陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

冠狀病毒對人類的侵害始于1965年，混雜在引發(fā)普通感冒的病原體中，屬自限性疾病。進入21世紀，隨著病毒基因發(fā)生變異，引發(fā)3起較大世界范圍的新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2)流行性傳染病。第一起是2002—2003年發(fā)生的嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiray syndrome，SARS)，又稱傳染性非典型肺炎，簡稱“非典”；第二起是2012—2019年陸續(xù)暴發(fā)的中東呼吸道綜合征(middle east respiratory tract syndrome，MERS)。這2起疫情的發(fā)病例數(shù)均控制在5位數(shù)以下，死亡例數(shù)僅3位數(shù)。而從2019年末暴發(fā)新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染以來，病毒已經(jīng)發(fā)生多次變異，目前在全球廣泛流行的病毒已經(jīng)是第5代變異株，世界衛(wèi)生組織(WHO)將其命名為奧密克戎(omicron)變異毒株，其傳染性比德爾塔毒株強3～5倍，并可能使新冠疫苗有效性減弱。近期，抗SARS-CoV-2感染的化學(xué)治療(化療)藥物研究有所進展，繼美國食品藥品管理局(FDA)2020年5月1日啟動緊急使用授權(quán) (emergency use authorization，EUA)，批準美國吉利德科學(xué)公司在研抗病毒藥物瑞德西韋(remdesivir)用于治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)，2020年10月22日正式批準其上市；2021年11月22日FDA緊急授權(quán)批準美國輝瑞制藥公司治療COVID-19新藥Paxlovid?，內(nèi)含兩種抗SARS-CoV-2新藥：nirmatrelvir是薄膜包衣速釋片和ritonavir片劑，nirmatrelvir暫譯名為奈瑪特韋，亦譯為尼馬曲韋或尼馬瑞韋。英文化學(xué)名為(1R，2S，5S)-N-((1S)-1-Cyano-2-((3S)-2-Oxopyrro-lidin-3-yl)ethyl)-3-((2S)-3，3-dimethyl-2-(2，2，2-trifluoroacetamido)butanoyl)-6，6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carbox-amide，中文化學(xué)名為1R，2S，5S)-氮-((1S)-1-氰基-2-((3S)-2-氧代吡咯烷-3-基)[3.1.0]己烷-2-甲酰胺-N-[(1S)-1-cyano-2-[(3S)-2-氧代-3-吡-2-羧基肟。代號：PF-07321332。奈瑪特韋是SARS-CoV-2 的3CL特異性蛋白酶(Mpro)抑制藥，聯(lián)用ritonavir(利托那韋)薄膜包衣速釋片是HIV-1蛋白酶抑制藥，小劑量利托那韋有助于減緩奈瑪特韋代謝或分解，使其在體內(nèi)維持較長時間的有效濃度，奈瑪特韋與利托那韋聯(lián)用，使奈瑪特韋增強10倍抗病毒活性。Paxlovid?適用于治療感染SARS-CoV-2出現(xiàn)輕至中癥的成人和≥12歲、體質(zhì)量≥40 kg兒童患者，及具有較高重癥風(fēng)險的患者人群。輝瑞制藥公司已與聯(lián)合國支持的非盈利組織“藥品專利池”(medicines patent pool，MPP)達成協(xié)議，允許其他國家制造商生產(chǎn)其在研的 COVID-19口服抗病毒治療候選藥物Paxlovid?。全球獲得授權(quán)許可的合格仿制藥企業(yè)將能夠向95個國家/地區(qū)提供奈瑪特韋與利托那韋的組合療法，覆蓋全球約53%人口，包括撒哈拉以南非洲的所有低收入和中低收入國家和一些中高收入國家，以及過去5年中從中低收入狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橹懈呤杖氲膰?。但協(xié)議將中國和巴西等發(fā)展中國家排除在外，在SARS-CoV-2仍被WHO列為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件的情況下，輝瑞制藥公司將不會對低收入國家銷售收取授權(quán)使用費，并將進一步免除在協(xié)議涵蓋的所有國家/地區(qū)的銷售授權(quán)使用費。歐盟28個成員國及英國、日本、韓國和新加坡等發(fā)達國家已取得輝瑞抗COVID-19新藥的生產(chǎn)、銷售權(quán)。2022年2月12日，國家藥品監(jiān)督管理局按照藥品特別審批程序，進行應(yīng)急審評批準，附條件批準輝瑞公司SARS-CoV-2治療藥物奈瑪特韋片與利托那韋片組合包裝(即Paxlovid?)進口注冊證，用于治療成人伴有進展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度COVID-19患者，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險因素的患者[1-4]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 ①奈瑪特韋：尚未對奈瑪特韋進行致癌性研究。在一系列體外和體內(nèi)試驗中，奈瑪特韋的致突變性或致斷裂性呈陰性，包括使用鼠傷寒沙門菌和大腸埃希菌的Ames細菌反向突變試驗、使用人淋巴母細胞TK6細胞的體外微核試驗和大鼠體內(nèi)微核試驗。②利托那韋：對小鼠和大鼠進行致癌性研究。雄小鼠在50，100或200 mg·kg-1·d-1濃度下，肝臟腺瘤和腺瘤及癌的發(fā)病率增加均與劑量呈正相關(guān)。按血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)測算，雄大鼠大劑量組接觸量約為推薦Paxlovid?人用臨床劑量接觸量的2倍，雌大鼠未觀察到致癌作用。雌大鼠大劑量組接觸量約為推薦Paxlovid?人用臨床劑量接觸量的4倍。大鼠喂飼劑量為7，15或30 mg·kg-1·d-1，無致癌作用。此項研究的大劑量組，其接觸量約為推薦Paxlovid?臨床劑量接觸量的36%。在一系列體內(nèi)外試驗中，發(fā)現(xiàn)利托那韋致突變性或致斷裂活性均呈陰性，包括使用鼠傷寒沙門菌和大腸埃希菌的Ames細菌反向突變試驗、小鼠淋巴瘤試驗、小鼠微核試驗和人淋巴細胞染色體畸變試驗[2]。

1.2對生殖能力的影響 ①奈瑪特韋：一項生育和早期胚胎發(fā)育的研究，從交配前14 d至整個交配階段，對雄、雌大鼠喂飼奈瑪特韋。雌大鼠給藥劑量為60，200或1000 mg·kg-1·d-1，qd，并持續(xù)至妊娠的第6天，共32劑；雄大鼠喂飼劑量高達1000 mg·kg-1·d-1，對生育能力、生殖功能或早期胚胎發(fā)育均無影響，其全身接觸量(AUC24)約為推薦Paxlovid?人用臨床劑量接觸量的4倍。②利托那韋：對大鼠的生育能力無影響，雄、雌大鼠的藥物接觸量分別約為臨床推薦人用Paxlovid?劑量接觸量的2倍和4倍[2]。

1.3動物毒理學(xué)和(或)藥理學(xué) 對奈瑪特韋的研究包括對大鼠(14 d)和猴子(15 d)的重復(fù)喂飼劑量毒性研究。大鼠每日反復(fù)喂飼高達1000 mg·kg-1·d-1的劑量，不產(chǎn)生血液學(xué)、肝臟和甲狀腺不良影響。所有血液學(xué)和凝血檢查結(jié)果，即凝血酶原時間(prothrombin time，PT)和活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)增加均無臨床或鏡檢相關(guān)性，所有檢查結(jié)果在2周恢復(fù)期結(jié)束時完全恢復(fù)。最小至輕度門靜脈周圍肝細胞肥大和空泡形成及甲狀腺(即甲狀腺濾泡細胞肥大)的發(fā)現(xiàn)與肝臟中微粒體酶誘導(dǎo)的甲狀腺激素清除率增加相關(guān)的次級適應(yīng)性效應(yīng)一致，這是一種已知的機制，與人類相比，大鼠對這種機制特別敏感。在肝臟和甲狀腺中觀察到的所有發(fā)現(xiàn)都是低嚴重性的，并且在臨床病理參數(shù)無相關(guān)改變的情況下發(fā)生，且所有這些發(fā)現(xiàn)都會完全恢復(fù)。劑量高達1000 mg·kg-1·d-1時，未觀察到任何不良反應(yīng)，導(dǎo)致全身接觸量約為人類推薦Paxlovid?劑量的接觸量4倍。給猴重復(fù)喂飼奈瑪特韋15 d后，僅觀察到嘔吐和纖維蛋白原增加。纖維蛋白原增加可能歸因于炎癥狀態(tài)，但缺乏微觀相關(guān)性。在600 mg·kg-1·d-1大劑量組，猴全身接觸量約為推薦Paxlovid?人用劑量接觸量的18倍[2]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機制 SARS-CoV-2是具有包膜的單正鏈RNA病毒，由病毒RNA和4種結(jié)構(gòu)蛋白組成：刺突蛋白(spike protein，S，負責(zé)與宿主細胞受體結(jié)合，介導(dǎo)病毒入侵)，包膜蛋白(envelope，E)，膜蛋白(membrane protein，M)(包膜蛋白和膜蛋白參與病毒復(fù)制裝配和出芽過程)，核衣殼蛋白(nucleocapsid protein，N，包裹病毒基因組，形成核蛋白復(fù)合體)。病毒進入宿主細胞后，分解釋放出病毒RNA，病毒RNA借宿主細胞中的核糖體翻譯成兩條多聚蛋白pp1a和pp1ab，這兩條多聚蛋白還不能發(fā)揮作用，需要在3CL蛋白酶和PL蛋白酶作用下拆裝重組，形成具有功能的結(jié)構(gòu)蛋白。蛋白酶催化完成分子內(nèi)水解，切割產(chǎn)生多個非結(jié)構(gòu)蛋白，組成復(fù)制-轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，完成后續(xù)基因組的復(fù)制和結(jié)構(gòu)蛋白的合成過程。在此過程中，3CL蛋白酶，亦稱為3C樣蛋白酶(3CLpro)，負責(zé)多聚蛋白11個位點的切割，產(chǎn)生對病毒存活、繁殖重要的結(jié)構(gòu)蛋白，又被稱為主蛋白酶(mpro)。①奈瑪特韋是COVID-19主蛋白酶的擬肽抑制藥，或nsp5蛋白酶。SARS-CoV-2 Mpro的抑制作用使其無法處置多蛋白前體，阻止病毒復(fù)制；②利托那韋是人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)蛋白酶抑制藥，但對SARS-CoV-2 Mpro無效。利托那韋是病毒蛋白酶的增強藥，能抑制CYP3A介導(dǎo)的奈瑪特韋的代謝，使奈瑪特韋血漿濃度升高[1-2]。

2.2藥效學(xué)[1-2]

2.2.1體外抗SARS-CoV-2活性 ①奈瑪特韋：抑制SARS-CoV-2病毒3CL蛋白酶常數(shù)，Ki為0.271 nmol·L-1，范圍0.155～0.471 nmol·L-1、抗病毒活性致細胞病變效應(yīng)(cytopathic effect，CPE)，50%有效濃度(EC50)為231 nmol·L-1(n=8)。奈瑪特韋有抑制重組SARS-CoV-2 Mpro的活性。X射線晶體學(xué)發(fā)現(xiàn)，奈瑪特韋可直接與SARS-CoV-2 Mpro活性位點結(jié)合。與分化正常的人支氣管上皮(dNHBE)細胞。奈瑪特韋在分化正常的人支氣管上皮(dNHBE)細胞中接觸3 d后，對感染SARS-CoV-2(USA-WA1/2020分離株)有抗病毒活性，EC50和90%有效濃度(EC90)分別為62 nmol·L-1和181 nmol·L-1。在細胞培養(yǎng)內(nèi)，與USA-WA1/2020毒株比較，奈瑪特韋抗病毒活性具有相似的EC50值。對SARS-CoV-2α(B.1.1.7)、β(B.1.351)、γ(P.1)、δ(B.1.617.2)和λ(C.37)變異分離株的抗藥性提高3倍。與USA-WA1/2020分離物相比，β(B.1.351)變異株是最不易受感染的測試變異株，其易感性降低約3倍。奈瑪特韋尚無關(guān)于在細胞培養(yǎng)中抗SARS-CoV-2奧密克戎(Omicron)(B.1.1.529)變異株活性數(shù)據(jù)。然而，在生化分析中，與USA-WA1/2020酶相比，在奧密克戎變異株中發(fā)現(xiàn)MproP132H替換率并無降低奈瑪特韋的(Ki變化值<1)[1-2]。

2.2.2動物模型試驗抗COVID-19活性 奈瑪特韋：在BALB/c和129只已適應(yīng)SARS-CoV-2感染的小鼠中，接種病毒后4 h開始，每天2次，喂飼奈瑪特韋300 mg·kg-1或1000 mg·kg-1，或接種后12 h開始每天2次喂飼奈瑪特韋1000 mg·kg-1，與安慰藥治療的動物比較，可降低肺部病毒滴度，改善疾病指標(體質(zhì)量減輕和肺部病理學(xué))[1-2]。

2.2.3抗病毒藥耐藥性 奈瑪特韋：用重組SARS-CoV-2 Mpro酶生化分析法評估病毒表型，以確定自然發(fā)生SARS-CoV-2 Mpro酶多態(tài)性對奈瑪特韋活性的影響。這些多態(tài)性的臨床意義尚不清楚，生化分析的結(jié)果是否能預(yù)測細胞培養(yǎng)中抗病毒活性尚不清楚。以下SARS-CoV-2 Mpro氨基酸替換與奈瑪特韋活性降低有關(guān)[≥Ki值高出3倍：G15S替換(高4.4倍)、T135I替換(高3.5倍)、S144A替換(高91.9倍)、H164N替換(高6.4倍)、H172Y替換(高233倍)、Q189K替換(高65.4倍)和D248E替換(高3.7倍)]。G15S替換存在于Lambda變異株中，該變異株在細胞培養(yǎng)中對奈瑪特韋的易感性無降低(相對于USA-WA1/2020株)。此外，通過在3個未經(jīng)自然觀察到多態(tài)性COVID-19Mpro氨基酸位置替換丙氨酸，并在生化分析中評估其對抗病毒活性的影響進行評估。這些Mpro氨基酸替換與奈瑪特韋活性降低(即Ki值升高)有關(guān)：Y54A替換(高23.6倍)、F140A替換(高39.0倍)和E166A替換(高33.4倍)。這些Mpro位置替換的臨床意義尚不清楚。用小鼠肝炎病毒(MHV模型，可用作替換物的β-冠狀病毒)對奈瑪特韋進行的細胞培養(yǎng)耐藥性選擇研究導(dǎo)致出現(xiàn)Mpro氨基酸P15A替換、T50K替換、P55L替換、T129M替換和(或)S144 A替換。這些變化的臨床相關(guān)性尚不清楚。P55L替換和S144A替換的存在與奈瑪特韋敏感性降低相關(guān)(EC50值高4～5倍)。這些位置分別對應(yīng)于COVID-19Mpro中的E55替換和S144替換。在生化分析中，單獨出現(xiàn)E55L替換不影響奈瑪特韋抗COVID-19Mpro的活性，而S144A替換使奈瑪特韋活性降低91.9倍(基于Ki值折算)。在臨床試驗中，有限的COVID-19測序數(shù)據(jù)可用于描述奈瑪特韋耐藥性。在EPIC-HR臨床試驗中，4.1%(4/97例)的奈瑪特韋/利托那韋治療受試者出現(xiàn)了SARS-CoV-2 Mpro A260V替換(n=3)或A260T替換(n=1)，并提供序列分析數(shù)據(jù)。A260T和A260V替換在公開的SARS-CoV-2序列中是較罕見的自然多態(tài)性(截至2021年12月5日)。在生化分析中，A260V Mpro替換并沒有降低奈瑪特韋的活性(Ki倍變化率<1)[1-2]。

2.2.4交叉耐藥性 奈瑪特韋和利托那韋抗SARS-CoV-2單克隆抗體或瑞德西韋的不同作用機制，預(yù)計三者之間不會產(chǎn)生交叉耐藥性[1-2]。

2.3藥動學(xué) 健康受試者合用奈瑪特韋(簡稱Ni)與利托那韋(簡稱Ri)，利托那韋具有藥動學(xué)促進作用，使奈瑪特韋全身濃度更高，半衰期更長，每天2次給藥方案，全身接觸量增加小于劑量呈正相關(guān)，單次劑量高達750 mg，每天多次劑量高達500 mg。10 d內(nèi)每天2次給藥，第2天達到穩(wěn)態(tài)，累積量約為2倍[1-2]。

2.3.1健康受試者單次服奈瑪特韋片300 mg和利托那韋片100 mg后的藥動學(xué)數(shù)據(jù) 吸收：達到血漿濃度峰值(Cmax)的時間(tmax)均值，Ni=3.00 h，Ri=3.98 h；分布：與人血漿蛋白結(jié)合率，Ni=69%，Ri=98%～99%；口服奈瑪特韋混懸液300 mg和利托那韋片100 mg，一天2次，共3 d。血與血漿的比值，Ri=0.60，紅細胞與血漿的比值，Ri=0.14；口服奈瑪特韋混懸液300 mg和利托那韋片100 mg，bid，共3 d，表觀分布容積(V/F)均值，Ni=104.7 L，Ri=112.4 L。消除：主要的消除途徑，Ri是一種CYP3A4底物，通過腎臟消除量很少，Ri主要通過肝臟代謝：半衰期(t1/2)均值，Ni=6.05 h，Ri=6.15 h；口服奈瑪特韋混懸液300 mg和利托那韋片100 mg，bid，共3 d?？谇磺宄剩琋i=8.99，Ri=13.92；代謝：代謝途徑，Ni是CYP3A4底物，與Ri合用時，代謝清除率最低，Ri主要通過 CYP3A4代謝，CYP2D6代謝很少。排泄：在口服奈瑪特韋300 mg混懸液前12 h，服用后0，12和24 h用利托那韋100 mg增強，通過19F-Ni MR分析測定糞便中含Ni=49.6%，尿液含Ni=35.3%；口服14C-利托那韋溶液600 mg，測定糞便中含Ri=86.4%，尿液中含Ri=11.3%[1-2]。

2.3.2健康受試者單次服奈瑪特韋300 mg聯(lián)用利托那韋100 mg的藥動學(xué)參數(shù)(Ni=12) ①Cmax，幾何均值與變異系數(shù)(coefficie of variatio，CV)，Ni=2.21(33%)μg·mL-1；②AUCinf，Ni=23.01(23%)μg·h·mL-1；③tmax，Ni=3.00 h，范圍(1.02～6.00)h；④t1/2，算術(shù)均值與標準偏差(standard deviatio，SE)，Ni=(6.05±1.79) h。⑤食物對奈瑪特韋口服吸收的影響：服用與利托那韋片劑合用奈瑪特韋混懸劑，與禁食條件相比，服用高脂肪膳食會適度增加奈瑪特韋的接觸量，Cmax均值增加約15%，AUC均值增加1.6%[1-2]。

2.3.3群體藥動學(xué) ①尚未評估年齡和性別及對<18歲患者評估對奈瑪特韋聯(lián)用利托那韋藥動學(xué)的影響；②用群體藥動學(xué)模型，根據(jù)預(yù)計給藥方案，對≥12歲，且體質(zhì)量≥40 kg的患者與調(diào)整體質(zhì)量后成人中觀察到的奈瑪特韋穩(wěn)態(tài)血漿接觸量相當(dāng)。③一項開標研究，比較健康成人受試者與輕度、中度和嚴重腎損傷受試者(eGFR<90～<30 mg·min-1·mL-1)口服奈瑪特韋聯(lián)用利托那韋藥在服藥前12 h，0 h、服藥后12 h和24 h內(nèi)，單劑口服奈瑪特韋100 mg聯(lián)用利托那韋100 mg與腎功能無損傷的健康對照組相比，輕度腎功能損傷患者的奈瑪特韋Cmax和AUC分別升高30%和24%，中度腎功能損傷患者Cmax和AUC分別升高38%和87%，嚴重腎功能損傷分別升高48%和204%。④腎損傷對奈瑪特韋聯(lián)用利托那韋藥動學(xué)的影響歸納如下：A組正常腎功能(n=8)、B組輕度損傷(n=8)、C組中度損傷(n=8)和D組嚴重損傷(n=8)。按各組順序列舉藥動學(xué)參數(shù)如下：Cmax幾何均值與CV分別為1.60 (31%)、2.08 (29%)、2.21 (17%)和2.37(38%)；AUCiNif為幾何均值與CV (單位：μg·h·mL-1)：14.46 (20%)、17.91 (30%)、27.11 (27%)和44.04 (33%)；tmax：中位數(shù)及范圍為2.0 h(1.0～4.0) h、2.0 h(1.0～3.0) h、2.50 h(1.0～6.0) h和3.0 h(1.0～6.1) h：t1/2為算術(shù)均值與SD為(7.73±1.82)h，(6.60±1.53) h，(9.95±3.42)h和(13.37±3.32)h。⑤肝損傷患者：中度肝損傷受試者在單次口服奈瑪特韋100 mg和利托那韋100 mg前12 h、0 h、12 h和24 h與肝功能正常的受試者相比，其接觸量相似。中度肝損傷患者服奈瑪特韋聯(lián)用利托那韋與肝功能正常的受試者比較對奈瑪特韋藥動學(xué)參數(shù)的影響如下：A組健康受試者(Ni=8)和B組中度肝功能損傷者(Ni=8)，按順序列舉奈瑪特韋藥動學(xué)參數(shù)：Cmax幾何均值與CV為1.89(20%)μg·mL-1和1.92 (48%)μg·mL-1；AUCiNif幾何均值與CV為15.24 (36%)μg·h·mL-1和15.06 (43%)μg·h·mL-1；tmax為2.0 h范圍(0.6～2.1) h和1.5 h (1.0～2.0) h；t1/2為算術(shù)均值與SD為(7.21±2.10) h和(5.45±1.57) h[1-2]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 開發(fā)公司計劃開展奈瑪特韋片聯(lián)用利托那韋片(Paxlovid?)治療COVID-19的12批次臨床試驗，納入受試者6219例，其中Ⅰ期臨床試驗9批，199例，Ⅲ期臨床3批，6020例。2021年11月22日，臨床試驗已基本結(jié)束，開發(fā)公司已在刊物上全文刊載，并向FDA提供臨床編號NI CT04960202Ⅲ期臨床詳細研究數(shù)據(jù)，也為免費接受SARS-CoV-2感染者提供的藥品使用說明指南[2，5]。

3.1.1臨床實驗入選標準 ①隨機分組前 5 d內(nèi)確認感染SARS-CoV-2。②在隨機分組前 5 d內(nèi)首次出現(xiàn)COVID-19體征與癥狀，并且在隨機分組當(dāng)天至少出現(xiàn)1個指定的COVID-19體征與癥狀。③有生育能力的受試者必須同意使用高效避孕方法。④至少有1項特征或潛在的醫(yī)療狀況與患重癥COVID-19肺炎的風(fēng)險增加有關(guān)[2，5]。

3.1.2臨床實驗排除標準 ①有COVID-19治療病史或需要住院治療的患者。②在當(dāng)前疾病發(fā)作之前，已確診有任何類型SARS-CoV-2感染者。③已知有活動性肝病的病史。④接受腎透析或已知有中度至重度腎功能損傷者。⑤已知有人類免疫缺陷病毒(HIV)感染，病毒載量>400 拷貝(c)·mL-1或服用違禁藥物進行HIV治療。⑥除感染COVID-19以外的疑似或確診并發(fā)活動性全身感染。⑦對研究干預(yù)的任何組成部分有過敏史或其他禁忌證。⑧目前或預(yù)期將使用高度依賴CYP3A4酶清除或強烈誘導(dǎo)CYP3A4酶的任何藥物或物質(zhì)。⑨已接受或預(yù)計將接受康復(fù)期的COVID-19血漿。⑩在第34天就診之前已接受或預(yù)計將接受任何劑量的SARS-CoV-2疫苗。通過長期隨訪，曾參與另一項使用研究化合物或設(shè)備的介入性臨床研究，包括COVID-19的研究。已知之前參與過該項試驗或其他涉及PF-07321332試驗的受試者。對于因潛在肺部疾病定期接受慢性氧氣補充的患者，室內(nèi)空氣或標準家庭氧氣補充的血氧飽和度<92%。妊娠期或哺乳期的婦女[2，5]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 與COVID-19相關(guān)的住院或因任何原因死亡的受試者比例，時限為第1天至第28天[2，5]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①奈瑪特韋片聯(lián)用利托那韋片相對于安慰藥的不良事件 (AE) 和嚴重不良事件 (SAE) 的發(fā)生率，時限為第1天至第34天。②奈瑪特韋/利托那韋片相對于安慰劑的治療出現(xiàn)與治療有關(guān)的不良事件 (TEAE) 的發(fā)生率，時限為第1天至第34 天。③針對COVID-19每項體征與癥狀的持續(xù)時間，時限為第1天至第28天。④針對COVID-19每項體征與癥狀的嚴重程度，時限為第1天至第28天。⑤受試者全因死亡比例，時限為第1天至第28天。⑥奈瑪特韋/利托那韋片在患有COVID-19，且進展為增加嚴重疾病風(fēng)險的非住院有癥狀成年受試者血漿和全血中藥動學(xué)(PK)，時限為第1天至第5天。⑦通過鼻拭子中的逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng) (RT-PCR) 測量病毒滴度，時限為第1天至第14天。⑧除住院外，與COVID-19相關(guān)肺炎就診次數(shù)，時限為第1天至第34天。⑨在醫(yī)院和重癥監(jiān)護室治療COVID-19的天數(shù)，時限為第1天至第34天[2，5]。

3.2臨床試驗 支持緊急使用授權(quán)(EUA)的臨床試驗數(shù)據(jù)是一項代號EPIC-HR、臨床試驗編號為NCT04960202的Ⅱ/Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰藥對照研究，受試者是實驗室確診為SARS-CoV-2感染的無住院癥狀成年受試者，處于進展期疾病高危人群。招募受試者2396例，經(jīng)篩查，2246例符合入選標準，按1：1比例隨機分為A組(n=1120)，B組(n=1126)。A組接受口服奈瑪特韋片300 mg聯(lián)用利托那韋片100 mg，bid，連服5 d[2，5]。B組給予安慰藥。

3.2.1患者人口學(xué)與疾病基線特征 可評價的病例數(shù)，A組(n=1120)，B組(n=1126)和總病例數(shù)(n=2246)。

基線特征按各組順序列舉：①年齡中位數(shù)與范圍為45.00歲(18.00～86.00)歲、46.50歲(18.00～88.00)歲和46.00歲(18.00～88.00)歲。②性別：男性為566例(50.5%)、582例(51.7%)和1148例(51.1%)；女性為554例(49.5%)、544例(48.3%)和1098例(48.9%)。③種族或民族：白人800例(71.4%)、807例(71.7%)和1607例(71.5%)；黑人60例(5.4%)、50例(4.4%)和110例(4.9%)；亞裔154例(13.8%)、161例(14.3%)和315例(14.0%)；美洲印第安人或阿拉斯加土著96例(8.6%)、95例(8.4%)和191例(8.5%)；多種族1例(0.1%)、2例(0.2%)和3例(0.1%)；未報8例(0.7%)、9例(0.8%)和17例(0.8%)；其他或未知1例(0.1%)、2例(0.2%)和3例(0.1%)。④首次出現(xiàn)癥狀的時間為≤3 d為754例(67.3%)、735例(65.3%)和1489例(66.3%)；>3 d為366例(32.7%)、391例(34.7%)和757例(33.7%)；均值與SD為(2.93±1.12)d、(2.99±1.09)d和(2.96±1.10)d；中位數(shù)與范圍為3.00 d(0.00～7.00) d、3.00 d (0.00～9.00) d和3.00 d(0.00～9.00) d。⑤COVID-19單抗治療為：接受或預(yù)計接受患者數(shù)為70例(6.2%)、70例(6.2%)和140例(6.2%)；未接受或預(yù)期未接受患者數(shù)為1050例(93.8%)、1056例 (93.8%)和2106例(93.8%)。⑥血清學(xué)狀態(tài)為陰性518例(46.2%)、537例(47.7%)和1055例(47.0%)；陽性為581例 (51.9%)、568例 (50.4%)和 1149例 (51.2%)。⑦病毒中位載量與范圍(單位：-log10 c·mL-1)為5.41(0.00～9.16)、5.30(0.00～9.15)和5.35(0.00～9.16)；病毒載量≥-4log10 c·mL-1病例數(shù)為677例(60.4%)、676 例(60.0%)和1353例(60.2%)[2，5]。

3.2.2臨床療效評價主要觀察指標 ①癥狀發(fā)作后≤3 d接受治療，經(jīng)修正意向治療人群后，可評價的病例數(shù)：A組(n=697)和B組(n=682)，a.出現(xiàn)事件的患者數(shù)分別為5例(0.72%)和44例(6.45%)；因COVID-19相關(guān)疾病住院治療為5例(0.72%)和44例(6.45%)；任何原因死亡為0%和9例(1.32%)。b.風(fēng)險事件平均發(fā)生時間為27.29 d和26.19 d。c.隨訪平均時間為27.29 d和26.19 d。d.估計事件的百分率為0.72%，95%CI=(0.30，1.73)%和6.53%，95%CI=(4.90，8.68)%。e.A組與B組的差異與標準誤差(standard error，SE)為(-5.81±1.01)%，95%CI=(-7.78，-3.84) %，P<0.001。②癥狀出現(xiàn)后≤5 d治療，可評價的病例數(shù)：A組(n=1039)和B組(n=1046)，a.出現(xiàn)事件的患者數(shù)分別為8例(0.77%)和66例(6.31%)；因COVID-19相關(guān)疾病住院為8例(0.77%)和65例(6.21%)；任何原因死亡為0%和12例(1.15%)。b.風(fēng)險事件平均發(fā)生時間為27.05 d和25.97 d。c.隨訪平均時間為27.20 d和27.05 d。d.估計事件的百分率為0.78%，95%CI=(0.39，1.56)%和6.40%，95%CI=(5.06，8.08)%。e.A組與B組的差異與SE為(-5.62±0.81)%，95%CI=(-7.21，-4.03)%，P<0.001[2，5]。

3.2.3臨床療效評價次要與其他觀察指標 ①癥狀發(fā)作后≤5 d接受治療，直至第28 天可評價的病例數(shù)：A組(n=1039)，B組(n=1046)；患者中，與COVID-19相關(guān)的住院或任何原因?qū)е碌乃劳?，分別為8例(0.8%)和66例(6.3%)。②按A組和B組基線特征分層統(tǒng)計出現(xiàn)發(fā)病或死亡病例的差異與95%CI：a.總病例數(shù)與發(fā)病數(shù)為8/1039(0.8%)和66/1046(6.3%)，差異-5.62%，95%CI=(-7.21，-4.01)%；b.癥狀出現(xiàn)≤3 d治療為5/697(0.7%)和44/682(6.5%)，差異-5.81%，95%CI=(-7.78，-3.84)%；癥狀出現(xiàn)>3 d治療為3/342(0.9%)和22/364(3.0%)，差異-5.23%，95%CI=(-7.91，-255)%；③年齡<65歲：7/908(0.8%)和46/909(5.0%)，差異-4.35%，95%CI=(-5.91，-2.79) %；≥65歲：為1/131(0.8%)和20/137(14.6%)，差異-13.93%，95%CI=(-20.07，-7.80)%。④性別：男性為4/520(0.8%)和41/540(7.6%)，差異-6.93%，95%CI=(-9.32，-4.53)%；女性為4/519(0.8%)和25/506(4.9%)，差異-4.23%，95%CI=(-6.29，-2.17)%。⑤體質(zhì)量指數(shù)：<25為1/209(0.5%)和9/207(4.3%)，差異-3.88%，95%CI=(-6.83，-0.94%)；25～<30為3/458(0.7%)和28/466(6.0%)，差異-5.44%，95%CI=(-7.75，-3.13%)；≥30為4/371(1.1%)和29/373(7.8%)，差異-6.85%，95%CI=(-9.82，-3.87)%。f.糖尿?。河?，2/175(1.1%)和9/127(7.1%)，差異-5.51%，95%CI=(10.51，-0.52)%；無，6/9.13(0.7%)和57/919(6.2%)，差異-5.51%，95%CI=(-10.51，-0.52)%。g.基線 SARS-CoV-2 血清學(xué)狀態(tài)：陰性為7/487(1.4%)和58/505(11.5%)，差異-10.25%，95%CI=(-13.28，-7.21)%；陽性為1/540(0.2%)和8/528(1.5%)，差異-1.34%，95%CI=(-2.45，-0.23)%。h.接受或預(yù)期接受COVID-19單克隆抗體治療，有為1/70(1.4%)和2/69(2.9%)，差異-1.51%，95%CI=(-6.40，3.37)%；無，為8/1039(0.8%)和66/1046(6.3%)，差異-5.62%，95%CI=(-7.21，-4.03)%[2，5]。

4 不良反應(yīng)概況

支持EUA的臨床試驗數(shù)據(jù)只有一項代號EPIC-HR、臨床試驗編號為NCT04960202的Ⅱ/Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰藥對照臨床試驗研究，所出現(xiàn)的不良事件也只有單一數(shù)據(jù)，列舉如下[2，5]。

臨床試驗可評價的病例數(shù)：A組用藥組(n=1109)，B組安慰藥對照組(n=1115)。治療期間出現(xiàn)的不良事件分別為476件和525件：任何不良事件251例(22.6%)和266例(23.9%)；嚴重不良事件為18例(1.6%)和74例(6.6%)；≥3級不良事件為45例(4.1%)和93例(8.3%)；最高為5級不良事件為0%，和13例(1.2%)；因不良事件停用藥物或安慰藥為23例(2.1%)和47例(4.2%)；因以下原因?qū)е聞┝繙p少或暫時停藥：不良事件4例 (0.4%) 和4 例(0.4%)；與藥物或安慰藥有關(guān)的不良事件數(shù)目為123件和 52件：任何不良事件為86例(7.8%)和42例(3.8%)；嚴重不良事件為1例(0.09%)和0%；≥3級不良事件5例(0.5%)和5例(0.4%)因不良事件停用藥物或安慰藥為9例(0.8%)和7例(0.6%)；因不良事件導(dǎo)致劑量減少或暫時停藥為2例(0.2%)和3例(0.3%)[2，5]。

5 適應(yīng)證

FDA發(fā)布EUA，允許未經(jīng)批準的產(chǎn)品，美國輝瑞制藥公司治療COVID-19新藥Paxlovid?在成人和兒科患者(≥12歲，體質(zhì)量≥40 kg)中緊急使用，用于治療2019年輕中度SARS-CoV-2直接重度感染結(jié)果呈陽性急性呼吸綜合征2019冠狀病毒疾病，SARS-COV-2病毒檢測，且高?；颊哌M展，包括住院或死亡[2，5]。

6 禁忌證

①Paxlovid?禁用于對其活性成分(奈瑪特韋或利托那韋)或產(chǎn)品的任何其他成分有臨床顯著變態(tài)反應(yīng)史的患者。如中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)或史蒂文斯-約翰遜綜合征(stevens-johnson syndrome)。②Paxlovid?禁用于高度依賴CYP3A清除的藥物，其濃度升高與嚴重性和(或)危及生命的反應(yīng)有關(guān)。③Paxlovid?禁用與下列藥物合用：α1腎上腺素受體拮抗劑，阿氟唑嗪；鎮(zhèn)痛藥，哌替啶、吡羅昔康、丙氧芬；抗心絞痛藥物，雷諾嗪；抗心律失常藥物，胺碘酮、決奈達隆、氟卡胺、普羅帕酮、奎尼?。豢雇达L(fēng)，秋水仙堿；抗精神病藥物，盧拉西酮、吡莫嗪、氯氮平；麥角衍生物，二氫麥角胺、麥角胺、甲基麥角堿；HMG-CoA還原酶抑制藥，洛伐他汀、辛伐他?。籔DE5抑制藥，用于肺動脈高壓(PAH)的西地那非(Revatio?)；鎮(zhèn)靜/催眠藥：三唑侖、口服咪達唑侖。④Paxlovid?是強效CYP3A誘導(dǎo)藥禁忌證，其血漿濃度顯著降低可能與病毒學(xué)反應(yīng)喪失和可能的耐藥性有關(guān)。由于最近停用的CYP3A誘導(dǎo)藥延遲抵消，Paxlovid?不能在停用以下任何藥物后立即啟動治療：抗癌藥物，阿撲魯胺；抗驚厥藥，卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉；抗真菌藥物，利福平；草藥產(chǎn)品，圣約翰草(貫葉連翹)[2，5]。

7 劑量與服法

7.1劑型與規(guī)格 Paxlovid?共包裝盒含奈瑪特韋(nirmatrelvir)薄膜速釋片，有2種規(guī)格，每片含100 和150 mg；合用藥利托那韋薄膜包衣片，每片含利托那韋100 mg[2，5]。

7.2推薦劑量與用法 成人和≥12歲及體質(zhì)量≥40 kg的兒科患者，口服奈瑪特韋薄膜包衣片300 mg