李家銘，曾麗蓉

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

骨髓微環(huán)境這一概念在1978年由Scolfieid首先提出，其認(rèn)為骨髓微環(huán)境可支持造血干細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育[1]。其構(gòu)成包括骨內(nèi)膜微環(huán)境和血管周微環(huán)境兩部分[2]，主要由基質(zhì)細(xì)胞（如間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等）及其細(xì)胞外物質(zhì)（如細(xì)胞因子，鈣離子，骨橋蛋白等）所組成[3]。研究表明：當(dāng)骨髓造血微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞發(fā)生異常時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)造血干細(xì)胞性狀發(fā)生改變，造成骨髓衰竭性疾病、骨髓增殖性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合征等血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生[4]。而骨髓中惡性細(xì)胞又能影響微環(huán)境使其成為自己的庇護(hù)所，這也是形成微小殘留白血病以及緩解后復(fù)發(fā)的主要原因。血液病的臨床治療中，靶向藥、免疫調(diào)節(jié)類藥物及骨髓移植等技術(shù)不斷發(fā)展，精準(zhǔn)治療的背后，是否有藥物能配合改善骨髓微環(huán)境進(jìn)而提高療效，是一個(gè)值得研究的方向。近年來，中醫(yī)藥多靶點(diǎn)作用優(yōu)勢(shì)的研究不斷深入，其在改善骨髓微環(huán)境的作用方面也積累了部分研究成果[5]。而其中，少見蟲類藥相關(guān)研究。蟲類藥“蟲蟻搜剔”專能療“久病入絡(luò)”之疾。血液系統(tǒng)疾病骨髓微環(huán)境的異常何嘗不是“病在絡(luò)”的體現(xiàn)?；诖?，本文將從中醫(yī)理論、臨床及實(shí)驗(yàn)相關(guān)研究的角度探討蟲類藥“蟲蟻搜剔”改善骨髓微環(huán)境的理論基礎(chǔ)，以期為未來的研究方向開拓思路。

1 蟲類藥“蟲蟻搜剔”的中醫(yī)理論淵源

蟲類藥物的使用源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，上可以追溯到秦漢時(shí)期，并在歷朝歷代均有發(fā)展[6]。但直到明清之際，葉天士才首開蟲類藥理論之先河，在《臨證指南醫(yī)案》中記載了葉天士應(yīng)用蟲類藥諸多妙法，并首次提出“久病入絡(luò)”“蟲蟻搜剔”之說，并廣泛應(yīng)用在各種疾病之中，諸如頭痛、積聚、瘧病、痹等多篇醫(yī)案。其結(jié)合前人所述，加之繼承創(chuàng)新，首次提出了“久病在絡(luò)”的理論，葉天士認(rèn)為“初病氣結(jié)在經(jīng)，久病血傷在絡(luò)”，其中有病程的長(zhǎng)短，也有疾病的傳變，但核心在于邪氣在氣血之間的傳變和搏結(jié)，這個(gè)理論散見于諸多痛癥病案，對(duì)于久病、重病、難愈之病提供了方法和思路，同時(shí)其治療絡(luò)病多用辛溫通絡(luò)、搜邪通絡(luò)、活血化瘀、降氣通絡(luò)、補(bǔ)氣通絡(luò)等方法[7]，但病有在氣在血，有輕重緩急。在治療癥瘕、積聚、瘧等重病之時(shí)，葉天士習(xí)于用蟲類之藥通絡(luò)，其藥效可見一斑，非草木之屬所能及。

葉天士仿仲景鱉甲煎丸法用以治瘧病，但闡發(fā)新意，創(chuàng)造性的提出將蟲類動(dòng)物之習(xí)性與藥性之升降浮沉相聯(lián)系，飛者升，走者降，用以治療癥瘕瘧母。在治療積聚之病時(shí)，從陽氣陰血之間的關(guān)系考慮積聚的形成，指出了經(jīng)絡(luò)陽不運(yùn)陰，導(dǎo)致陰血凝結(jié)，純陰而無陽，最后導(dǎo)致癥瘕積聚的產(chǎn)生，而在治療處方上選用了逆其病勢(shì)的蟲類藥物，宣通陽氣，深入陰分之痼結(jié)，松透病根，使癥瘕積聚消散。

總結(jié)蟲類藥“蟲蟻搜剔”具有以下特點(diǎn)：蟲蟻可飛升走降，追拔邪氣；蟲蟻可入陰出陽，松透病根。

2 蟲類藥“蟲蟻搜剔”改善骨髓微環(huán)境——有理可依

血液系統(tǒng)疾病根據(jù)其臨床表現(xiàn)，中醫(yī)范疇里通常歸于“血證”“虛勞”“癥瘕”等。張仲景在《金匱要略》中記述干血?jiǎng)谝蛔C[8]：“五勞虛極羸瘦，腹?jié)M不能飲食……內(nèi)有干血，肌膚甲錯(cuò)，兩目黯黑。緩中補(bǔ)虛，大黃蟄蟲丸主之?！逼涿枋雠c血液病輸血依賴?yán)^發(fā)的血色病、以及伴有肝脾腫大的骨髓增殖性疾病所見癥狀體征非常類似。

現(xiàn)在常認(rèn)為毒邪是惡性血液病發(fā)病的重要因素[9]。毒邪致病有內(nèi)外之分，病情膠著難解，有時(shí)又急驟而發(fā)，往往使病情更加復(fù)雜多變，多為危急之證，毒邪蘊(yùn)結(jié)之后又會(huì)入絡(luò)入血，導(dǎo)致毒瘀血絡(luò)，絡(luò)氣閉阻，產(chǎn)生癥瘕積聚[10-11]，其臨床癥狀與現(xiàn)今惡性血液病中白血病細(xì)胞浸潤(rùn)人體器官，而導(dǎo)致的肝脾淋巴腫大相類似。臨床上亦有許多醫(yī)家治療血液病與此相應(yīng)，如名老中醫(yī)周靄祥先生創(chuàng)新性地提出了有關(guān)骨髓增殖性腫瘤的“毒-瘀-毒”理論，并首用“以毒攻毒”治法治療急慢性白血病，創(chuàng)制青黃散，用以治療慢粒，療效顯著[12]。除此之外，周永明等[13]認(rèn)為毒邪是再障發(fā)病的主要因素，其多用解毒之法以祛邪，消除毒邪對(duì)臟腑的損害，恢復(fù)虧損臟腑正氣，改善骨髓造血微環(huán)境的功能。同時(shí)蘇鑫等[14]學(xué)者從理論與臨床角度分析，得出毒損髓絡(luò)是急性白血病發(fā)生發(fā)展的基本病機(jī)，其認(rèn)為毒邪隨著人身之絡(luò)脈游走，損傷人體本原。

基于這些理論而開展的臨床與實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)了瘀毒入絡(luò)與骨髓微環(huán)境障礙密切相關(guān)。例如復(fù)方活血湯在對(duì)小鼠的實(shí)驗(yàn)中可改善小鼠骨髓微環(huán)境的供氧情況，有利于基質(zhì)細(xì)胞以及細(xì)胞外物質(zhì)的生長(zhǎng)與分泌，達(dá)到改善骨髓微環(huán)境的作用[15]。運(yùn)用活血化瘀類雞血藤復(fù)方治療發(fā)現(xiàn)治療后骨髓網(wǎng)狀纖維與骨髓微血管網(wǎng)會(huì)同時(shí)增生，同時(shí)骨髓造血功能會(huì)有一定恢復(fù)[16]。中藥川芎?jiǎn)误w川芎嗪在研究中發(fā)現(xiàn)能夠改善骨髓微血管的情況從而改善骨髓微環(huán)境，恢復(fù)骨髓造血功能等[17]。

綜合前人與今人的經(jīng)驗(yàn)，臨床中從毒瘀入絡(luò)角度辨治血液病，正合骨髓微環(huán)境障礙之病機(jī)。結(jié)合前述蟲類藥“蟲蟻搜剔”能夠追拔邪氣、松透病根之特性，說明應(yīng)對(duì)骨髓微環(huán)境障礙之毒瘀阻絡(luò)的病機(jī)，蟲類藥以及包含蟲類藥的復(fù)方如大黃蟄蟲丸的使用，有理可依。

3 蟲類藥“蟲蟻搜剔”改善骨髓微環(huán)境——有據(jù)可循

近年來，一些蟲類藥干預(yù)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的基礎(chǔ)研究的證據(jù)顯示單味蟲類藥的提取物或者以蟲類藥為主的復(fù)方能夠誘導(dǎo)血液腫瘤細(xì)胞凋亡、也能保護(hù)間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓造血干細(xì)胞等，揭示了蟲類藥具有改善骨髓微環(huán)境潛力，值得進(jìn)一步探究。

如楊文華教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)蝎毒多肽提取物不僅可以誘導(dǎo)人白血病HL-60細(xì)胞凋亡，也可以通過下調(diào)SDF-1/CXCR4軸的表達(dá)來降低白血病干細(xì)胞脫離周圍骨髓基質(zhì)細(xì)胞的粘附以及抑制μPA及μPAR、MMP2、MMP9等基因與蛋白酶的表達(dá)來達(dá)到有效的抑制骨髓微環(huán)境中細(xì)胞外基質(zhì)的降解，在這些理論基礎(chǔ)上可以減少白細(xì)胞的增殖以及向骨髓外浸潤(rùn)，從而改善生存狀態(tài)[18-20]。除此之外，也有研究表明蝎毒多肽對(duì)于輻射損傷小鼠骨髓微環(huán)境中的骨髓造血干細(xì)胞有一定的保護(hù)作用，同時(shí)可以恢復(fù)其一定的增殖能力[21]。

水蛭提取物對(duì)人白血病HL60細(xì)胞具有抑制作用并存在著誘導(dǎo)其凋亡的可能性，也有學(xué)者研究水蛭中氨基酸成分與人白介素－6聯(lián)合運(yùn)用時(shí)比單獨(dú)應(yīng)用人白介素-6時(shí)，骨髓相和血象有了更好的改善，并認(rèn)為其可能與改善骨髓造血微環(huán)境的造血功能有關(guān)[22-23]。

除此之外中華真地鱉血（即土鱉蟲）血淋巴也被報(bào)道能抑制人紅白血病HEL細(xì)胞增殖，可以激活線粒體凋亡通路并誘導(dǎo)該細(xì)胞的凋亡[24]。斑蝥也同樣發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)中具有抑制人白血病細(xì)胞HL60增殖的功能，并發(fā)現(xiàn)這一功能與其下調(diào)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶hTERT mRNA的表達(dá)有關(guān)。

還有一些以蟲類藥為主要組成的中成藥，如大黃蟄蟲丸、鱉甲煎丸等，基于其破血消癥、祛瘀生新的作用特點(diǎn)，在臨床中多用于腫瘤的治療。近年來一些基礎(chǔ)研究也證實(shí)了大黃蟄蟲丸可以調(diào)節(jié)骨髓增殖性腫瘤中的骨髓微環(huán)境、鱉甲煎丸在體外實(shí)驗(yàn)中能夠調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的分化等。

4 結(jié)語和展望

整體而言，蟲類藥“蟲蟻搜剔”改善骨髓微環(huán)境有理可依、有據(jù)可循。然而，目前大多數(shù)研究圍繞單味蟲類藥的單體成分展開，以經(jīng)典方藥來源的成方開展的基礎(chǔ)研究還是明顯不夠。中醫(yī)藥發(fā)揮作用的途徑是多靶點(diǎn)的，基于“蟲蟻搜剔”的特性挖掘蟲類復(fù)方藥物特別是大黃蟄蟲丸、鱉甲煎丸等經(jīng)典中成藥干預(yù)骨髓微環(huán)境從而協(xié)助治療血液腫瘤或改善骨髓造血功能等，既是對(duì)傳統(tǒng)的繼承，也是對(duì)經(jīng)典的創(chuàng)新。期待開展更深入的機(jī)制研究并最終反哺到臨床應(yīng)用中。