熊柏柱 綜述 侯昌龍 審校

原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一［1］。我國肝癌的發(fā)生與肝炎后肝硬化密不可分，超過80%的肝細胞癌患者有肝纖維化或肝硬化的病理基礎［2］，同時多合并門靜脈高壓癥。門靜脈高壓癥會影響肝癌療效和預后［3,4］，如何治療肝癌患者的門靜脈高壓癥，尤其是針對食管胃底靜脈曲張的正確處理，是治療的焦點之一。隨著肝癌治療方法及理念的發(fā)展，其治療效果已經(jīng)取得極大提高［5,6］，而經(jīng)頸靜脈肝內門體靜脈分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）作為一種介入微創(chuàng)手術，也已被證實是治療門靜脈高壓癥的有效手段，可以作為肝移植手術的橋梁［7］。隨著覆膜支架材料的出現(xiàn)［8］，TIPS 在臨床上應用的安全性明顯提升。因此本文就TIPS 在肝癌伴門靜脈高壓癥的應用進展予以綜述。

TIPS 在肝癌伴門脈高壓癥中的應用背景

覆膜支架未引入之前，TIPS 均使用裸支架，后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)裸支架術后通暢率比較低，這成為TIPS 在臨床使用的阻礙之一。而覆膜支架應用明顯提高了TIPS 術后分流道的通暢率［9］，在一項關于覆膜支架與裸支架置入安全性的Meta 分析［10］結果表明，覆膜支架再出血發(fā)生率更低，一年初次通暢率更高，一年內生存率更高。在隨后的TIPS手術中，國內多采用Fluency 覆膜支架為主，并在門靜脈內置入裸支架以改善門靜脈的入肝血流。隨著Viatorr 支架在國內逐漸應用，相較Fluency覆膜支架，Viatorr 專用支架的順應性更好，減少了支架兩端的“蓋帽”現(xiàn)象。Wu 等［11］對比了59 例Viatorr 支架和154 例Fluency 支架的使用情況，發(fā)現(xiàn)兩組患者5 年累積肝移植生存率無差異，Viatorr 組5 年累積通暢率顯著高于Fluency 組（89.0%比19.6%，P＜0.001）。Saad 等［12］對126 例接受TIPS 治療的患者進行回顧性研究，其中28 例置入Fluency 支架、93 例置入Viatorr 支架及5 例聯(lián)合應用覆膜和裸支架，三組在肝性腦病發(fā)生率和成功率方面無明顯差異，Viatorr 支架組術后1 年分流道通暢率為86%，較其他兩組明顯改善。最近國外學者［13］將一種新的可控直徑TIPS 覆膜支架系統(tǒng)（Viatorr?controlled expansion endoprosthesis，VCX）應用于臨床。VCX 支架類似于常規(guī)的10 mm Viatorr 支架，并在Viatorr 支架上增加了一層可控擴張?zhí)坠苣?，使支架具有可控直徑的特性?4］，通過控制支架直徑以達到目標門體靜脈壓力梯度，VCX 支架置入與降低肝性腦病和支架功能障礙發(fā)生率相關。一項前瞻性研究［15］納入了75 例VCX支架治療患者，其中69 例支架擴張至8 mm，6 例支架擴張至10 mm，支架置入后所有患者門靜脈壓力梯度均小于12 mmHg，在隨后的20 個月隨訪中，僅5 例（6%）觀察到肝性腦病。另一項回顧性研究［16］比較了71 例VCX 支架和305 例Viatorr 支架的TIPS 治療的經(jīng)驗，VCX 組肝性腦病發(fā)生率（39%）低于Viatorr 支架組（54%），表明VCX 支架置入與較低肝性腦病發(fā)生率相關?？傊琕CX 支架臨床使用是安全和有效的［17］。從TIPS 裸支架的局限性即分流道功能障礙和肝性腦病發(fā)生率高，到專用Viatorr 覆膜支架具有耐膽汁涂層提高了分流道通暢性［18］，再到可控的VCX 覆膜支架顯著降低肝性腦病的發(fā)生［13］，TIPS 支架材料的進展既克服了TIPS 在臨床應用的局限，提高了手術安全性，也為TIPS 在肝癌患者中的應用奠定了基礎。

肝癌和門脈高壓是晚期肝硬化的常見并發(fā)癥［19］。目前分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑明顯延長了中晚期肝癌患者的生存期［20-23］，但是患者存在不同程度門靜脈高壓卻限制了上述藥物的使用；大多數(shù)肝癌指南也都認為肝癌合并顯著門靜脈高壓是肝切除的禁忌證［24,25］。既往研究表明，肝癌患者的總生存率與門靜脈癌栓、遠處轉移和門靜脈高壓癥密切相關［24,26,27］。以分子靶向及免疫療法為基礎的綜合治療策略［28］令門靜脈癌栓和遠處轉移的肝癌患者獲得更高生存質量及更長生存期［29,30］，但由此導致與門靜脈高壓相關的并發(fā)癥可能比肝癌患者腫瘤負荷更加影響總生存率，如在肝癌控制較好的情況下發(fā)生急性靜脈曲張出血或頑固性腹腔積液等并發(fā)癥［24］，就嚴重影響了患者生存質量，甚至危及生命。因此，在肝癌療效顯著進步的背景下，門靜脈高壓癥的治療成為了肝癌治療中關鍵的一環(huán)。

TIPS 在肝癌伴門靜脈高壓癥中的應用

TIPS 已被推薦用于治療終末期肝病患者的門靜脈高壓癥［31］，隨著覆膜支架的使用，TIPS 在臨床應用取得了快速進展，在肝癌伴門靜脈高壓癥中的應用也取得了很好的療效。門脈高壓消化道出血是肝癌患者的主要死亡原因之一，反復消化道出血也容易誘發(fā)肝性腦病。Tsauo 等［32］研究發(fā)現(xiàn)TIPS 預防肝癌患者胃底靜脈曲張再出血有良好的安全性和有效性，該研究共納入了126 例患者，其中110 例胃食管靜脈曲張，16 例孤立性胃底靜脈曲張，35 例門靜脈癌栓，結果表明患者術后6 周和1 年未出血率分別為98.3%±1.2%和81.2%±3.9%，隨訪中僅26 例發(fā)生再出血。不同于僅患有肝癌患者的情況，肝癌合并門靜脈高壓時的分期往往較晚，體能狀況也較差，一般失去手術治療的機會，肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）就成了姑息治療的首選方案［33］。因此，TACE 聯(lián)合TIPS 治療肝癌伴門靜脈高壓癥的可行性和安全性就成為研究的熱點。Lu等［34］對103 例肝癌伴門靜脈高壓癥進行分析，包括26 例接受TIPS 及TACE 和77 例僅接受TACE治療病例，該研究中接受TIPS 治療的肝癌患者，門靜脈壓力顯著下降［（32.61±8.87）mmHg 降至（15.61±8.15）mmHg，P＜0.001］，除部分患者伴有肝功能一過性損傷外，沒有發(fā)生其他TIPS 相關并發(fā)癥。而在一項回顧性研究［35］中也發(fā)現(xiàn)TIPS 與TACE 的聯(lián)合治療模式相較于內鏡聯(lián)合TACE 可改善患者的肝功能和延長生存時間（中位生存時間：TIPS 加TACE 組13.75 個月，內鏡加TACE 組8.50 個月，P=0.006）。一項對比載藥微球TACE（drug-eluting beads TACE，DEB-TACE）和傳統(tǒng)TACE（conventional TACE，cTACE）聯(lián)合TIPS 治療肝癌的研究［36］中發(fā)現(xiàn)，DEB-TACE 與TIPS 聯(lián)合治療肝癌患者的疾病客觀緩解率優(yōu)于cTACE 組（70.2%比50.0%），并且總生存期（overall survival，OS）也明顯延長（11.4 個月比9.1 個月，P＜0.001），該結果為后續(xù)TIPS 與TACE 聯(lián)合治療方案的選擇上提供了更多的參考。在一項針對TIPS 聯(lián)合多種抗腫瘤方式的小樣本研究中［37］，抗腫瘤治療方法包括TACE、微波消融、靶向治療、免疫治療和聯(lián)合治療，結果表明不僅限于聯(lián)合TACE，TIPS 聯(lián)合其他抗腫瘤治療也同樣可以改善患者的預后，這說明聯(lián)合TIPS 治療門脈高壓后可為進一步的抗腫瘤治療提供機會。另一項對來自三個中心的123 例肝癌伴門靜脈高壓癥進行的回顧性研究［38］，也取得了與類似的結果，即TIPS 在肝癌患者中的應用，可以控制出血、腹腔積液等，使患者能耐受隨后的抗腫瘤治療并獲得較好的生存質量，該研究隨訪發(fā)現(xiàn)TIPS 術后1 個月，有41 例（33.3%）實現(xiàn)了肝功能等級的降級，70 例肝功能等級保持不變，最終93.5%（115/123）實現(xiàn)了控制門靜脈高壓，這種高控制率表明TIPS 可緩解肝癌患者門靜脈高壓并降低相關的死亡風險，該研究還包括了36 例接受系統(tǒng)治療的晚期肝癌患者，也取得了同樣的效果。Yan 等［39］的研究表明經(jīng)皮微波消融術對于TIPS 術后肝細胞癌治療也是安全有效的，這表明肝癌患者并沒有因為TIPS 支架的置入而限制肝癌的局部治療，反而因TIPS 改善肝功能等益處提高了隨后的抗腫瘤療效。對于合并門靜脈癌栓，有研究［40］發(fā)現(xiàn)TIPS 聯(lián)合125I 粒子植入可以顯著改善門脈癌栓患者的總生存期，6、12、24 個月的生存率分別為80%、45%和20%，而單純TIPS 組分別為64.4%、24.4%和4.4%；TIPS 聯(lián)合抗腫瘤治療可獲得較高的臨床收益。

目前有學者［41］提出TIPS 術后患者接受釔-90（90Y）微球放射性栓塞術治療肝細胞癌是安全有效的，這項單臂回顧性研究共納入了39 例完成TIPS 的患者，接受90Y 治療的3 級臨床不良事件和3 級高膽紅素血癥的發(fā)生率分別為5%（2/39）和0%（0/39），其中21 例接受了原位肝移植，中位總生存期達62.9 個月。目前該方法在國內應用甚少。

大多數(shù)晚期腫瘤會發(fā)生惡病質，20%～60%的腫瘤患者因惡病質死亡［42］，有研究［43］證明肌肉減少可以引起肝癌的預后不良。肝硬化患者的營養(yǎng)不良可導致肌肉質量和力量減少稱為肌肉減少癥，及皮下和內臟脂肪量的損失，這些因素會導致其預后不良。一項納入46 例肝硬化患者的前瞻性研究表明［44］，肌肉減少癥與TIPS 后肝性腦病的發(fā)展獨立相關（HR：31.3；95%CI：4.5～218.07，P＜0.001）。同樣Farkas 等［45］的研究也證明肌肉減少癥與TIPS 手術后6 個月內肝性腦病的發(fā)展相關，遺憾的是該研究所納入的50 例肌肉減少癥患者的術后病死率分析中，暫未發(fā)現(xiàn)肌肉減少癥與術后病死率的相關性。肝癌患者可能面對比肝硬化更嚴重的惡病質。在一項觀察性研究中［46］發(fā)現(xiàn)TIPS 可改善身體成分并增加肝硬化中的非脂肪成分，此外該研究也表明TIPS 對改善肌肉減少有積極影響。Liu 等［47］的研究證明了上述觀點，該研究評估了接受TIPS 的224 例肝硬化患者術前、術后骨骼肌含量，發(fā)現(xiàn)男性肌肉減少癥患者平均第三腰椎水平骨骼肌指數(shù)（skeletal muscle index，SMI）從41.8 cm2/m2增長至49.1 cm2/m2（TIPS 術后5 個月，P＜0.001）和49.6 cm2/m2（TIPS 術后1 年，P＜0.001）；女性肌肉減少癥患者SMI 從33.7 cm2/m2增長至40.6 cm2/m2（TIPS 術后5 個月，P＜0.001）和42.0 cm2/m2（TIPS 術后1 年，P＜0.001），并且肌肉減少癥得到改善者累積生存率明顯高于肌肉減少癥未改善者（96.4%比82.1%，P=0.04），表明TIPS 可以改善肌肉減少癥以降低肝硬化的死亡風險。這種逆轉肌肉減少癥的效應可能在肝癌患者中尤為重要。目前關于TIPS 能否改善肝癌患者的惡病質以進一步延長其生存時間仍需要大量的研究來驗證。

肝癌伴門靜脈高壓癥中TIPS 的相關并發(fā)癥

相較于單純門脈高壓接受TIPS 治療，肝癌患者由于存在腫瘤病灶，經(jīng)頸靜脈穿刺肝內門靜脈時尤其要注意避開肝內病灶，肝癌病灶血供一般為富血供型［48］，術中穿刺病灶可能會引起出血和種植轉移的風險。TIPS 相關并發(fā)癥與術者的手法和術前準備相關，只要術者技術嫻熟、術前做好穿刺路徑的規(guī)劃避開肝臟腫瘤，一般都可避免此類并發(fā)癥的發(fā)生。

有研究［49］發(fā)現(xiàn)58 例行TIPS 的肝癌患者中腫瘤破裂的發(fā)生率為8.6%，而該結果可能與納入了較多門靜脈癌栓患者相關，因此實際情況下腫瘤破裂的發(fā)生率可能會更低。Tsauo 等［32］報告126 例接受TIPS 治療的肝癌中，有3 例在隨訪期內發(fā)生肺轉移，但目前尚不能確定這種轉移與TIPS 相關?？傊壳瓣P于TIPS 相關腫瘤種植轉移的報道較罕見，間接證明了TIPS 在肝癌患者中應用的安全性是有相當保障的。

問題與展望

綜上所述，隨著支架材料及肝癌藥物治療的發(fā)展，TIPS 在肝癌伴門靜脈高壓中的應用近年來取得了長足的進步，肝癌已經(jīng)不是TIPS 治療門靜脈高壓的絕對禁忌證。但TIPS 是復雜的介入手術，肝癌患者病情一般較重，因此手術要求的技術水平更高；TIPS 也應在肝癌多學科協(xié)作（multidisciplinary team，MDT）診療模式下發(fā)揮作用。隨著肝癌的免疫靶向時代下規(guī)范化治療到來，TIPS 在肝癌并門靜脈高壓患者中的應用，值得期待與進一步探索。