張楊，程婷，趙悅，丁悅悅，任靜，吳偉東，李雨，閆穎

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；3.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

慢性胃炎(chronic gastritis，CG)是最常見的消化系統(tǒng)疾病,據統(tǒng)計我國CG的患病率約為胃鏡檢查患者的90%[1]。CG是一種各類致病原因導致胃黏膜發(fā)生慢性炎癥或萎縮性病變的疾病[2]。上腹部不適、脹滿、反酸、疼痛、飲食不佳、噯氣等是它的主要癥狀,部分病人可能會有焦慮、抑郁、健忘及心理障礙的表現。幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染、藥物性損傷、膽汁反流、遺傳、免疫和輻射等為常見病因[3]。西醫(yī)針對CG的主要治療方法除了緩解癥狀、消除病因及改善胃黏膜發(fā)生炎性反應外[4],無其他更好措施。而中醫(yī)學的診治則是在整體觀念及辨證論治的指導下進行, CG患者臨床癥狀及預后方面體現出其獨特的優(yōu)勢。半夏瀉心湯是一種消痞散結、寒熱平調的常見中醫(yī)藥名方,可以說它具有顯著胃黏膜保護、抗炎殺菌、調節(jié)人體的自身免疫、調節(jié)人體的腸道菌群及控制胃腸道的運動等功效,較廣泛地應用于治療消化系統(tǒng)疾病[5]。目前,有許多關于半夏瀉心湯臨床治療CG的相關研究和藥理作用機制的綜合研究,但其具體治療的體現和藥理機制還未完全明確地闡述明白,現通過查閱近幾年的文獻,從其理論依據、臨床試驗和藥理作用機制上,將半夏瀉心湯治療CG近年研究做一綜述，為臨床實踐應用半夏瀉心湯治療CG提供更確切的理論依據，使其能更好地在臨床上發(fā)揮作用。

1 理論基礎研究

1.1 理法

中醫(yī)古籍對CG癥狀的認識，如胃脘部疼痛、脹滿等均有相關記載。如《靈樞·邪氣臟腑病形》描述胃痛為“腹脹，胃脘當心而痛。”《傷寒論》論述了痞滿的病因病機中，有因感受外邪而致“脈浮而緊，而復下之，緊反入里，則作痞”，有因飲食阻滯而致“谷不化，腹中雷鳴，心下痞硬而滿”，有因情志所傷而致“怒氣暴傷，肝氣未平而痞”，均可引起中焦脾胃氣機不暢，發(fā)為痞滿。

當代中醫(yī)各家從臨床實踐出發(fā)，在對CG病名的認識上，疼痛為主癥，可以診斷為胃脘痛；脹滿為主，可以診斷為痞滿：以上兩個癥狀不明顯時，根據其他相關癥狀可以診斷為反酸、嘈雜、噯氣等病，可見其主要以臨床癥狀來命名[3]。對CG的病機認識亦莫衷一是，如王彥剛教授[6]認為濁毒是CG的病機關鍵所在，濁毒阻滯，中焦脾胃升降失司，氣機郁滯，胃絡受阻，氣不布津，血不養(yǎng)經，胃失滋潤濡養(yǎng)而致，并在化濁解毒的基礎上構建了化積、通滯、祛濕、解毒、散瘀、補虛“六位一體”的治療網絡。姜樹民教授[7]指出脾失健運，中焦?jié)駸巅諟?，脾胃升降失常為CG的基本病機，提倡以健脾和胃，清熱利濕為治療原則。趙歡等[8]通過對當代87位名老中醫(yī)的相關文獻進行閱讀分析得出，眾多醫(yī)家認為CG為虛實夾雜、寒熱錯雜之證，基本病機為脾胃濕熱、肝郁氣滯、氣滯血瘀。主要以健脾益氣、活血化瘀為本病的首選治療大法，疏肝和胃，清熱化濕，益氣養(yǎng)陰其次。金實教授[9]認為CG是一個本虛標實之證，并明確指出其本為脾胃虛弱，其標則是以氣滯、濕熱為主，病久成瘀化毒，因此提出健脾和胃、清化瘀毒的治療大法。劉鳳斌教授[10]認為CG的基本病機為本虛標實，以“脾虛氣滯、熱郁絡瘀”為主，治療上以健脾清熱解毒活血法為主。

綜上所述，中醫(yī)學認為在脾胃虛弱基礎上，外邪侵襲、飲食失節(jié)、情志失調等多種病理因素作用于脾胃，使脾胃升降失常，中焦氣機不利，氣血化生不足，從而產生寒凝、氣滯、痰濕、食滯、火郁、血瘀等各種病理產物。這些病理產物又成為致病因素相互疊加，發(fā)生發(fā)展為CG。臨床表現為寒熱錯雜、本虛標實之證。由此可見，雖然各地區(qū)醫(yī)家對CG的主要病因和病機、治法和治則沒有形成統(tǒng)一認識，但寒熱錯雜、脾胃升降失調被普遍認為是CG的重要病機，因此，寒熱平調、消痞散結亦應為CG治療的重要法則。

1.2 方藥

半夏瀉心湯出自《傷寒雜病論》，“傷寒五六日……但滿而不痛者……宜半夏瀉心湯”。由此可見，該方為傷寒和解之良劑，原方主要治療傷寒時因誤用下法，損傷脾胃之氣，邪氣因而內陷，寒熱相互錯雜于中焦脾胃，氣機升降失常，致心下痞。該方藥具有和中健胃消痞、辛開苦降之效。隨著后世演變，半夏瀉心湯逐漸成為異病同治的常用經方，廣泛用于治療嘔吐、瀉利、心下痞滿、苔膩微黃之寒熱錯雜證。

此方組方由半夏為君、黃芩、干姜、黃連為臣、人參、大棗為佐、甘草佐使而成。其中半夏作為君藥，辛溫升散，能散胃部之脹滿，并能起到降逆止嘔的作用。合干姜溫中散寒，干姜辛溫為辛開，黃芩、黃連清熱和胃、苦寒降泄，能泄中焦之滿，二者苦寒為苦降。寒熱互相郁結大多是因為脾胃虛弱，中焦失于健運，升降之氣失司所致，故佐之人參益氣、大棗以溫補脾虛，甘草補脾和中、調和全方。

縱觀全方，辛開苦降，寒溫同用，陰陽并調，以使脾胃健運、氣機調暢。故臨床上半夏瀉心湯廣泛應用于治療中焦氣機不暢之證，亦切合CG的中醫(yī)病機。

2 臨床試驗研究

2.1 對CG患者臨床療效的影響

半夏瀉心湯在治療中可明顯提高CG病人的臨床療效,改善如上腹部疼痛、腹脹、噯氣、納差等癥狀。袁紅等[11]將70例寒熱錯雜型CG患者隨機分為對照組35例采用單純西醫(yī)基礎治療，治療組35例加用半夏瀉心湯加減治療，結果顯示治療組總有效率為91.43%，對照組總有效率為65.71%，治療組臨床療效顯著優(yōu)于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義，表明半夏瀉心湯對CG有較好的臨床治療效果。 陳玲[12]進行的隨機對照試驗也說明了這一結論，并且發(fā)現觀察組納差、噯氣、脘腹痛等證候積分明顯低于對照組，提示半夏瀉心湯能夠提高臨床療效。在提高CG患者臨床療效和緩解消化道癥狀上。廖緯琳等[13]對半夏瀉心湯治療慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,GAC)的Meta分析半夏瀉心湯單用優(yōu)于中藥或西藥單獨使用。另外一項大型的薈萃分析對26項共1985例GAC患者的隨機對照試驗進行研究后發(fā)現，半夏瀉心湯較中成藥聯合西藥好[14]。

2.2 對CG患者胃鏡療效的影響

CG的確定診斷主要根據內鏡及胃黏膜組織學的活檢結果[15]。胃鏡療效可以直觀地反映CG的治療情況，半夏瀉心湯在提高CG患者的胃鏡療效上具有明顯的優(yōu)勢。許愛麗等[16]稱半夏瀉心湯對于改善CG的胃鏡療效有可靠的作用。高建華等[17]將60例GAC患者分為西藥常規(guī)組和半夏瀉心湯組，結果顯示半夏瀉心湯組觀察組各項病理組織學的病變積分均低于西藥常規(guī)組，表明半夏瀉心湯能改善胃黏膜病理狀態(tài)，提高胃鏡療效。楊晉翔等[18]通過對納入的9篇594例半夏瀉心湯為主方加減治療GAC的隨機對照試驗進行Meta分析以評價其療效，結果顯示胃鏡療效總有效率和胃鏡療效愈顯率均為95%，表明半夏瀉心湯加減方對CG患者的胃鏡療效優(yōu)于中西醫(yī)療法及其他中藥。另一項Meta分析也顯示[13]半夏瀉心湯治療后胃鏡療效較其他中藥組和西藥組好。

2.3 對CG患者幽門螺旋桿菌的影響

CG的主要原因為Hp感染[19]，并且Hp也是影響CG復發(fā)的主要因素，我國成人Hp感染率較高，可達40%～60%[20],且最終進一步發(fā)展成為胃炎者占85%以上[21]。半夏瀉心湯可提高CG患者的Hp根除率、轉陰率。門凱龍等[22]將半夏瀉心湯分別與香砂養(yǎng)胃丸、胃復春片、三聯療法、維酶素相比得出，半夏瀉心湯具有清除Hp的功效，且Hp轉陰率較上述藥物高。曲智威等[23]將98例Hp陽性相關性胃炎CG患者隨機分為半夏瀉心湯治療組51例，胃蘇顆粒治療對照組47例，半夏瀉心湯組治療后Hp清除率為80.1%，胃蘇顆粒組治療后Hp清除率為34.0%，治療組Hp清除率明顯高于對照組(P<0．01),提示半夏瀉心湯對Hp的清除率較胃蘇顆粒好。另有一些研究[12-13]發(fā)現半夏瀉心湯能抑殺Hp，并認為該方合西藥使用在提高Hp的根除率、轉陰率上有優(yōu)勢。

3 作用機制研究

3.1 抗炎殺菌

Hp感染可促進炎癥介質的釋放，激活與這些炎癥介質相關的免疫信號通路，并上調白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等促炎細胞因子[24]，引起持續(xù)的炎癥反應，導致人體胃腸道黏膜損傷，最終引起CG的發(fā)生[25]。半夏瀉心湯及其組成部分可以通過抑制有關信號路徑、調控促炎細胞的因子、直接抑殺Hp等途徑抗炎殺菌以發(fā)揮其對CG的治療作用。BAI Y等[26]將60只大鼠造模成CAG后，以低劑量(6 g·kg-1d-1)、中劑量(12 g·kg-1d-1)、高劑量(24 g·kg-1d-1)的半夏瀉心湯灌胃治療，結果顯示三組的炎癥細胞浸潤減少，炎癥分級明顯低于CAG組(均P<0.01)，三組之間的炎癥等級沒有差異，表明半夏瀉心湯能直接發(fā)揮抗炎作用，并且不以嚴格的劑量依賴性方式起作用。吳新輝等[27]證實Hp感染后，大鼠TLRs/NF-κB通路的激活，使得炎癥介質IL-6、IL-8、TNF-α的表達上調，經半夏瀉心湯治療后，被激活的TLRs/NF-κB通路受抑制，減少了炎癥介質的分泌，說明半夏瀉心湯能通過抑制TLRs/NF-κB通路殺菌，并能通過殺滅Hp的方式發(fā)揮抗炎作用。楊貴珍等[28]人研究證實半夏瀉心湯含藥血清能在濃度為45 mg/mL以上時直接抑殺體外繁殖的Hp，提示其抗炎的作用機制可能為直接抑殺胃黏膜下層的幽門螺桿菌，減輕胃黏膜上皮細胞的炎性損傷。在此基礎上，有研究[29]發(fā)現半夏瀉心湯的藥物組成黃連、黃芩水提取物對體外Hp有明顯的抑制作用，且最低抑菌濃度為7.8 mg/mL。

3.2 保護胃黏膜

半夏瀉心湯主要通過調節(jié)胃上皮細胞生長與增殖、直接增加胃黏膜厚度、調控相關信號通路及調節(jié)胃腸激素來修復和保護胃黏膜。陳少芳等[30]報道稱Hp感染后，胃黏膜上皮細胞的生長與增殖被明顯抑制，用半夏瀉心湯的含藥血清治療后，在第24小時、第48小時和第72小時，其細胞數均明顯升高，且在第72小時細胞數升高最明顯。紀萬里等[31]研究發(fā)現半夏瀉心湯能使胃黏膜細胞的能量代謝恢復，從而修復胃黏膜細胞的損傷。黃芩苷是黃芩中主要的生物活性類黃酮化合物，有抗炎抗菌活性[32],是半夏瀉心湯治療胃炎的主要成分之一[33]。有研究表明[32]黃芩苷可以通過調節(jié)胃組織的能量代謝來減輕胃黏膜損傷，還可以通過增加黏膜厚度或保持上皮下微血管完整性來獲得胃酸保護性黏膜層。在BAI Y[26]等人的研究中,半夏瀉心湯能改善胃黏膜形態(tài)，增加胃腺數量及胃黏膜厚度，升高GS水平，且能抑制CAG大鼠的Notch信號通路，Notch1可能在促進胃上皮細胞的生長轉化中發(fā)揮作用[34]。陳永燦等[35]研究發(fā)現半夏瀉心湯能促進CAG大鼠胃黏膜組織修復,其機制可能與下調Notch信號通路下游靶基因NF-κB的表達，抑制炎性細胞IL-1β、TNF-α的轉錄和釋放有關。此外，半夏瀉心湯保護胃黏膜的作用機制，還可能與下調表皮生長因子(EGF)、上調前列腺素Ⅰ(PGⅠ)和胃泌素(GS)的表達相關[36]。

3.3 調節(jié)免疫

半夏瀉心湯通過調節(jié)免疫細胞及因子來調節(jié)固有免疫及適應性免疫，減輕炎癥,并可提高患者的免疫功能達到治療目的[37]。有研究認為其機制[38]可能與調控免疫因子sIgA、CD8、CD4的含量有關。Hp可以激活宿主的先天和適應性免疫反應，巨噬細胞是先天免疫系統(tǒng)的主要細胞之一[39]，Hp的毒力因子VacA被證明可以中斷巨噬細胞系中吞噬體的成熟，調節(jié)和干擾T淋巴細胞的免疫功能[40]。楊貴珍等[41]研究發(fā)現巨噬細胞的活性能被半夏瀉心湯調節(jié)，其分泌的IL-8、TNF-α等促炎細胞因子也會被抑制。IL-17是由CD4+T細胞產生的，可誘導免疫細胞產生促炎細胞因子。干擾素(IFN)-γ在CG過程中可募集到胃黏膜，多由CD8+T細胞產生，可誘導胃上皮細胞的凋亡及增加細菌的附著，IL-17和IFN-γ二者均為重要免疫因子，共同作用可加重CG，針對IL-17或IFN-γ的治療可能減輕炎癥或消除自身免疫的進程[42-44]。許愛麗等[45]證實自身免疫調節(jié)因子是治療CAG的關鍵靶標，并認為其治療GAC的機制可能與免疫調節(jié)因子IL-17密切相關。

3.4 調節(jié)腸道菌群

腸道所涉及到的菌群主要是益生菌，其次是中性菌和有害菌構成，這些微生物與整個人體之間一直都在保持著良好的動態(tài)平衡，CG的患者可有失調的腸道菌群，其特征是機會性微生物群落的種類和數量組成增加，其酶活性和細胞毒性活性增加[46]。Hp感染后轉變成了胃黏膜中的一種優(yōu)勢微生物，由于其在惡劣條件下的生存能力，可能會對腸道益生菌的生存和發(fā)育造成損害[47]，加之其能導致胃酸分泌能力的降低，這就使得通常會被酸性環(huán)境殺死的其他微生物得以生存和繁殖[48]，從而引起腸道中的菌群紊亂，研究人員發(fā)現各種益生菌可以通過不同的機制拮抗Hp[49]，以促進人體腸道中微生態(tài)平衡恢復。半夏瀉心湯可以有效促進人體腸道中益生菌的繁殖，而實現調節(jié)腸道菌群以治療CG的目的。楊旭等[38]稱半夏瀉心湯能促進益生菌生成，抑制有害菌群。丁洪匯[50]將90例功能性消化不良隨機分為兩組，常規(guī)西藥治療對照組，常規(guī)西藥加半夏瀉心湯加味治療觀察組，8周后，兩組的大腸埃希菌數量不同程度減少，半夏瀉心湯組雙歧桿菌和乳桿菌數量較莫沙必利片組增加明顯，提示半夏瀉心湯通過促進腸道益生菌的生長，減少有害菌，能糾正腸道微生態(tài)紊亂。

3.5 調節(jié)胃腸運動

半夏瀉心湯對胃腸運動有調節(jié)作用，改善CG因胃腸運動障礙導致的消化不良、腹脹、惡心、便秘等臨床癥狀，多項研究從不同方向闡述可能的機制及藥味。史圣華等[51]通過比較治療前后兩組胃竇收縮幅度、胃收縮頻率及胃排空率，發(fā)現半夏瀉心湯能增強胃動力。其機制可能是通過促進胃腸平滑肌細胞的增殖而實現[52]。此外，有研究認為可能是通過由人參、炙甘草及大棗組成的甘補、黃連和黃芩組成的苦降及半夏和干姜組成的辛開藥物協(xié)同配伍作用，降低Cx43及其mRNA的表達，以抑制胃電節(jié)律紊亂引起的胃動過速，從而改善胃部運動[53]。在起主要作用的主要藥味及化學成分的研究上，蔣鋒利等[52]提出在半夏瀉心湯中雙向調節(jié)胃腸運動作用的主要藥味為干姜、半夏、黃芩、黃連；并有研究證實黃芩、黃連的有效部位為醇沉部位[54]。楊文娜等[55]通過系統(tǒng)藥理學方法發(fā)現半夏瀉心湯能調控機體相關信號通路干預GC的發(fā)展，且有效成分為槲皮素、小檗堿、人參皂苷、黃芩苷等。

4 結語

綜上所述，半夏瀉心湯治療CG效果明顯，在提高臨床療效的同時，能明顯改善CG患者腹痛、腹脹、噯氣、納差等臨床癥狀，同時還可提高胃鏡療效及Hp根除率，其作用機制主要是保護胃黏膜、抗炎殺菌、調節(jié)腸道菌群、調節(jié)免疫及胃腸運動。本方治療CG的研究取得了一定的進展，但也存在一些問題，如臨床研究樣本量較小，論證力度較??；作用機制上，實驗設計通路較為簡單，以單一通路為主。因此，從大樣本、多通路、多靶點等方向研究半夏瀉心湯治療CG的作用機制，將是以后的研究重點。