喻紅英，劉偉斯，鄭錦坤

(廣東省粵北人民醫(yī)院藥學(xué)部，韶關(guān) 512025)

1 病例簡介

患者，女，81歲，因“納差3 d、四肢乏力1 d” 以“腦血管病”于2021年4月10日收入我院神經(jīng)內(nèi)科?；颊? d前無明顯誘因出現(xiàn)納差，反應(yīng)遲鈍，對答較慢，1 d前出現(xiàn)四肢乏力，可抬起，不能行走；無口角歪斜，無惡心、嘔吐，無飲水嗆咳及吞咽困難等。既往史：原發(fā)性高血壓11年余，最高收縮壓180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，家屬訴有服藥(具體藥物不詳)，平時未監(jiān)測血壓；2020年11月診斷為腦梗死、血管性認(rèn)知障礙，不規(guī)律服藥。家族史無特殊。否認(rèn)有自發(fā)出血史，否認(rèn)藥物及食物過敏史。

入院體格檢查：體溫36.4 ℃，脈搏58次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓159/90 mmHg。患者神志模糊，右側(cè)鼻唇溝變淺，四肢肌張力正常，四肢肌力3級。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分10分。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞(WBC)7.73×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比(neutrophil percentage，NEUT%)82%，血小板(platelets，PLT)153×109·L-1；降鈣素原(procalcitonin，PCT)1.3 ng·mL-1；頭顱CT檢查提示：雙側(cè)基底節(jié)、側(cè)腦室旁、半卵圓中心、雙側(cè)小腦多發(fā)缺血/腔隙性腦梗死灶。入院診斷：①再發(fā)腦梗死？；②血管性認(rèn)知障礙；③高血壓3級，很高危。醫(yī)囑給予鋁鎂匹林片(Ⅱ)1片(每片含阿司匹林81 mg、重質(zhì)碳酸鎂22 mg、甘羥鋁11 mg)，po，qd；阿托伐他汀鈣片20 mg，po，qn；銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液25 mg靜脈滴注，qd。入院第3天，因發(fā)熱(體溫38.6 ℃)予復(fù)方氨林巴比妥注射液 2 mL肌內(nèi)注射。入院第5天仍有發(fā)熱(體溫37.9 ℃)，考慮感染性發(fā)熱，送檢血培養(yǎng)。醫(yī)囑給予注射用頭孢曲松鈉(上海羅氏制藥有限公司，批號：SH6921)2.0 g，靜脈滴注，qd。入院第8天，患者無發(fā)熱，血常規(guī)：WBC 12.88×109·L-1，粒細(xì)胞(granulocyte，GRAN)7.19×109·L-1，PLT 61×109·L-1，PCT 0.166 ng·mL-1，血小板較前明顯下降，復(fù)查。入院第9天，WBC 12.20×109·L-1、PLT 62×109·L-1。醫(yī)師考慮不排除感染相關(guān)血小板減少癥，聯(lián)用莫西沙星片0.4 g，po，qd，并停用鋁鎂匹林片(Ⅱ)。入院第11天，血培養(yǎng)結(jié)果細(xì)菌、真菌均陰性，WBC 10.50×109·L-1，PLT 43×109·L-1，血小板呈進(jìn)行性下降；雙手皮膚瘀斑。臨床藥師查閱患者用藥情況，考慮注射用頭孢曲松鈉致血小板減少可能性大，建議停用。醫(yī)師遂停用該藥，改用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g靜脈滴注，q8h，并加用利可君片20 mg，po，tid。入院第12天，患者低熱，WBC 10.22×109·L-1、PLT 83×109·L-1，血小板較前升高。入院第15天，患者間中低熱，WBC 9.24×109·L-1，PLT 165×109·L-1，WBC及PLT計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。第16～20天，患者無發(fā)熱，病情穩(wěn)定，出院。

2 討論

該患者入院時血小板正常，既往無自發(fā)出血史、無血小板減少相關(guān)性疾病，使用注射用頭孢曲松鈉6 d后，血小板下降至43×109·L-1，雙手皮膚瘀斑，停藥4 d后血小板恢復(fù)正常，考慮血小板減少可能由注射用頭孢曲松鈉所致。根據(jù)諾氏(Naranjo's)藥物不良反應(yīng)評估量表[1]，總分值7分(注射用頭孢曲松鈉說明書已載有血小板減少的不良反應(yīng)，1分；血小板減少在使用注射用頭孢曲松鈉后發(fā)生，2分；停用注射用頭孢曲松鈉后血小板水平上升，1分；未發(fā)現(xiàn)其他原因單獨(dú)引起血小板減少，2分；血小板計(jì)數(shù)和皮膚瘀斑可視為客觀證據(jù)，1分)，關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”。

頭孢曲松鈉主要不良反應(yīng)為頭痛、頭暈、呼吸困難、胸悶、惡心、皮疹、腹瀉及發(fā)熱等[2]，致血小板減少臨床少見，其機(jī)制很可能為一種特殊免疫反應(yīng)。ARNOLD 等[3]發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松鈉致血小板減少符合藥物誘導(dǎo)的免疫性血小板減少癥(drug-induced immune thrombocytopenia，DITP)的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)。DITP通常發(fā)生在暴露藥物1周后，常導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少，并可能出血，大多數(shù)出現(xiàn)癥狀的患者有黏膜出血，很少發(fā)生顱內(nèi)或內(nèi)臟等嚴(yán)重出血[4]。頭孢曲松鈉致DITP罕見，一項(xiàng)追蹤單一藥物致DITP的數(shù)據(jù)顯示，1991—2013年文獻(xiàn)僅報道頭孢曲松鈉致DITP6例[5]。其中3例證實(shí)存在頭孢曲松鈉依賴性抗血小板反應(yīng)性抗體(drug-dependent antiplatelet antibodies，DDAbs)[6]。GROSSJOHANN等[7]證實(shí)，DDAbs通過GPIIb / IIIa亞基和GPIX復(fù)合物上的表位與血小板反應(yīng)，這種相互作用可能加速血小板破壞，致血小板減少。

頭孢曲松鈉致血小板減少，根據(jù)個案報道一般停藥后3 d至3周血小板恢復(fù)正常，肝腎功能不全者恢復(fù)時間可能延長，糖皮質(zhì)激素有助于恢復(fù)正常，目前尚無指南或共識推薦標(biāo)準(zhǔn)治療方案。若發(fā)生危及生命的出血，可參照文獻(xiàn)[8]給予免疫球蛋白、甲潑尼龍和重組人血小板生成素，單用或聯(lián)合，并及時輸注血小板。本例提示，臨床應(yīng)用頭孢曲松鈉時，還應(yīng)警惕患者皮膚黏膜有無出血，定期監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)。如血小板減少，積極排查誘因，停用可疑藥物并及時處理，避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。