韓麗珠，尹琪楠，邊原，黃雪飛，雷洋，唐凌茜，童榮生

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學附屬醫(yī)院藥學部·個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072)

心力衰竭(heart failure，HF)和射血分數(shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的藥物治療有大規(guī)模臨床隨機對照試驗(randomized clinical trials，RCT)支持，并且歐洲心臟病學會/心力衰竭協(xié)會(European Society of Cardiology/Heart Failure Association，ESC/HFA)指南作出了明確推薦，但治療效果仍然欠佳。多數(shù)患者沒有接受所有改善預后的藥物治療或僅接受低于目標劑量的治療，這可能因為用藥期間出現(xiàn)低血壓、心率減慢、腎功能受損或高鉀血癥等耐受性問題。另外，人為因素方面，由于?？谱o理的關注度有限，患者的社會經(jīng)濟狀況不佳，缺乏社會醫(yī)療保障的支持和藥物依從性差等同樣可導致HF患者藥物治療不足。

近年來，HF治療藥物增加了許多新品種，同時也增加了藥物治療管理的復雜性。既往藥物治療HFrEF患者需要血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張肽受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、β-受體阻斷劑(beta-blockers，BB)、醛固酮受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonists，MRA)、地高辛、利尿劑等。近十年來增加了伊伐布雷定、沙庫巴曲/纈沙坦、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i)、羧基麥芽糖鐵以及維利西呱(vericiguat)和omecamtiv mecarbil(一種新型選擇性心臟肌球蛋白激活劑)等藥物，這些藥物均可降低HFrEF患者死亡率和(或)發(fā)病率。

在HFrEF患者中，指南指導的藥物治療(guideline-directed medical therapy，GDMT)的實施和劑量調(diào)整較為復雜，因為許多藥物對血壓、腎功能和血鉀水平有影響?；颊呖赡懿荒苣褪芩心繕藙┝康乃幬镏委煟委煼桨傅闹贫ㄕ咝枰獩Q定哪種藥物對個體患者最有益。2021歐洲心臟病學會《共識文件：心力衰竭調(diào)整藥物治療的患者特征》(簡稱《共識》)，分析患者治療不足的藥物因素和人為因素，結(jié)合RCT的納入和排除標準、亞組分析和薈萃分析，最終確定與HFrEF患者治療實施相關的患者特征，便于制定個性化治療方案，有利于更好開展GDMT[1]。

1 藥物治療實施的障礙

HF失代償入院的患者，出院是一個特殊挑戰(zhàn)，所以出院后的藥物治療計劃在從醫(yī)院到門診隨訪的過渡中起著重要作用。計劃中應該體現(xiàn)GDMT調(diào)整和監(jiān)測時間表、評估器械治療的適應證和時機、鍛煉方式或康復計劃以及生活方式的調(diào)整，計劃還應包括出院后第一周的就診安排及?？齐S訪。對于改善HF預后藥物，有證據(jù)表明，血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)和SGLT2i在住院期間即可啟動，其有助于降低再住院率和死亡率。

過渡階段，即HF失代償住院后的前2個月，GDMT的實施和調(diào)整尚不達標。主要由于對指南建議認識不足，以及未能將指南和RCT證據(jù)與臨床實踐相結(jié)合。在HART試驗中[2]，醫(yī)生不遵從指南的情況主要涉及老年患者及并發(fā)癥多的患者，HF患者存在共病需要藥物治療時，潛在的不適當用藥風險顯著增加(使用GDMT對共病的影響見表1)。盡管如此，仍有明確的證據(jù)表明，堅持用藥與慢性HF門診患者心血管死亡率降低和HF住院率減少相關。

表1 HF常見并發(fā)癥及對GDMT的影響

2 慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)患者藥物治療的優(yōu)化

CKD指eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的腎功能不全，在HF患者中高達50%[3]。合并CKD的HF患者具有雙倍全因死亡風險，且腎功能是比左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)更強的預后預測因子。eGFR在HF的病程中動態(tài)變化，可能導致不適當?shù)臏p量甚至停用緩解充血的藥物及調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌的藥物。例如急性HF持續(xù)利尿并改善HF癥狀時eGFR下降，以及慢性HF在GDMT調(diào)整過程中eGFR下降，這兩種情況都不應突然停止用藥。

CKD患者可能從神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物治療中獲益最大。對RALES試驗的分析表明[4]，與安慰劑相比，使用螺內(nèi)酯治療時，基線eGFR較差患者死亡率的絕對風險降低更顯著。使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑(renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor，RAASI)出現(xiàn)eGFR下降并不表示預后差，事實上降低了HF患者死亡率。使用SGLT2i的最初幾天，也可能出現(xiàn)eGFR下降，這并不表示CKD惡化，相反，SGLT2i已被證實在HF和(或)糖尿病和(或)CKD患者中具有腎臟保護作用。

3 根據(jù)患者臨床癥狀特征進行治療

來自EPICAL2研究的數(shù)據(jù)顯示[5]，長期堅持GDMT的HFrEF患者3年全因和心血管死亡率降低。然而，HF患者充血狀態(tài)、血流動力學和腎功能各不相同，并且HF治療藥物會影響血壓、心率、腎功能和血鉀，因此，需要根據(jù)患者特征進行調(diào)整，制定個性化治療方法，確保每位患者受益于GDMT。心衰患者臨床特征見圖1。

BP：血壓；HR：心率；AF：心房顫動；HK：高鉀血癥。

HF核心治療藥物包括ACEI/ARB/ARNI、BB、MRA和SGLT2i，所有HF患者都應啟動，這與2021年CCS/CHFS《心力衰竭指南更新：定義新的射血分數(shù)降低心力衰竭藥理學標準》[5-6]推薦一致，并將其定義為HFrEF患者的標準治療。HF核心藥物治療可以降低住院率和死亡率以及對器械治療的需求。但如何實施核心治療是一個難題，因為除SGLT2i之外，所有的核心藥物治療都會影響血壓、心率或血鉀，需要逐步調(diào)整劑量。因此，SGLT2i在復雜HF治療中更容易實施，另外患者的特征識別有助于確定治療策略(圖2)。《共識》確定了9個需要個性化治療的患者特征。

根據(jù)患者特征(血壓、心率、是否存在房顫、CKD或高血壓)，減少、停用或添加藥物。黑色：應給予患者的藥物；紅色：應減少或停用的藥物；藍色：應添加的藥物。*慢性冠狀動脈綜合征患者，血壓閾值為120/80 mmHg。

3.1特征1：低血壓、快心率患者 HF患者的低血壓通常定義為收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，合并冠狀動脈疾病時，建議收縮壓>120 mmHg[7]。此時應分析低血壓原因，如低血容量、出血或感染。檢查所有非HF治療藥物，評估硝酸酯類、鈣通道阻滯劑和其他血管擴張劑的必要性，并盡可能停用。如果患者血容量正常，可嘗試減停利尿劑，嚴密監(jiān)測。只有當患者有癥狀性低血壓時才需要調(diào)整GDMT。心率最好維持在60次·min-1，BB是HFrEF核心治療藥物的一部分，應調(diào)整到目標或最大耐受劑量?；颊咄Ｓ貌槐匾慕祲核幬锖螅源嬖诎Y狀性低血壓時，可能需要減少甚至停用BB?？梢钥紤]使用伊伐布雷定，減慢心率而不影響血壓。MRAs和SGLT2i對血壓影響非常小，不需要或很少需要停藥。收縮壓<100 mmHg的患者禁止使用沙庫巴曲/纈沙坦。此類癥狀嚴重的患者，omecamtiv mecarbil可能是一種治療選擇。

3.2特征2：低血壓、慢心率患者 評估低血壓的其他原因及其他藥物，同特征1。只有當患者有癥狀性低血壓時才需要調(diào)整GDMT。MRA和SGLT2i對血壓的影響非常小，無需停藥。如果患者心率<50次·min-1或癥狀性心動過緩，則BB可能需要減量。對于GDMT使用有限的患者，可以使用omecamtiv mecarbil。

3.3特征3：血壓正常、慢心率患者 評估負性肌力作用藥物，如果可能應停用，如非二氫吡啶鈣通道阻滯劑(地爾硫和維拉帕米)、地高辛或抗心律失常藥物。出現(xiàn)癥狀性心動過緩或心率<50次·min-1患者，伊伐布雷定應減量或停用，BB也需要減量。

3.4特征4：血壓正常、快心率患者 增加BB達到目標劑量。竇性心律，心率>70次·min-1，聯(lián)合使用BB和伊伐布雷定可以更好地控制心率，且在不增加不良反應的情況下更容易上調(diào)BB。ACEI/ARB/ARNI應調(diào)整至目標劑量。住院患者出院前應考慮啟動維利西呱治療。

3.5特征5：正常血壓、心房顫動(房顫)患者 HF合并房顫患者的最佳靜息心室率可能在60～80次·min-1[8]。與竇性心律患者相比，心率并不是HFrEF合并房顫患者死亡率的預測因子。目前BB對HF合并房顫患者獲益證據(jù)不足，調(diào)整到最大耐受劑量可能不利，因為心室率<70次·min-1提示預后差。如無禁忌，房顫患者需要抗凝治療。

3.6特征6：低血壓、房顫患者 如前所述，BB獲益證據(jù)不足，必要時可以減量或停用。地高辛可以替代BB控制心率，維持心率>70次·min-1。啟動或調(diào)整有助于降低死亡率和發(fā)病率的藥物，如ACEI或ARNI。MRAs和SGLT2i對血壓的影響非常小，無需停藥。HF合并房顫患者應始終進行抗凝，若無禁忌證最好使用非維生素K拮抗劑口服抗凝劑。

3.7特征7：CKD患者 大多數(shù)RCTs排除了嚴重CKD患者，藥物安全性和有效性證據(jù)有限。如果RAASI調(diào)整期間出現(xiàn)腎功能惡化(稱為假性腎功能惡化)：血清肌酐增加>100%，或血鉀水平升高>5.5 mmol·L-1，則應暫時停藥；血清肌酐增加<50%且<3 mg·dL-1，eGFR>25 mL·min-1·(1.73 m2)-1，則減量即可。不良反應好轉(zhuǎn)后，建議重新啟動。沙庫巴曲/纈沙坦可使用到eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1。eGFR≥30 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者可以安全使用BB，有助于降低死亡率。eGFR≥30 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者，只要血鉀≤5.0 mmol·L-1，高鉀血癥和肌酐升高的風險低，MRA也可以使用。在MRA啟動或加量后的1～4周監(jiān)測血鉀，此后定期檢測血鉀。已經(jīng)證明，在eGFR>20～25 mL·min-1·(1.73 m2)-1患者中，達格列凈和恩格列凈可以改善心血管和腎臟終點，并且在eGFR<20 mL·min-1·(1.73 m2)-1患者中，達格列凈也有益。維利西呱和omecamtiv mecarbil分別可用于eGFR>15 mL·min-1·(1.73 m2)-1和eGFR>20 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者。禁用其他可能導致腎功能惡化的藥物，如非甾體抗炎藥。鉀粘合劑(patiromer和環(huán)硅酸鋯鈉)可降低患者血鉀，但并不改善預后。

3.8特征8：臨近出院前患者的藥物治療管理 30% HF住院患者出院時伴有殘留充血的臨床癥狀，尤其是三尖瓣反流、糖尿病或貧血患者[9]。如果這些患者沒有接受BB治療，可暫不啟動，因為充血狀態(tài)患者開始BB可能導致臨床惡化。已經(jīng)接受足量ACEI治療的患者，若收縮壓>90 mmHg(或>100 mmHg)，應啟動ACEI(或ARNI治療)。即使是充血狀態(tài)和低血壓患者，MRAs和SGLT2i也可以安全啟動。恩格列凈在這類患者中耐受性良好，并降低60 d時HF惡化、HF再住院或死亡的復合終點。在因HF住院的糖尿病患者中，SGLT1和SGLT2抑制劑索格列凈降低了出院前或出院后的心血管死亡、住院和緊急就診率。omecamtiv mecarbil和維利西呱已被證明用于出院前一些特定患者中可減少事件，并且緩解充血，為安全啟動BB創(chuàng)造了條件。

3.9特征9：經(jīng)GDMT仍有高血壓的患者 對于高血壓患者，首先需要確保患者沒有服用任何可能升高血壓的藥物，如非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素或支氣管擴張劑。確?；颊邔λ幬锏囊缽男?，并正在使用較高的推薦劑量。如果患者在GDMT最佳劑量仍有高血壓，應聯(lián)用硝酸異山梨酯和肼屈嗪。

4 結(jié)束語

《共識》與2021年CCS/CHFS《心力衰竭指南更新：定義新的射血分數(shù)降低心力衰竭藥理學標準》一致認同GDMT對HF患者死亡率和發(fā)病率的重大益處，應盡一切努力啟動并調(diào)整基礎治療?！豆沧R》著重根據(jù)患者特征進行個性化治療藥物調(diào)整，將GDMT調(diào)整到適合患者的充血狀態(tài)、血流動力學和腎功能，可以使每例患者比傳統(tǒng)最大限度調(diào)整“一刀切”方法獲得更好、更全面的治療。