳食中的必需氨基酸蛋氨酸。因?yàn)槠浠瘜W(xué)性質(zhì)與半胱氨酸相似，故稱(chēng)Hcy。在人體中，約有1/2的Hcy和甲基四氫葉酸在亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR)的作用下轉(zhuǎn)化為蛋氨酸和四氫葉酸[1]。在Hcy的代謝過(guò)程中，葉酸、維生素B12和維生素B6起著關(guān)鍵作用。當(dāng)任何因素影響Hcy的代謝過(guò)程或參與該循環(huán)的關(guān)鍵輔助因子缺乏時(shí)，都會(huì)導(dǎo)致血清Hcy水平升高。人體內(nèi)血漿Hcy的正常范圍為5～15 μmol/L，當(dāng)Hcy>15 μmol/L，就會(huì)發(fā)展成高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)。已知HHcy是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其水平與心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。而CTD常并發(fā)多種心血管疾病，且近年來(lái)很多的研究表明，患有SLE和RA等CTD的患者普遍存在Hcy水平升高的現(xiàn)象，因此有必要探討HHcy和CTD并發(fā)心血管疾病的關(guān)系?，F(xiàn)就HHcy和CTD并發(fā)心血管疾病的關(guān)系做一綜述。

1 HHcy與CTD

近年來(lái)，在越來(lái)越多的研究中發(fā)現(xiàn)多種CTD患者Hcy水平升高。Sam等[2]進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)探究2 919例SLE患者和3 120例健康對(duì)照組之間的血清/血漿Hcy水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)SLE患者的Hcy水平顯著高于健康對(duì)照組(P<0.001)。亞組分析顯示：不同地區(qū)、不同人種、不同年齡段、不同疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分、不同病程以及不同體重指數(shù)的SLE患者Hcy水平均顯著高于健康對(duì)照組。Zhang等[1]也發(fā)現(xiàn)SSc患者血清及血漿的Hcy水平高于健康對(duì)照組。此外，Sekiguchi等[3]也觀(guān)察到在DM患者中存在Hcy水平顯著升高的現(xiàn)象。

推斷CTD中Hcy水平升高的原因可能是：(1)MTHFR是Hcy代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，它的活性和其基因型有關(guān)。在多種CTD中MTHFR基因677位突變率顯著高于正常人，有資料證實(shí)MTHFR基因677位C→T的突變會(huì)導(dǎo)致其活性明顯降低[4]，從而不能有效地將葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)閬喖谆臍淙~酸，影響Hcy再甲基化生成甲硫氨酸，導(dǎo)致Hcy累積過(guò)多。(2)多種因素共同作用導(dǎo)致血清葉酸和維生素B12水平低下，它們的缺少會(huì)導(dǎo)致Hcy代謝的障礙，從而導(dǎo)致血漿Hcy水平升高。例如，部分CTD患者會(huì)服用免疫抑制劑甲氨蝶呤，甲氨蝶呤是二氫葉酸酶抑制劑，可阻斷外來(lái)葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，導(dǎo)致葉酸缺乏[5]。此外，慢性風(fēng)濕病患者由于自身免疫機(jī)制和營(yíng)養(yǎng)不良也會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)維生素B12以及葉酸缺乏。(3)當(dāng)CTD損害累及腎臟時(shí)，會(huì)導(dǎo)致Hcy排泄障礙，從而導(dǎo)致血漿Hcy水平的升高。

2 HHcy和心血管疾病

心血管疾病是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)病，有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點(diǎn)，并且隨著老齡化的趨勢(shì)，心血管疾病患者越來(lái)越多，已成為影響中老年人群身心健康和生活質(zhì)量的重大疾病。研究發(fā)現(xiàn)HHcy在心血管疾病患者群中普遍存在，同時(shí)影響多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，包括急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)、心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，Af)、冠心病(coronary heart disease，CHD)以及心力衰竭(heart failure，HF)等。通過(guò)流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平持續(xù)升高是發(fā)生AMI的一個(gè)危險(xiǎn)因素；而對(duì)于Af，有研究[6]指出HHcy參與Af的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及復(fù)發(fā)，盡管目前關(guān)于Hcy影響Af的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但已有的研究[7]認(rèn)為Hcy可能通過(guò)參與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)心房肌細(xì)胞離子通道電重構(gòu)和心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)等參與Af的發(fā)生發(fā)展；在CHD的研究中，Hcy水平是CHD的危險(xiǎn)因素，Hcy與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系，例如，Liu等[8]對(duì)148例CHD患者和120例對(duì)照組進(jìn)行回歸分析，發(fā)現(xiàn)Hcy是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而在對(duì)HF的很多研究[9]中，發(fā)現(xiàn)HF患者血漿Hcy水平隨著心臟功能受損的嚴(yán)重程度逐漸增加，在一項(xiàng)對(duì)108例HF患者的隨訪(fǎng)研究[10]中發(fā)現(xiàn)，HHcy患者的3年生存率為37%，而正常Hcy患者的3年生存率為73%，這也提示HHcy可能和HF患者的預(yù)后有關(guān)。

HHcy的致病機(jī)制可能是：(1)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，加快動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展；(2)氧化修飾低密度脂蛋白，降低高密度脂蛋白水平，誘發(fā)血脂代謝異常；(3)促進(jìn)血小板活化聚集，增強(qiáng)凝血功能，導(dǎo)致血栓形成；(4)干擾DNA甲基化過(guò)程，異常調(diào)控基因表達(dá)；(5)促進(jìn)炎性細(xì)胞因子表達(dá)，參與一系列炎癥反應(yīng)；(6)直接損害心肌細(xì)胞的功能和存活[7]。其中內(nèi)皮功能損傷可能是Hcy導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵[11]。

3 HHcy與CTD并發(fā)心血管疾病

越來(lái)越多人認(rèn)識(shí)到心血管疾病是SLE、RA等CTD患者死亡的主要原因。通過(guò)臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn)CTD患者并發(fā)心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)極高，其中以動(dòng)脈粥樣硬化類(lèi)疾病為主。已知HHcy在SLE、RA等CTD中普遍存在，且HHcy可能導(dǎo)致其心血管疾病患病率和死亡率增高[12-13]。Tsai等[12]在一項(xiàng)研究中提出SLE患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，HHcy可能是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因之一；此外，Sonawane等[13]也在研究中表明RA患者并發(fā)心血管疾病死亡率較高，與血漿Hcy水平升高有關(guān)。下面將探討HHcy和多種CTD并發(fā)心血管疾病的關(guān)系。

3.1 HHcy與SLE并發(fā)心血管疾病

SLE患者的死亡率呈雙峰型，其中第二個(gè)高峰主要是動(dòng)脈粥樣硬化引起的[14]。目前，流行病學(xué)研究[15]已確定SLE患者并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化與HHcy有關(guān)，HHcy是SLE患者并發(fā)心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HHcy主要通過(guò)增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激、增加血管壁膠原合成、刺激平滑肌細(xì)胞增殖以及促進(jìn)血小板的活化聚集等導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化加速和血栓形成，同時(shí)也有研究[16]通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HHcy能誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖，血漿免疫球蛋白G水平升高，免疫細(xì)胞的過(guò)度激活從而加速動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成。此外，Roman等[17]還發(fā)現(xiàn)SLE患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展隨Hcy水平升高而增加，且Hcy水平與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)。

3.2 HHcy與RA并發(fā)心血管疾病

RA不僅會(huì)影響患者的關(guān)節(jié)功能，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、關(guān)節(jié)功能受損和身體殘疾，還會(huì)減少患者的預(yù)期壽命5～10年，造成這種不良預(yù)后的一個(gè)重要原因是動(dòng)脈粥樣硬化加速和心血管并發(fā)癥[18]。大量的研究表明，HHcy是造成RA患者加速性動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要影響因素。例如，有研究[19]提到RA患者血漿Hcy水平和頸動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，隨著頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，Hcy水平也逐漸升高；同時(shí)Landewé[20]等的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示甲氨蝶呤可能促進(jìn)已有動(dòng)脈粥樣硬化的RA患者的動(dòng)脈硬化進(jìn)展，也進(jìn)一步說(shuō)明RA患者并發(fā)心血管疾病可能與HHcy有關(guān)。目前有研究[21]表明Hcy能增強(qiáng)自由基的合成，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，并且增加血管收縮性血栓烷的合成。此外，Hcy通過(guò)誘導(dǎo)單核細(xì)胞增殖加劇炎癥[18]，還能通過(guò)增加黏附分子的表達(dá)來(lái)加速動(dòng)脈粥樣硬化，在Hofmann等[22]研究的小鼠實(shí)驗(yàn)中就發(fā)現(xiàn)，Hcy升高時(shí)，小鼠體內(nèi)血管細(xì)胞黏附分子-1和組織因子的表達(dá)升高，對(duì)小鼠進(jìn)行維生素B6、維生素B12和葉酸補(bǔ)充后，Hcy水平降低，同時(shí)血管細(xì)胞黏附分子-1和組織因子的表達(dá)也受到抑制。

3.3 HHcy與其他CTD并發(fā)心血管疾病

4 小結(jié)

綜上所述，已知多種CTD中普遍存在HHcy，葉酸和維生素B12的缺乏與MTHFR基因的677位突變等多種原因共同作用導(dǎo)致了HHcy的產(chǎn)生，并且HHcy與CTD患者并發(fā)心血管疾病尤其是動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，HHcy可能導(dǎo)致CTD患者并發(fā)心血管疾病的發(fā)生率和死亡率增加，但目前還不清楚HHcy在CTD并發(fā)心血管疾病中的影響及具體機(jī)制，未來(lái)將進(jìn)行進(jìn)一步的探索，為CTD并發(fā)心血管疾病的防治提供相應(yīng)的證據(jù)。