姜夢(mèng)筆，趙夢(mèng)雅，黃高，劉楊，陳蕾蕾

(貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550002)

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是以進(jìn)行性、致命性為特征的炎癥間質(zhì)性肺疾病[1]。凝血異常是特發(fā)性肺纖維化(IPF)重要發(fā)病機(jī)制之一，在特發(fā)性肺纖維化急性加重期表現(xiàn)尤為明顯，因炎癥誘導(dǎo)肺泡內(nèi)皮細(xì)胞損傷而大量分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等細(xì)胞因子，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，換氣功能發(fā)生障礙；在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中組織因子還會(huì)被激活并誘導(dǎo)纖維蛋白凝塊的永久性形成，使病情發(fā)展加重[2-3]。治療中控制凝血反應(yīng)，可以有效預(yù)防IPF發(fā)生發(fā)展[4]。大量臨床與實(shí)驗(yàn)研究表明中醫(yī)從瘀論治IPF進(jìn)展顯著，故本文從中醫(yī)血瘀證角度對(duì)IPF治療進(jìn)行整理論述。

1 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)古籍中缺乏與IPF有關(guān)病名記載，楊淦[5]依據(jù)臨床表現(xiàn)將早期、急性發(fā)作期IPF歸為肺痹，晚期和緩解期歸為肺痿。IPF病因多為外邪侵襲、七情內(nèi)傷、房勞傷腎或久病失治，病位涉及肺、脾、腎等臟[6]。王佳豪[7]從肺主氣、朝百脈等角度闡發(fā)肺為多氣多血之臟，解釋間質(zhì)性肺疾病病機(jī)，氣為血之帥，若肺氣失常則血行不暢，易停而為瘀；又肺朝百脈主治節(jié)，朝百脈不及，主治節(jié)失司，也會(huì)造成瘀阻肺絡(luò)，誘導(dǎo)間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生。故本病以正虛日久、邪氣入里導(dǎo)致肺絡(luò)瘀阻為基本病機(jī)[8-9]。HRCT影像學(xué)分析發(fā)現(xiàn)IPF以“氣虛夾瘀”為主要中醫(yī)證型，血瘀貫穿于病程的始末[10]。綜上可知本病由肺感六淫之邪，或七情久傷，導(dǎo)致肺失治節(jié)，氣血津液久虧，失卻滋潤(rùn)濡養(yǎng)而發(fā)。肺位于上焦，乃水之上源，肺氣虛而輸布不及，霧露之溉凝為水濕之邪，日損正氣，久聚成痰，阻礙氣血運(yùn)行，致使肺絡(luò)不暢，瘀閉于中。肺氣虛則助心行血無(wú)權(quán)，一是肺循環(huán)不能進(jìn)行有效的物質(zhì)交換，血液中營(yíng)養(yǎng)含量降低；二是血行于肺，肺氣虛不能推動(dòng)血液運(yùn)行，血運(yùn)受阻，瘀塞肺絡(luò)，使肺臟功能受損。

2 凝血異常治療IPF進(jìn)展

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在臨床中多采用重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(rhsTM)療法進(jìn)行治療，加入rhsTM通過(guò)降低HMGB1表達(dá)控制凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)和抑制炎癥反應(yīng)而改善AE-IPF的癥狀和預(yù)后，使AE-IPF患者的生存率提高[11]。但有臨床試驗(yàn)表明血栓調(diào)節(jié)素(ART-123)并沒(méi)有提高AE-IPF患者的90日生存率，臨床抗凝血治療仍有不足[12]。可見現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從凝血異常對(duì)IPF進(jìn)行治療存在局限。

高含量纖維蛋白原(FIB)常引發(fā)紅細(xì)胞聚集而促使血小板活化，加快血栓形成，因此FIB常用作血栓前狀態(tài)、氣道進(jìn)行性炎癥及肺組織損傷的檢測(cè)指標(biāo)[13]。臨床試驗(yàn)表明用肺痿沖劑方治療IPF，能降低纖維蛋白原含量，有效提升凝血功能，利于IPF預(yù)后[14]。益氣活血固本方可改善IPF 患者的用力肺活量、FVC/占預(yù)計(jì)值的百分比及第1秒用力呼出容積等肺功能指標(biāo)[15]。運(yùn)用含藥血清進(jìn)行細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明該法可改變TGF-β1誘導(dǎo)的EMT過(guò)程[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明中醫(yī)活血化瘀療法在調(diào)控TGF-β1/smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面作用顯著，可有效延緩疾病進(jìn)程[17]。中醫(yī)從瘀論治IPF在臨床運(yùn)用與基礎(chǔ)研究中均有突出療效。

3 從瘀論治IPF療法

凝血異常在中醫(yī)術(shù)語(yǔ)中用“瘀”來(lái)表達(dá)?！梆觥卑把觥焙汀梆鲅眱煞矫?，血瘀是指由氣虛、陰虛、陽(yáng)虛、寒凝、氣滯等因素引起血行遲緩、血流不暢的狀態(tài)；瘀血是由血瘀日久導(dǎo)致血凝成塊、滯于臟器而引起病變，二者在病理上?；橐蚬鸞18]。有研究人員[19]以“肺失治節(jié)、因虛致瘀”為IPF病機(jī)所在，指出肺失治氣、治水、治血，氣水血三者互相影響，終致瘀血阻滯肺絡(luò)而發(fā)為本病，并提出養(yǎng)陰、補(bǔ)氣、活血的治療方法。黃煌教授論治肺纖維化以瘀為基本病機(jī)，可兼氣虛、痰凝、陰虛、氣滯之證，故治療以活血化瘀為主，并配伍補(bǔ)氣、祛痰、滋陰、理氣之法[20]。郭思佳[21]等通過(guò)分析IPF不同分期中醫(yī)證素的變化，發(fā)現(xiàn)氣虛、血瘀在三期病性證素中均可見到，“氣虛血瘀”見于疾病全程，因此治療主張以益氣活血化瘀為基本療法，兼以祛痰、滋陰、補(bǔ)陽(yáng)。綜上所述，中醫(yī)治療IPF方法可歸納為益氣化瘀法、養(yǎng)陰化瘀法、祛痰化瘀法。

3.1 益氣活血法治療IPF

氣為血之帥，氣的推動(dòng)作用有助于血的運(yùn)行；血能載氣，血不僅滋養(yǎng)氣，還是氣的有形依附?！夺t(yī)林改錯(cuò)》載：“元?dú)饧忍摚夭荒苓_(dá)于血管，血管無(wú)氣，必停留而為瘀。”氣血關(guān)系紊亂會(huì)加重肺功能損傷，促進(jìn)IPF發(fā)生發(fā)展[22]。IPF病機(jī)以氣虛血瘀為主，應(yīng)運(yùn)用益氣化瘀法進(jìn)行治療，既針對(duì)發(fā)病之因氣虛治療，又利于瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物消散，減少有形實(shí)邪蓄積，延緩肺纖維化組織病變進(jìn)程[23]。中醫(yī)益氣活血法治療IPF效果顯著，在以西藥為對(duì)照組的臨床研究中取得滿意的療效[24]。通過(guò)對(duì) 107 首治療 IPF 的中藥復(fù)方以數(shù)據(jù)挖掘形式進(jìn)行聚類及關(guān)聯(lián)分析，得出益氣活血通絡(luò)類中藥是治療IPF復(fù)方的主要成分[25]。

理論研究表明氣化與自噬關(guān)系密切，肺氣虛損影響自噬調(diào)節(jié)，導(dǎo)致生理功能障礙，對(duì)疾病表現(xiàn)為易感性[26-27]。IPF的主要生物過(guò)程表現(xiàn)為自噬，益氣活血療法可以補(bǔ)益肺氣，改善自噬微環(huán)境，提升機(jī)體御邪能力[28-29]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)用益氣活血中藥(桃仁，丹參，赤芍，烏藥，延胡索，甘草，當(dāng)歸，川芎，紅花，枳殼，香附，人參)或益氣活血散(人參，丹參，川芎，三七)配合無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)[30]、二甲消癥湯[31]可有效補(bǔ)充肺氣，使血液瘀滯疏通，促進(jìn)氣血運(yùn)行，對(duì)于改善IPF患者呼吸功能，增強(qiáng)活動(dòng)耐量，減少臨床癥狀等效果顯著?；跉庋P(guān)系提出的益氣活血法是中醫(yī)針對(duì)主要病機(jī)治療IPF的基本療法，能有效改善氣血關(guān)系，使氣血調(diào)和，有助于IPF患者肺功能恢復(fù)。

基礎(chǔ)研究證實(shí)TGF-β1是由上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等分泌產(chǎn)生，參與免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM) 合成及損傷修復(fù)等過(guò)程[32]。TGF-β1以Smad蛋白為信號(hào)傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)發(fā)生，從而加快IPF進(jìn)程[33-34]。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)氣活血方如益氣活血通絡(luò)方[35]、補(bǔ)陽(yáng)還五湯[36]、芪歸方[37]均可通過(guò)TGF-β1/Smads信號(hào)通路影響TGF-β1、Smad2、Smad3和Smad7蛋白表達(dá)，進(jìn)而干預(yù)特發(fā)性肺纖維化進(jìn)程。

3.2 養(yǎng)陰化瘀法治療IPF

津液可以生血，血也可化為津液，二者的關(guān)系被概括為津血同源。陰液具有滋養(yǎng)濡潤(rùn)的作用，陰虛則脈中津血虧虛，血行遲滯演變?yōu)轲鲎?，促使肺臟陰虛發(fā)熱而痿，研究認(rèn)為陰虛證是IPF病情發(fā)展的轉(zhuǎn)折點(diǎn)[38-39]。劉曉等[40]以伏氣致病為論分析肺纖維化的病因病機(jī)，指明外邪痹肺、肺絡(luò)瘀阻可見于疾病早期，后期則以氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)為主要表現(xiàn)，提出活血化瘀、益氣養(yǎng)陰的治療方法。針對(duì)陰虛為主的特發(fā)性肺纖維化治療，基于文獻(xiàn)挖掘和臨床探析的方法研究發(fā)現(xiàn)治療以養(yǎng)陰藥、補(bǔ)氣藥與活血化瘀藥為主，養(yǎng)陰藥在方劑內(nèi)主要集中為臣藥和使藥[41]。

藥物研究證實(shí)，中藥丹參性微寒、味苦，功效以活血化瘀、清心除煩、涼血消癰為主，其粉霧劑能顯著降低肺組織纖維化程度和Hyp含量，治療作用與陽(yáng)性對(duì)照組接近，說(shuō)明其可有效抑制博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化表現(xiàn)[42]。丹參-川芎嗪組合用藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)TNF-α和TGF-β的表達(dá)，減輕博來(lái)霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化[43]。以參麥注射液聯(lián)合參芎葡萄糖注射液對(duì)40例IPF患者治療，臨床有效率高達(dá)90.0%[44]。

臨床復(fù)方研究中，朱啟勇教授自擬養(yǎng)陰活血方[45]、百合固金湯合益肺化纖方加減[46]用于治療肺間質(zhì)纖維化，對(duì)改善患者動(dòng)脈血?dú)?、肺功能、癥狀積分等效果明顯。廖鋼等[47]以養(yǎng)陰益氣類中藥組方治療肺纖維化，臨床顯示在改善患者的肺功能指標(biāo)、6MWD、Sp O2等方面療效顯著。左振素治療干燥綜合征合并肺間質(zhì)纖維化者，以清熱滋陰潤(rùn)肺、活血化瘀通絡(luò)為原則，方中用玄參、五味子、白芍、丹參、生地黃等滋陰養(yǎng)血生津，臨床也表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[48]。

3.3 祛痰化瘀法治療IPF

痰是由于多種因素導(dǎo)致臟腑氣化功能失常, 在體內(nèi)逐漸生成和蓄積的黏膩性、穢濁性和致病性的代謝產(chǎn)物，既阻滯氣機(jī)、妨礙血運(yùn), 也易與食積、瘀血等病邪膠結(jié), 形成多種病證[49]。李時(shí)珍《瀕湖脈學(xué)》有“痰生百病食生災(zāi)”之說(shuō)。祛痰法作為中醫(yī)治療疾病的重要治法，也被廣泛應(yīng)用于臨床治療。

痰濁與氧化應(yīng)激聯(lián)系密切，痰濁蓄積于肺部，促使具有氧化作用的自由基如活性氧(ROS)類物質(zhì)大量產(chǎn)生，過(guò)量ROS可導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞的DNA損傷和凋亡，并通過(guò)觸發(fā)TGF-β1的激活和釋放驅(qū)動(dòng)IPF進(jìn)程[50-51]。李瑩瑩[52]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究指出化痰類中藥通過(guò)糾正氧化與抗氧化失衡的方式，實(shí)現(xiàn)對(duì)肺纖維化治療。轉(zhuǎn)錄因子核因子紅細(xì)胞2(Nrf2)是驅(qū)動(dòng)抗氧化反應(yīng)元件(ARE-)細(xì)胞保護(hù)蛋白表達(dá)的主要調(diào)節(jié)因子，Nrf2的激活在對(duì)抗ROS和抑制纖維化組織損傷方面具有關(guān)鍵作用，氧化應(yīng)激的主要調(diào)節(jié)因子Nrf2的失調(diào)在很大程度上促進(jìn)了肺纖維化[53-54]。劉曉明[55]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)部分化痰類中藥能提升模型大鼠肺組織中Nrf2的含量, 從而表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞修復(fù)及機(jī)體解毒能力,證實(shí)化痰類中藥是通過(guò)干預(yù)機(jī)體的氧化-抗氧化機(jī)制對(duì)肺纖維化起到干預(yù)作用。其他學(xué)者[56]指出化痰藥還能從抑制纖維生成途徑發(fā)揮其抗肺纖維化作用，化痰藥不僅作用于抗纖維化和致纖維化之間的平衡關(guān)系，使促纖維化因子的釋放減少，還可減輕肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，抑制成纖維細(xì)胞形成并向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，使肺間質(zhì)的膠原沉積減少，減緩氣道重塑。

復(fù)方研究益氣化痰通絡(luò)法[57](中藥制劑主要由黃芪、白術(shù)、半夏、川芎、丹參組成)抑制博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化治療作用，發(fā)現(xiàn)益氣化痰通絡(luò)法通過(guò)影響TGF-β1和MMP-2的下調(diào)，肺組織Cav-1表達(dá)的上調(diào)實(shí)現(xiàn)治療作用。旋覆花湯化裁辨治痰瘀痹阻型特發(fā)性肺纖維化，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)對(duì)照組與治療組的肺活量和一氧化碳彌散量存在統(tǒng)計(jì)差異，說(shuō)明旋覆花湯化裁用于治療痰瘀痹阻型特發(fā)性肺纖維化療效突出[58]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)均從凝血方面討論IPF的病理機(jī)制，但中醫(yī)學(xué)理論研究則表明“瘀”貫穿于間質(zhì)性肺疾病發(fā)展的始終[59]。中醫(yī)治療瘀證的理論論述詳備，針對(duì)IPF瘀為核心病機(jī)，以活血化瘀作為基礎(chǔ)療法，結(jié)合益氣、養(yǎng)陰、化痰并用。還有溫陽(yáng)通絡(luò)等方法[60]。表明中醫(yī)治療IPF方法多樣。

依據(jù)中醫(yī)辨證論治的特點(diǎn)，辨別屬氣虛致瘀者則益氣活血化瘀，該法在理論探討、實(shí)驗(yàn)研究與臨床應(yīng)用方面論述較為詳細(xì)，可作為主要治療思維進(jìn)行拓廣。證屬陰虛致瘀者以滋陰養(yǎng)陰之法配合活血化瘀，基于實(shí)驗(yàn)與臨床驗(yàn)證，養(yǎng)陰滋陰類單味藥或復(fù)方療效顯著，但陰虛理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論聯(lián)系不足，有待進(jìn)一步深入研究以闡明機(jī)理。因痰凝瘀阻者運(yùn)用化痰通絡(luò)化瘀之法治之，痰凝與氧化和纖維化病理反應(yīng)機(jī)制聯(lián)系密切，化痰通絡(luò)化瘀法可有效改變病理反應(yīng)，緩解病情，是醫(yī)治IPF重要療法。

以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療IPF結(jié)果為參照，證明中醫(yī)療法確有實(shí)效。古代名方研究多以基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)為主解釋防治機(jī)制。而自擬方以臨床療效為關(guān)注點(diǎn)，在癥狀緩解，功能改善等方面評(píng)價(jià)存在主觀影響，還需進(jìn)行基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)闡明機(jī)理。故對(duì)于IPF從瘀論治仍需充分挖掘古籍文獻(xiàn)相關(guān)理論，并與現(xiàn)代生理學(xué)、病理學(xué)和藥理學(xué)研究進(jìn)展聯(lián)系。將中醫(yī)氣、血、陰陽(yáng)等學(xué)說(shuō)與生理學(xué)相聯(lián)系，完善理論研究；以病理學(xué)研究為證據(jù)，詳細(xì)闡發(fā)IPF凝血異常發(fā)病機(jī)制；并深入進(jìn)行藥理研究，分析復(fù)方藥物調(diào)控機(jī)理。從而對(duì)益氣、祛痰和養(yǎng)陰療法進(jìn)行補(bǔ)充，使中、西醫(yī)的結(jié)合在“理、法、方、藥”達(dá)到新層次的統(tǒng)一，不僅為中醫(yī)從瘀論治IPF提供新方法，也為臨床高效制方，防治疾病指明方向，同時(shí)便于將中醫(yī)治瘀方法進(jìn)行臨床推廣。