費(fèi)彥亢，黃晨瑋綜述，于 兵審校

0 引 言

細(xì)胞衰老最初由Hayflick與Moorhead發(fā)現(xiàn)并描述：體外培養(yǎng)的人成纖維細(xì)胞在連續(xù)培養(yǎng)50～70代后即喪失增殖能力并進(jìn)入生長停滯狀態(tài)。在人體的其他增殖細(xì)胞中同樣存在這種現(xiàn)象，這種細(xì)胞分裂至一定代數(shù)便陷入停滯的現(xiàn)象被稱為復(fù)制性衰老[1]。實(shí)質(zhì)上，細(xì)胞衰老是遺傳、環(huán)境等共同作用的結(jié)果，多種刺激均能導(dǎo)致細(xì)胞衰老，這種與分裂代數(shù)無關(guān)的衰老稱為細(xì)胞早熟衰老。細(xì)胞衰老在機(jī)體內(nèi)廣泛存在并貫穿于整個(gè)生命階段，在腫瘤抑制、胚胎發(fā)育、機(jī)體衰老及組織修復(fù)等方面均發(fā)揮重要的生理作用。其中，腫瘤抑制是細(xì)胞衰老最廣為人知的生理學(xué)作用，細(xì)胞衰老機(jī)制尤其是早衰的研究為癌癥的發(fā)生、發(fā)展及治療提供了新的方向與思路。傳統(tǒng)的癌癥治療手段如放射療法與化學(xué)療法盡管能在短時(shí)間內(nèi)迅速殺滅癌細(xì)胞，起到立竿見影的效果，但也會(huì)對(duì)機(jī)體造成較強(qiáng)的副作用，同時(shí)，轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)也是其治療過程中不可回避的問題，從而使治療效果難達(dá)預(yù)期。而被誘導(dǎo)衰老的腫瘤細(xì)胞在一定時(shí)間內(nèi)仍能存活，但無法進(jìn)行增殖與轉(zhuǎn)移，從而可使腫瘤得到有效的控制[2]。本文就細(xì)胞衰老的標(biāo)志、影響因素及其在腫瘤治療中的作用作一綜述。

1 細(xì)胞衰老的標(biāo)志

與休眠細(xì)胞不同，衰老的細(xì)胞除生長停滯外，還具有一些共同的衰老表型與特征。包括扁平、擴(kuò)大化的形態(tài)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，線粒體數(shù)量增加，抗細(xì)胞凋亡等[3]。同時(shí)，在體外培養(yǎng)的衰老細(xì)胞中還可檢測(cè)到衰老相關(guān)異染色質(zhì)聚集(senescence-associated heterochromatin foci, SAHF)——一段被DAPI染色的與H3K9me3和HP-1定位相一致的DNA點(diǎn)狀聚集分布區(qū)[4]。盡管衰老細(xì)胞處于生長停滯中，但仍具有相對(duì)活躍的代謝活性，合成大量蛋白質(zhì)，如白細(xì)胞介素、生長因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶等，并以旁分泌的形式影響組織微環(huán)境，此標(biāo)志性的特征被稱為衰老相關(guān)分泌表型(senescent associated secretory phenotype, SASP)[5]。SASP在傷口愈合、組織微環(huán)境重塑及促進(jìn)腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移等方面均具有重要的生物學(xué)功能[6]。細(xì)胞衰老的另一個(gè)特征還包括部分溶酶體蛋白的上調(diào)和溶酶體含量的增加[7]，其中，溶酶體衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶(senescence-associated beta-galactosidase, SA-β-gal)作為最常見的衰老標(biāo)記物而被廣泛應(yīng)用于衰老細(xì)胞的檢測(cè)[8]。但因其不能應(yīng)用于石蠟包埋的組織切片和活細(xì)胞而存在一定的局限。近年來，脂褐素的積累亦被確立為細(xì)胞衰老的標(biāo)記，其相關(guān)的蘇丹黑B染色較SA-β-gal染色有著相對(duì)更廣的應(yīng)用面[9]。

2 誘導(dǎo)衰老的因素

除復(fù)制性衰老外，其他多種可能致癌的刺激均可導(dǎo)致細(xì)胞衰老，包括DNA損傷、癌基因激活、氧化應(yīng)激、染色質(zhì)改變等。

2.1 復(fù)制性衰老端粒磨損是最常見的導(dǎo)致細(xì)胞衰老的原因。端粒是位于線性染色體末端的DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體，用以保護(hù)DNA免受降解或重組，維持其穩(wěn)定。由于DNA末端復(fù)制時(shí)，每經(jīng)歷一個(gè)細(xì)胞周期，端粒將縮短約200bp直至臨界長度而引發(fā)DNA損傷反應(yīng)(DNA damage response, DDR)，并最終觸發(fā)由p19ARF/p53途徑介導(dǎo)的衰老反應(yīng)[10]。

作為細(xì)胞分裂的計(jì)數(shù)器，復(fù)制性衰老在預(yù)防細(xì)胞癌變方面起到重要的作用。因此，腫瘤的發(fā)生與發(fā)展首先要實(shí)現(xiàn)端粒長度的維持。目前已知兩種端粒維持機(jī)制(telomere maintenance mechanisms, TMM)：依賴端粒酶的端粒維持機(jī)制與端粒延長替代機(jī)制(alterative lengthening of telomere, ALT)。

人端粒酶是一種核糖核蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶，主要由端粒酶RNA(human telomerase RNA, hTR)、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase, hTERT)及端粒酶相關(guān)蛋白組成[11]。正常人體內(nèi)僅有極少數(shù)細(xì)胞表達(dá)端粒酶，而在大部分腫瘤細(xì)胞中皆可檢測(cè)出其活性。以端粒酶為靶點(diǎn)的治療手段已成為腫瘤治療領(lǐng)域的重要研究方向，以端粒酶為指標(biāo)判斷腫瘤進(jìn)展及預(yù)后在臨床上也具有一定的應(yīng)用[12]。

通常認(rèn)為，TMM的類型在很大程度上取決于腫瘤細(xì)胞的組織來源。骨髓、肝臟、皮膚等組織干細(xì)胞表達(dá)有一定活性的端粒酶，起源于此的腫瘤細(xì)胞通常表現(xiàn)為依賴端粒酶的端粒維持機(jī)制。而來源于間充質(zhì)組織(軟組織、骨骼、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng))的腫瘤則常表現(xiàn)為ALT的激活[13]。ALT的具體機(jī)制尚不明了，一般認(rèn)為其主要依賴于同源重組延長端粒，并與端粒功能異常相關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)主要存在三種主要類型的ALT，包括依賴重組酶RAD51的同源重組、依賴RAD52的斷裂誘導(dǎo)復(fù)制和非依賴RAD52的斷裂誘導(dǎo)復(fù)制[14]。

值得一提的是，盡管腫瘤必須依靠TMM才能實(shí)現(xiàn)細(xì)胞永生化，但有研究顯示，部分腫瘤細(xì)胞中既無端粒酶活性，亦不存在ALT。通常而言，高表達(dá)的端粒酶存在于85%～90%的腫瘤細(xì)胞中，其余的10%～15%則利用ALT維持端粒，但一項(xiàng)針對(duì)31種癌癥、18430個(gè)樣本的研究顯示，73%的樣本表達(dá)端粒酶，5%表現(xiàn)為ALT陽性，而其余22%的樣本則未表現(xiàn)TMM[15]。這提示部分腫瘤的形成可能并不一定要完全越過細(xì)胞衰老，在有限的分裂次數(shù)內(nèi)，一些失去調(diào)控的細(xì)胞仍能形成具備一定規(guī)模的腫瘤包塊。另一方面，端粒酶與ALT之間的分類也并不那么嚴(yán)格，兩者可能同時(shí)存在于同一細(xì)胞中，甚至在一些情況下，依賴端粒酶的端粒維持機(jī)制與ALT可相互轉(zhuǎn)換。

2.2 DNA損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老多種強(qiáng)烈的刺激如電離輻射、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等均能導(dǎo)致基因組的損傷甚至DNA雙鏈的斷裂，繼而觸發(fā)DDR。輕度的DNA損傷通常導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，進(jìn)而對(duì)DNA進(jìn)行修復(fù)，而嚴(yán)重的DNA損傷則會(huì)激活p53并引起細(xì)胞衰老或細(xì)胞凋亡，不同的結(jié)局可能取決于細(xì)胞的類型及其所處生理環(huán)境[16]。

2.3 癌基因誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老癌基因誘導(dǎo)的衰老(oncogene-induced senescence, OIS)是最早被發(fā)現(xiàn)的非端粒相關(guān)的細(xì)胞衰老，Serrano最初于1997年發(fā)現(xiàn)RAS基因的表達(dá)并不導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化，而是引起細(xì)胞周期停滯。OIS的發(fā)生與DDR、腫瘤抑制因子p53的激活以及異染色質(zhì)的形成所導(dǎo)致的細(xì)胞增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄沉默密切相關(guān)[17]。多種基因的異常變化均可導(dǎo)致OIS并引起細(xì)胞衰老，包括BRAF、NRAS、HRAS和PIK3CA等[18]。OIS對(duì)癌基因的反應(yīng)可以有效阻止異常細(xì)胞的癌變，對(duì)于維持機(jī)體的穩(wěn)定具有重要意義。

2.4 氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老自由基造成的細(xì)胞損傷是導(dǎo)致衰老的主要原因之一。體內(nèi)的自由基有多種來源，包括外源性的電離輻射(主要為紫外線)、某些藥物和重金屬離子，以及內(nèi)源性的活性氧(reactive oxygen species, ROS)。正常情況下，體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)與抗氧化酶能及時(shí)清除自由基而維持機(jī)體正常生理功能。當(dāng)ROS與抗氧化系統(tǒng)失衡時(shí)，其可以造成生物膜、蛋白質(zhì)及mtDNA的損傷[19]。高水平的ROS可直接作用于DNA，觸發(fā)DDR及其他包括NF-κB、MAPK等多條通路造成細(xì)胞衰老[20]。

3 細(xì)胞衰老相關(guān)的腫瘤治療策略

治療誘導(dǎo)性衰老(therapy-induced senescence, TIS)可能代表了一種有效的癌癥治療手段。近年來隨著衰老通路與機(jī)制的明確，相關(guān)藥物的研究也取得了一定的進(jìn)展。

3.1 常規(guī)腫瘤治療中的細(xì)胞衰老常規(guī)的腫瘤治療手段中，放療與化療仍起主導(dǎo)作用，主要對(duì)腫瘤細(xì)胞造成不可修復(fù)的DNA損傷或影響腫瘤細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能，從而殺傷、殺滅腫瘤細(xì)胞。而在治療過程中常能檢測(cè)到衰老細(xì)胞的存在，主要表現(xiàn)為SA-β-gal與SASP標(biāo)記物的表達(dá)[21]。通常而言，細(xì)胞衰老對(duì)腫瘤起抑制作用，但在實(shí)際情況中則要復(fù)雜得多。在對(duì)Eμ-Myc淋巴瘤小鼠模型的研究中，化療所引起的細(xì)胞衰老在腫瘤治療中發(fā)揮積極的作用，其小鼠具有更好的預(yù)后[22]。而在實(shí)際的化療中，腫瘤中衰老的細(xì)胞能夠長時(shí)間存在，在治療結(jié)束一年后仍能在血漿中檢測(cè)到相關(guān)衰老標(biāo)記物[23]。長期存在的衰老細(xì)胞因其促炎特性而影響局部組織的微環(huán)境平衡，尤其是SASP與腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

3.2 抑制TMM誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老端粒酶及其在腫瘤中的重要作用的發(fā)現(xiàn)，為端粒酶抑制劑在抗腫瘤的應(yīng)用提供了可能性。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，基因療法、免疫療法等在抑制hTERT表達(dá)方面均能起到一定作用。將帶有hTERT的慢病毒載體對(duì)樹突狀細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染，與對(duì)照組相比，其抗原呈遞與抑癌作用有明顯的提高[24]。此外，小分子端粒酶抑制劑、以端粒酶為靶點(diǎn)的溶瘤病毒及端粒酶肽疫苗在研究中亦表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。也有學(xué)者認(rèn)為，以端粒酶為靶點(diǎn)與抗氧化途徑的聯(lián)合治療是針對(duì)端粒酶重新激活的新型治療策略[25]。

目前對(duì)ALT的具體分子機(jī)制尚不清晰，亦無特異性抗ALT的藥物，但有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)TSPYL5與USP7之間的聯(lián)系被破壞后可導(dǎo)致ALT陽性的細(xì)胞死亡。ALT在腫瘤中所占比例較少，因此缺少相關(guān)方面的研究。然而，由于小兒腫瘤起源于間充質(zhì)細(xì)胞的較多，因此，有學(xué)者認(rèn)為有相當(dāng)一部分的小兒腫瘤會(huì)激活A(yù)LT[26]。與此同時(shí)，有研究表明，端粒酶在一定情況下可以轉(zhuǎn)化為ALT。如膀胱癌T24細(xì)胞可通過促進(jìn)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化而由端粒酶向ALT轉(zhuǎn)化[27]。提示可能與端粒酶抑制劑的耐藥性相關(guān)。

與端粒酶相關(guān)的腫瘤治療策略在實(shí)際應(yīng)用中仍存在許多問題，包括端粒酶被抑制后腫瘤在一定時(shí)期內(nèi)依然能夠增殖、耐藥性的產(chǎn)生以及相關(guān)藥物對(duì)造血系統(tǒng)及其他組織產(chǎn)生不良反應(yīng)等。端粒酶抑制劑與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥或作為腫瘤治療的輔助藥物是可考慮的治療策略。

3.3 以p53為靶點(diǎn)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老p53是重要的抑癌基因之一，通常被DNA損傷、缺氧、癌基因過表達(dá)等應(yīng)激狀態(tài)所激活，從而在細(xì)胞衰老的信號(hào)傳導(dǎo)途徑中發(fā)揮著重要的作用。眾多研究表明以p53為靶點(diǎn)可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)。由于p53基因的突變或受p53負(fù)調(diào)節(jié)因子的抑制，p53在相當(dāng)一部分?jǐn)?shù)腫瘤中均表現(xiàn)為失活狀態(tài)[28]。針對(duì)這兩種機(jī)制，近年來有關(guān)突變型p53重激活與p53負(fù)調(diào)節(jié)劑抑制劑都取得了令人欣喜的進(jìn)展。

P53突變通常是錯(cuò)義突變，p53突變基因仍能進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和翻譯，同時(shí)，正常細(xì)胞中p53蛋白的半衰期較短，但在腫瘤中p53突變體蛋白不易降解而會(huì)積累。因此，就腫瘤治療而言，重新激活p53突變體可能是一種潛在的治療策略。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，引入野生型p53后，能夠促進(jìn)不同腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡或衰老[29]。盡管有人認(rèn)為p53突變體無法被利用，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，一些藥物對(duì)于p53突變體蛋白確實(shí)具有一定的激活作用，如PRIMA-1、APR-246、PK7088、PK11000、COTI-2以及一些小分子肽[30-31]。

而在另一些未發(fā)生p53基因突變的腫瘤中，其表達(dá)水平處于較低的狀態(tài)，主要是受到p53負(fù)調(diào)節(jié)劑的調(diào)控，其中，MDM2是研究最廣泛的負(fù)調(diào)節(jié)因子。MDM2可與p53 DNA的N端及其他區(qū)域結(jié)合以抑制p53的轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)p53蛋白的降解[32]。Nutlin-3最初被發(fā)現(xiàn)可與MDM2結(jié)合，阻斷MDM2與p53的相互作用，但其作用效果有限且副作用大，而較少用于臨床[33]。近年來一些新型的效果更好的MDM2靶向藥物被發(fā)現(xiàn)并用于臨床測(cè)試，如MI-219、RG7388、HDM201等[34]。

3.4 抑制CDK誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老另一種可能的治療方法是通過抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)以誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的衰老。目前發(fā)現(xiàn)多種藥物能抑制CDK的活性，包括TG-02、LEE011、LY2835219、dinaciclib[35]以及已上市的palbociclib[36]。然而，盡管許多藥物能對(duì)CDK產(chǎn)生作用，但在實(shí)際臨床試驗(yàn)時(shí)卻發(fā)現(xiàn)并沒有達(dá)到理想的效果。在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，CDK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用其他抗腫瘤藥物時(shí)，則能產(chǎn)生較好的效應(yīng)。因此，目前更傾向于CDK抑制劑的協(xié)同用藥。

3.5 抑制c-Myc誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老c-Myc基因激活是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的主要原因之一。c-Myc突變可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不依賴于生長因子的增殖，這種現(xiàn)象在大多數(shù)腫瘤中均有所表現(xiàn)，通過抑制c-Myc，可能會(huì)阻止腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展，以達(dá)到控制癌癥的目的[37]。有研究顯示，通過抑制腫瘤細(xì)胞中c-Myc的表達(dá)，可使骨肉瘤、淋巴癌及肝細(xì)胞癌發(fā)生細(xì)胞衰老，并且在一些腫瘤中，還伴隨著免疫系統(tǒng)的介入，導(dǎo)致腫瘤的縮小[38]。在對(duì)急性髓性白血病的研究中發(fā)現(xiàn)，Myc的高表達(dá)水平與患者不良預(yù)后相關(guān)，因此，通過檢測(cè)Myc的活性水平，可能可用于腫瘤患者的預(yù)后評(píng)價(jià)。目前主要存在直接抑制與間接抑制c-Myc的兩種方式，前者作用于c-Myc與MAX的相互作用，主要藥物有10058-F4與KJ-Pyr-9[39]。后者則在轉(zhuǎn)錄與翻譯水平抑制c-Myc的表達(dá)，包括BET抑制劑及CDK7抑制劑、THZ1等[40]。

4 細(xì)胞衰老對(duì)腫瘤的雙重作用

盡管細(xì)胞衰老在防止正常細(xì)胞的癌變方面發(fā)揮重要的作用，然而應(yīng)該指出的是，腫瘤中持續(xù)存在的衰老細(xì)胞卻會(huì)對(duì)腫瘤發(fā)展起到不可忽視的促進(jìn)作用。在此過程中，SASP起到了主要作用。

SASP包括多種炎癥介質(zhì)、生長因子、細(xì)胞因子及基質(zhì)金屬蛋白酶。SASP如同一把雙刃劍，一方面，早期階段的SASP可以促進(jìn)組織修復(fù)、激活免疫系統(tǒng)以及引發(fā)衰老細(xì)胞的免疫監(jiān)視[41]，另一方面，長時(shí)間的SASP能夠重塑微環(huán)境，導(dǎo)致慢性炎癥而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。在對(duì)乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，衰老的間充質(zhì)干細(xì)胞能分泌IL-6而促進(jìn)腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移[42]，而在另一項(xiàng)研究中，衰老的成纖維細(xì)胞促進(jìn)了永生化的非瘤性乳腺上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化[43]。SASP受p53的負(fù)調(diào)控，在p53突變失活的腫瘤中，SASP表現(xiàn)出更強(qiáng)的促腫瘤作用。

值得一提的是，盡管普遍認(rèn)為細(xì)胞衰老是不可逆的，但有證據(jù)顯示，衰老的腫瘤細(xì)胞可以逃離細(xì)胞周期停滯并回復(fù)增殖能力[44]。在使用依托泊苷與阿霉素等拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑誘導(dǎo)H460細(xì)胞衰老的實(shí)驗(yàn)中，部分SA-β-gal陽性的細(xì)胞最終能夠恢復(fù)增殖并表現(xiàn)出形成腫瘤的潛能[45]。提示化療與放療等腫瘤治療中腫瘤的復(fù)發(fā)可能與此有關(guān)，另一方面，細(xì)胞衰老在某種程度上甚至可能成為逃避治療的一種休眠手段，而與其對(duì)TIS的耐藥性相關(guān)。

5 衰老細(xì)胞的清除

由于衰老細(xì)胞的旁分泌在腫瘤發(fā)展中的促進(jìn)作用，以單純的誘導(dǎo)腫瘤衰老的治療手段可能并不能達(dá)到理想的治療預(yù)期與效果。因此，選擇性清除腫瘤周圍組織中的衰老細(xì)胞可能成為一種新的輔助治療手段，而被稱為衰老細(xì)胞清除治療(senotherapy)。

最初的衰老細(xì)胞清除治療藥物是達(dá)沙替尼和槲皮素的組合，在實(shí)驗(yàn)中，聯(lián)合用藥增強(qiáng)了年老小鼠的心血管功能，減輕了單腿受輻射的功能障礙，使其運(yùn)動(dòng)能力得到改善，對(duì)早衰小鼠使用后，小鼠肌張力障礙減輕，共濟(jì)失調(diào)和步態(tài)障礙的發(fā)作被延遲，改善了其健康狀況[46]。另外，Bcl-2抑制劑在研究中亦表現(xiàn)出良好的作用，能有效抑制衰老細(xì)胞的抗凋亡作用并促使細(xì)胞凋亡。相關(guān)藥物ABT-263對(duì)于衰老的卵巢癌細(xì)胞與乳腺癌細(xì)胞均有較好的殺傷作用[47]。事實(shí)上，衰老細(xì)胞不僅能增強(qiáng)腫瘤的侵染性，正常組織中衰老細(xì)胞的積累也會(huì)造成極大的損害，通過清除衰老細(xì)胞，許多慢性病如骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈粥樣硬化、心功能障礙亦能有所改善[48]。

6 結(jié)語與展望

綜上，細(xì)胞衰老在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及治療過程中均發(fā)揮著重要的作用。細(xì)胞衰老是防止正常細(xì)胞癌變的天然屏障，多種能促進(jìn)細(xì)胞癌變的刺激均能觸發(fā)細(xì)胞周期停滯，導(dǎo)致細(xì)胞衰老，從而維持組織的平衡，這在人體中具有極其重要的生理學(xué)意義。而多數(shù)腫瘤細(xì)胞都能逃離細(xì)胞衰老，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的無限增殖。隨著細(xì)胞衰老途徑的發(fā)現(xiàn)與明確，重新誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老成為腫瘤治療的新興策略。近年來也開發(fā)了多種作用于不同靶點(diǎn)的藥物，從多方面誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞陷入生長停滯。但另一方面，衰老細(xì)胞持續(xù)存在，其相關(guān)的SASP能重塑組織微環(huán)境，促進(jìn)慢性炎癥，破壞微環(huán)境的平衡，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。同時(shí)，有證據(jù)還顯示誘導(dǎo)衰老的腫瘤細(xì)胞還可能再次逃脫衰老而恢復(fù)增殖能力，這可能與腫瘤在放療和化療過程中耐藥性的產(chǎn)生和復(fù)發(fā)密切相關(guān)。因此，對(duì)于腫瘤中衰老細(xì)胞的清除也應(yīng)是腫瘤治療的一部分，這不僅能增強(qiáng)腫瘤的治療效果，對(duì)于治療的預(yù)后也有積極的意義。