高 超 李 鵬 劉翔鶴

天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院 300120

腹型肥胖(Abdominal Obesity，AO)又稱中心性肥胖，以腹部脂肪堆積、腰圍增大為主要特征，其判定指標(biāo)除了腰圍(WC)、腰高比(WHtR)、腰臀比(WHR)等簡(jiǎn)易測(cè)量指標(biāo)外，還可以通過(guò)腹部多層螺旋定量CT(QCT)[1]及內(nèi)臟脂肪指數(shù)(CVAI)[2]對(duì)腹內(nèi)脂肪進(jìn)行相關(guān)測(cè)定，但上述指標(biāo)均為直觀的針對(duì)腹部進(jìn)行的測(cè)定指標(biāo)。肥胖人群逐年上升，據(jù)2015年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病調(diào)查報(bào)告中顯示，18歲及以上成人超重率為30.1%，肥胖率為11.9%，其中AO人群不在少數(shù)，AO區(qū)別于肥胖癥的主要特點(diǎn)是因其可導(dǎo)致肌肉含量減少而見于體重正常人群[3]，也正因?yàn)槿绱?，AO易被忽視。隨著研究的深入，脂肪組織已經(jīng)不再是單純的儲(chǔ)能器官，其更多參與免疫應(yīng)答及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)[4]，腹部大量脂肪組織堆積而疏于改善，脂代謝異常，可以引發(fā)機(jī)體的低度炎性狀態(tài)，該狀態(tài)日久影響機(jī)體正常功能，增加多種疾病風(fēng)險(xiǎn)[5-7]，如代謝性疾病、心腦血管相關(guān)疾病、消化系統(tǒng)疾病等。分析和研究與AO相關(guān)的炎癥指標(biāo)，不僅可以豐富判定指標(biāo)，亦有助于預(yù)防和改善AO，因此，本文對(duì)近年來(lái)AO相關(guān)低度炎癥指標(biāo)的研究進(jìn)展綜述如下。

1 白細(xì)胞族

白細(xì)胞族作為機(jī)體防御反應(yīng)的主要細(xì)胞族，主要包括淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，是機(jī)體炎癥狀態(tài)最直觀指標(biāo)。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(NLR)是一種有效且廉價(jià)的炎癥狀態(tài)標(biāo)志[8]，臨床將NLR>2.8和NLR>2.4分別作為男性和女性機(jī)體處于炎癥狀態(tài)的標(biāo)志，炎癥狀態(tài)男性的WC、WHtR和WHR明顯高于非炎性狀態(tài)男性，NLR≥2.4的女性WHtR和WHR高于NLR<2.4的女性。巨噬細(xì)胞由單核細(xì)胞穿出血管后分化而成，具有參與免疫應(yīng)答、吞噬炎性異物的功能，主要分為M1型和M2型。M1型巨噬細(xì)胞分泌的微囊泡(M1 MVs)引起促炎反應(yīng)[9]，引起人脂肪細(xì)胞NF-κB核轉(zhuǎn)位增加，Akt磷酸化和GLUT4膜轉(zhuǎn)運(yùn)減少，從而引起胰島素抵抗，內(nèi)臟脂肪含量升高。而通過(guò)藥物控制血糖的同時(shí)，減少內(nèi)臟脂肪的含量，可以有效改善胰島素抵抗和炎癥狀態(tài)。

2 白細(xì)胞介素(IL)族相關(guān)指標(biāo)

IL族作為白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的淋巴因子，在炎癥反應(yīng)中起重要作用。在對(duì)多發(fā)性硬化癥(MS)患者的研究中指出[10]，MS是一種具有炎癥、脫髓鞘和自身免疫性的慢性神經(jīng)退行性疾病，白細(xì)胞介素6(IL-6)水平較高的患者群均有AO出現(xiàn)，同時(shí)WHR、WHtR顯著升高。在一項(xiàng)2型糖尿病患者腹部脂肪與糖化血紅蛋白(HbA1c)相關(guān)研究中[11]，HbA1c<7%，腹脂高者CRP升高約262%，IL-6升高約30.6%，HbA1c≥7%，腹脂高者CRP升高約41.4%，IL-6升高約33.9%。HbA1c≥7%，其BMI升高水平與CRP和IL-6直接相關(guān)，HbA1c <7%，BMI升高水平與CRP或IL-6濃度無(wú)關(guān)，因此AO比BMI更能體現(xiàn)機(jī)體的炎癥狀態(tài)。急性胰腺炎(AP)的發(fā)病、復(fù)發(fā)通常被認(rèn)為與其腹部炎性環(huán)境相關(guān)，通過(guò)以WC界定的AO人群中對(duì)AP患者IL-6的測(cè)定，證實(shí)腹部過(guò)量脂肪堆積造成腹部促炎環(huán)境[12]。上述研究說(shuō)明機(jī)體疾病發(fā)生和AO所造成的炎癥狀態(tài)息息相關(guān)，互為影響。但是通過(guò)比較代謝健康A(chǔ)O(MHAO)和代謝不健康A(chǔ)O(MUAO)[13]，兩組間血清IL-1β濃度無(wú)明顯差異，但均與AO高度相關(guān)，說(shuō)明不論腹部脂肪堆積是否到了影響機(jī)體健康的程度，均可以造成機(jī)體炎性狀態(tài)，而IL族可以作為炎癥狀態(tài)的標(biāo)志預(yù)測(cè)AO。

3 血清蛋白相關(guān)指標(biāo)

3.1 C反應(yīng)蛋白 C反應(yīng)蛋白(CRP)作為機(jī)體血清蛋白組中常規(guī)且敏感的炎癥指標(biāo)，可以快速、明顯地反映炎癥變化，隨著現(xiàn)代研究對(duì)低度炎癥和亞健康狀態(tài)的關(guān)注，指標(biāo)越容易采集，越有利于預(yù)防疾病，因此CRP也越來(lái)越多的作為衡量機(jī)體低度炎癥的指標(biāo)。林彥杰等[14]選擇223例AO患者作為研究對(duì)象，按照CRP<1.00mg/L、1.00～1.99mg/L、2.00～2.99mg/L、≥3.00mg/L分為四組，隨訪5年發(fā)現(xiàn)CRP水平較高組的AO人群發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高。精神類疾病患者因?yàn)榘Y狀的影響，心血管疾病和代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，作為弱勢(shì)群體，對(duì)95名首次發(fā)作精神病(FEP)[15]患者進(jìn)行12個(gè)月的隨訪并定期測(cè)定高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、體重、WC、血脂、血糖等指標(biāo)，hs-CRP與WC具有顯著相關(guān)性，可以證明AO伴有慢性低度炎癥，預(yù)防AO的早期發(fā)展，對(duì)于降低FEP人群的心血管疾病和代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。為了驗(yàn)證WC與血清代謝物遺傳的相關(guān)性，用1 368對(duì)雙生子數(shù)據(jù)建模，對(duì)其中286對(duì)數(shù)據(jù)模型進(jìn)行了詳細(xì)的CRP和脂肪分布的關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)脂肪以腹部分布為主的人群，與CRP處于相對(duì)較高水平顯著相關(guān)[16]。上述均證明CRP所標(biāo)識(shí)的低度炎癥狀態(tài)與AO具有相關(guān)性。

3.2 其他血清蛋白指標(biāo) 運(yùn)用2-DE結(jié)合MALDI-TOF-MS的方法研究糖尿病前期和糖尿病患者合并或不合并AO的血清蛋白質(zhì)組學(xué)差異，在245個(gè)血清蛋白質(zhì)的匹配蛋白點(diǎn)中，36個(gè)血清蛋白質(zhì)與不合并AO組相比具有差異。其中合并AO組的α1-抗糜蛋白酶、α1-抗胰蛋白酶、載脂蛋白A-I、結(jié)合珠蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白4、甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和鋅-α2-糖蛋白與不合并AO組相比較，具有顯著差異[17]。皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白(CBG)，是皮質(zhì)激素的傳遞蛋白，由中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶介導(dǎo)的CBG的裂解可以誘導(dǎo)炎癥部位的皮質(zhì)激素釋放，對(duì)100名健康志愿者進(jìn)行了一項(xiàng)觀察性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)CBG水平隨體重和腰圍的增加而降低，因此，AO的CBG裂解減少，可能與機(jī)體已經(jīng)處于低度炎癥狀態(tài)而不再誘導(dǎo)皮質(zhì)激素釋放所致[18]。Lipocalin蛋白是與新陳代謝、炎癥和免疫有關(guān)的小型肽，通過(guò)分析92名AP患者的Lipocalin-2水平，發(fā)現(xiàn)Lipocalin-2與AO顯著相關(guān)，同時(shí)隨訪發(fā)現(xiàn)AP后患者Lipocalin-2水平仍處于較高水平，可能與AO的低度炎癥狀態(tài)具有相關(guān)性[19]。

4 血清趨化因子

機(jī)體炎性反應(yīng)過(guò)程中，趨化因子能夠使免疫細(xì)胞做定向的防御和清除工作，亦稱趨化激素，血清中該類物質(zhì)的水平變化也可以作為炎癥狀態(tài)的一種驗(yàn)證方式。一般性肥胖和AO都與遠(yuǎn)端感覺運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病(DSPN)的發(fā)生有關(guān)，與是否處于糖尿病狀態(tài)無(wú)關(guān)，并且DSPN與C-C基序趨化因子配體7(CCL-7)和CXC基序趨化因子配體10(CXCL-10)這兩種趨化因子的水平高度相關(guān)，考慮是因?yàn)榉逝值牡投妊装Y狀態(tài)，趨化因子作為潛在介質(zhì)誘發(fā)了DSPN[20]。Luyan Wang等[21]通過(guò)對(duì)189血壓正常高值的AO人群的觀察，發(fā)現(xiàn)CXC基序趨化因子配體1(CXCL-1)與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明趨化因子介導(dǎo)并發(fā)展了AO的炎癥狀態(tài)，由此導(dǎo)致脂代謝異常。

5 促炎基因

在機(jī)體的炎性反應(yīng)、免疫及代謝過(guò)程中，一些蛋白質(zhì)分子起到了促進(jìn)、連結(jié)、加速或者限速的作用，這些蛋白質(zhì)分子可以歸納為促炎基因范疇，通過(guò)測(cè)定其mRNA的表達(dá)水平，也可以反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)及其與AO的相關(guān)性。Parichehr Amiri等[13]通過(guò)測(cè)定MUAO和MHAO兩組人群的Toll-like receptors(TLR)、MyD88和核轉(zhuǎn)錄因子κB(NFκB)的mRNA基因表達(dá)水平以及炎性標(biāo)志物(FFA和IL-1β)的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)NFκB表達(dá)與TLR2和MyD88顯著相關(guān)，組間TLR2和MyD88表達(dá)以及血清FFA與IL-1β之間也有顯著相關(guān)性。TLR是參與非特異性免疫的蛋白質(zhì)分子，而MyD88在IL族和TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著至關(guān)重要的作用，這個(gè)通路可以激活多種促炎基因的表達(dá)。NFκB調(diào)控眾多靶向基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而參與機(jī)體免疫、炎癥過(guò)程。AO人群中上述促炎基因表達(dá)水平上升，說(shuō)明其與AO程度高度相關(guān)。A.Bárbara Garcia-Garcia等[22]通過(guò)對(duì)20名AO患者進(jìn)行口服不飽和脂肪酸的脂肪負(fù)荷試驗(yàn)(OFLT)研究，發(fā)現(xiàn)FKBP5和重組人DNA損傷誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子4(DDIT4)的餐后mRNA表達(dá)下調(diào)。DDIT4在氧化應(yīng)激反應(yīng)中轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)；FKBP5能夠負(fù)向調(diào)控糖皮質(zhì)激素受體，抑制糖皮質(zhì)激素對(duì)機(jī)體行為及代謝的調(diào)控，并且在脂肪生成中發(fā)揮重要的作用。上述促炎基因表達(dá)水平下調(diào)，有利于AO的改善，也說(shuō)明不飽和脂肪酸對(duì)肥胖改善有益。

6 前列腺素

前列腺素廣泛分布于身體各組織和體液中，參與炎癥進(jìn)程。Tetranor-PGDM和Tetranor-PGEM是肥胖患者尿中兩種主要的前列腺素代謝產(chǎn)物，Tetranor-PGDM與血清甘油三酯顯著相關(guān)，而Tetranor-PGEM與AO、糖化血紅蛋白及糖耐量異常相關(guān)，從而證實(shí)了通過(guò)前列腺素水平測(cè)定所提示的機(jī)體低度慢性炎癥狀態(tài)與AO和胰島素抵抗之間的相關(guān)性[23]。

7 肝腎功能的影響

AO患者長(zhǎng)期處于低度炎癥狀態(tài)，機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)及氧化代謝產(chǎn)物，結(jié)合巨噬細(xì)胞后，集中滾動(dòng)并附著于血管壁，影響血管通暢，進(jìn)而影響肝腎血液轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致肝腎相關(guān)指標(biāo)出現(xiàn)異常[24]。肝功能異常標(biāo)志著肝細(xì)胞的受損，而活性氧自由基作為肝細(xì)胞損傷的起始和調(diào)節(jié)因素，其代謝產(chǎn)物例如二酮活性氧代謝產(chǎn)物(d-ROM)濃度上升，不僅能夠在一定程度上代表肝功能出現(xiàn)問(wèn)題，也是機(jī)體炎癥狀態(tài)對(duì)肝功能影響中值得重視的指標(biāo)。在一項(xiàng)2 367名年齡在18～86歲人群的橫斷面研究中，通過(guò)測(cè)定WC、d-ROM，發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白水平和d-ROM水平與AO均呈顯著正相關(guān)，表明AO能夠增加氧化應(yīng)激，并與炎癥相關(guān)途徑[25]。在一項(xiàng)1 214例糖尿病患者WC與血清谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)及血清尿酸水平(UA)的橫斷面研究[26]及一項(xiàng)5 039例健康成人CVAI與糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的橫斷面研究[2]中，均表明AO導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)上升的同時(shí)，與UA、GGT等炎癥指標(biāo)有關(guān)，說(shuō)明傳統(tǒng)的肝腎功能指標(biāo)的上升趨勢(shì)也能對(duì)AO起到預(yù)測(cè)作用。

8 血管周圍的炎性效應(yīng)

脂肪的堆積不僅會(huì)以粥樣硬化的形式對(duì)血管內(nèi)環(huán)境產(chǎn)生影響，也會(huì)通過(guò)血管周圍脂肪分泌的炎性因子所造成的炎性環(huán)境，對(duì)血管的內(nèi)外環(huán)境均造成異常影響。在一項(xiàng)腹主動(dòng)脈瘤(AAA)和主動(dòng)脈粥樣硬化閉塞性疾病(AAOD)的研究中[27]，對(duì)觀察組進(jìn)行第3和第4腰椎水平主動(dòng)脈直徑、內(nèi)臟脂肪面積(VFA)和皮下脂肪面積(SFA)的測(cè)量，AAA患者的VFA與主動(dòng)脈直徑成反比關(guān)系，AAOD的VFA/SFA比率較健康對(duì)照組升高。由此可以看出AO甚至肥胖人群，脂肪堆積后對(duì)血管由外至內(nèi)均有影響。

9 結(jié)語(yǔ)

肥胖能夠引起慢性低度炎癥，尤其是腹部的脂肪堆積易被人們忽視，導(dǎo)致機(jī)體處于長(zhǎng)期的低度炎癥這種亞健康狀態(tài)，造成多種疾病風(fēng)險(xiǎn)升高。本文從炎癥指標(biāo)的角度，探討AO人群的機(jī)體在慢性炎癥狀態(tài)下的所能監(jiān)測(cè)到的常用指標(biāo)，對(duì)低度炎癥指標(biāo)的深入研究和靈活運(yùn)用，有助于判斷AO的程度，更好的預(yù)防和改善AO群體，控制亞健康狀態(tài)和疾病的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也為AO基礎(chǔ)研究提供相關(guān)依據(jù)。