鄭冀秋

南陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院兒科，河南省南陽市 473000

特納綜合征(Turner syndrome,TS)于1938年由美國醫(yī)生Turner首次描述，是一種X染色體異常性疾病[1]。經(jīng)典TS的染色體核型為(45，XO)，由于缺失一條X染色體，導(dǎo)致X染色體基因單倍體劑量不足，形成以先天性卵巢發(fā)育不良為基礎(chǔ)，通常并存身材矮小，且易合并其他諸如面容體型異常、心血管疾病、內(nèi)分泌疾病、自身免疫性疾病、聽力異常、骨骼肌肉疾病、腎臟畸形、神經(jīng)認(rèn)知障礙等異常的臨床綜合征[1-2]。文獻(xiàn)報道的TS染色體核型異常除了表現(xiàn)為X染色體缺失(X單體型：45，XO，占50%左右)外，還存在嵌合型(45，XO/46，XX；占20%～30%)，其余為X染色體結(jié)構(gòu)異常[1](以長臂等臂最常見[3])。TS通常生長激素分泌模式正常，但可合并生長激素缺乏(Growth hormone deficiency,GHD)，兩者同時存在的病例比較少見，特匯報1例等長臂特納綜合征伴生長激素缺乏病例，供同仁參考。

1 病例資料

患兒女，接近15周歲(距離15周歲10d)，以“發(fā)現(xiàn)身材矮小10年余”為主訴入院，患兒家長代訴10年余前發(fā)現(xiàn)患兒身高發(fā)育較同齡人落后，身材矮小，無其他明顯異常，未診治，現(xiàn)已接近15周歲，測身高135cm[低于同性別、同齡第3百分位數(shù)(149.5cm)]，門診骨齡片示符合13歲左右女孩骨齡，以“矮小癥”收入病房。發(fā)病以來，患兒意識、精神狀態(tài)正常，飲食、睡眠、二便正常，體力正常，體型稍胖(體重43kg,BMI 23.59)。既往體質(zhì)良好，否認(rèn)特殊病史?；純簽榈?胎，第2產(chǎn)，孕37周順產(chǎn)，無臍繞頸、宮內(nèi)感染、胎盤早剝、產(chǎn)傷及圍生期缺血缺氧病史，無毒害、放射性物質(zhì)接觸史。父母健在，身高正常，一哥體健，身高正常，家族中無類似患者，無其他遺傳性疾病家族史。體格檢查：生命體征正常，身高發(fā)育落后，營養(yǎng)良好，向心性偏胖，面容無明顯幼稚，皮膚未見黑痣等皮疹，頭顱無畸形，頭發(fā)分布均勻、有光澤，眉毛無脫落，雙眼距正常，無內(nèi)眥贅皮，雙耳發(fā)育正常，無耳輪突出，粗測雙側(cè)聽力正常，無鼻梁塌陷，牙齒整齊，齒齦及牙床正常，軟硬腭正常，下頜發(fā)育正常；頸部對稱，無頸蹼，頸稍粗短，后發(fā)跡線正常，胸廓無盾狀胸，乳房未發(fā)育，心肺腹檢查未見明顯異常，脊柱生理彎曲存在，無畸形，無強(qiáng)直，四肢關(guān)節(jié)無畸形，無肘外翻、膝外翻，四肢肌力、肌張力正常。入院血、尿、糞常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶、超敏肌鈣蛋白、電解質(zhì)、血凝常規(guī)均未見明顯異常，因查體時發(fā)現(xiàn)患者第二性征未發(fā)育，查性激素(清晨空腹)示：垂體泌乳素(PRL)：9.01ng/ml(參考范圍1.90～25.0ng/ml)，卵泡生成素(FSH)：92.40mIU/ml(參考范圍1.7～7.7mIU/ml)，促黃體生成素(LH)：24.23mIU/ml(參考范圍0～14.7mIU/ml)，雌二醇(E2)：<10.70pg/ml(參考范圍40～261pg/ml)，孕酮：0.85ng/ml(參考范圍0.72～17.8ng/ml)，睪酮：20.75ng/dl(參考范圍0～80ng/dl)；甲狀腺功能五項正常；皮質(zhì)醇節(jié)律示：50.25μg/dl(8:00)(參考范圍5.27～22.45μg/dl)，18.90μg/dl(16:00)(參考范圍3.44～16.76μg/dl)，6.46μg/dl(0:00)；婦科彩超示：始基子宮，雙側(cè)卵巢未顯示，CDFI：未見異常血流信號。垂體MRI(1.5T)示未見明顯異常。外周血淋巴細(xì)胞染色體核型分析：外周血經(jīng)培養(yǎng)后分析20個中期相細(xì)胞，細(xì)胞核型均可見一條X性染色體長臂等臂，染色體核型為：46，X，i(X)(q10)[20]；生長激素雙重藥物(胰島素、左旋多巴)激發(fā)試驗(yàn)：0.416μg/L(0min)(參考范圍0.123～8.05μg/L)，4.53μg/L(15min)，7.30μg/L(30min)，4.23μg/L(60min)，4.40μg/L(90min)。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)(清晨空腹)：242μg/L(參考范圍220～996μg/L)。全脊柱正側(cè)位DR片示全脊柱生理曲度可，諸椎體及椎間隙未見明確異常。診斷：特納綜合征合并生長激素缺乏。治療：考慮患兒骨齡已接近成年，為盡可能使患兒獲得最大身高，暫不予雌激素替代治療，先給予生長激素替代治療，并給予較高劑量0.15IU/(kg·d)，同時定期隨訪。

2 討論

研究發(fā)現(xiàn)控制卵巢發(fā)育的基因位于X染色體短臂的遠(yuǎn)著絲點(diǎn)末端，只要這些基因缺失或劑量不足，就可出現(xiàn)TS特征性的卵巢發(fā)育不良[2]。由于短臂遠(yuǎn)端不僅包含控制卵巢發(fā)育的基因，還包含矮小同源盒基因(Short-stature homeobox-containing ,SHOX)等[1]，故TS通常合并身材矮小。

長臂等臂X染色體一般是在減數(shù)分裂時由于著絲點(diǎn)異常斷裂(垂直染色體長軸斷裂)而形成，獲得等長臂X染色體的生殖細(xì)胞長臂基因增加一倍，短臂缺失，形成受精卵后，長臂基因呈三倍型，短臂基因?yàn)閱伪缎蚚4]，造成類似于整個X染色體缺失的短臂基因單倍體劑量不足。

文獻(xiàn)報道，X染色體長臂等臂及嵌合型中正常染色體核型比例高的個體，面容體型異常多不典型[4]。而且，TS中與卵巢發(fā)育不良合并存在的其他器官系統(tǒng)異常變異也很大[2]，原因在于個體最終的臨床表型不僅與X染色體上缺失的基因有關(guān)，同時還受基因轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，甚至環(huán)境因素(諸如用藥、生活方式)的影響[5]。兩個染色體核型完全相同的個體可能表現(xiàn)出完全不同的臨床特征[5]。

相當(dāng)數(shù)量門診初診患者的癥狀可能是不典型的，這些不典型的TS可能被延遲診斷，文獻(xiàn)報道TS被診斷的平均年齡為15歲左右[2]。因此當(dāng)接診1例以“身材矮小”為主訴的患者，合并的其他臨床表現(xiàn)又不太典型時，要留意進(jìn)行卵巢等生殖系統(tǒng)輔助檢查，必要時采用外周血淋巴細(xì)胞染色體核型分析(金標(biāo)準(zhǔn))[1]確診或排除TS。

文獻(xiàn)報道大多數(shù)特納綜合征生長激素分泌模式是正常的，骨齡與實(shí)際年齡是一致的[1]。但TS可以同時合并GHD[6]，當(dāng)兩者并存時，需要完善輔助檢查進(jìn)行鑒別診斷。GHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)可參見《矮身材兒童診治指南》，GH激發(fā)試驗(yàn)曾被認(rèn)為是GHD的確診試驗(yàn)[7]，雖目前有所改變，但仍是診斷GHD的重要依據(jù)，以胰島素為基礎(chǔ)聯(lián)合左旋多巴、精氨酸、可樂定中的任一種雙重藥物激發(fā)試驗(yàn)可提高診斷的準(zhǔn)確性，IGF-1診斷特異性差，水平正常不能排除GHD[8]，同時需完善垂體MRI及評價其他軸系內(nèi)分泌功能狀況排除繼發(fā)性病因。本例垂體MRI正常，無其他軸系內(nèi)分泌功能異常，勻稱性矮小，身高低于同性別、同齡的第3百分位數(shù)，軀干肥胖，生長激素雙重藥物激發(fā)試驗(yàn)GH峰值<10μg/L(峰值7.30μg/L，介于5～10μg/L之間，為生長激素部分缺乏)，同時存在骨齡落后于實(shí)際年齡2歲以上，支持診斷GHD[7]，是為TS合并GHD。

明確TS的合并癥對治療是至關(guān)重要的。TS患者由于存在生長激素抵抗，在生長激素治療時劑量要大于生理替代劑量，而且骨齡>14歲后就不再建議生長激素治療[1]；而GHD對生長激素是比較敏感的，生理替代劑量即可達(dá)到治療效果，同時療程建議延伸到成年期(達(dá)成人終身高后的6～7年)[8]。

對于門診以身材矮小為主訴的患者，應(yīng)重點(diǎn)篩查下丘腦—垂體—靶腺軸、下丘腦—生長激素-IGF-1軸的功能，生長激素激發(fā)試驗(yàn)，生殖系統(tǒng)彩超，必要時行外周血淋巴細(xì)胞染色體核型檢查明確是否存在TS及其他繼發(fā)矮小癥的原發(fā)病。

TS累及多系統(tǒng)器官，存在多種多樣的合并癥、并發(fā)癥，其中高發(fā)的心血管疾病風(fēng)險是最嚴(yán)重的健康問題，心血管病是特納綜合征患者的主要死因[9]。高發(fā)的心血管病風(fēng)險一方面來自先天性心血管畸形(如主動脈擴(kuò)張、夾層)高發(fā)的風(fēng)險，另一方面來自高發(fā)的高血壓、糖尿病、血脂異常等慢性內(nèi)分泌代謝性疾病所帶來的冠脈粥樣硬化高發(fā)風(fēng)險，而且這兩方面風(fēng)險終生持續(xù)存在[9]。

X染色體等臂核型的TS除存在以上風(fēng)險外，還可能與嗜鉻細(xì)胞瘤高發(fā)相關(guān)[10]，嗜鉻細(xì)胞瘤劇烈的血壓波動會進(jìn)一步升高大動脈擴(kuò)張、夾層及破裂猝死的風(fēng)險，故早期診斷、早期干預(yù)至關(guān)重要。初診的等臂核型的TS除應(yīng)進(jìn)行血壓及心臟大血管彩超(主要是篩查致命的大動脈擴(kuò)張或夾層)外，還應(yīng)進(jìn)行血、尿液中兒茶酚胺代謝產(chǎn)物的篩查，必要時進(jìn)一步行超聲、CT等輔助檢查，以明確是否合并嗜鉻細(xì)胞瘤。

內(nèi)分泌疾病是TS另一個嚴(yán)重的健康問題，以甲狀腺疾病最為常見，等臂核型的TS更易出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺功能減退，發(fā)病高峰在20歲之前[9]，故對甲狀腺功能、自身抗體、彩超的隨訪是必要的，以利于早期發(fā)現(xiàn)并給予干預(yù)。

總之，TS是一個需要多學(xué)科參與和終生醫(yī)學(xué)隨訪以改善TS患者健康狀況和生存質(zhì)量的疾病[2]。