吳敏華，劉前程，吳雪華，孟立鋒

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎病科，廣西 南寧 530000)

據(jù)2012年中國腎臟病網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)分析，慢性腎臟病(CKD)的流行率為10.8%[1]。據(jù)估計(jì)，CKD患者占2017年全球人口的9.1%[2]。慢性腎臟病已逐漸發(fā)展為影響全球公共健康的問題。慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)是慢性腎臟病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，可出現(xiàn)鈣、磷、甲狀旁腺激素(PTH)或維生素D代謝異常；骨轉(zhuǎn)化、骨礦化、骨量、骨線性生長或骨強(qiáng)度異常；血管或其他軟組織鈣化[3]。隨著疾病的進(jìn)展，常導(dǎo)致患者骨折、血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)增大，提高了心血管事件的發(fā)生率，影響患者生活質(zhì)量，給患者及家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本文基于中醫(yī)學(xué)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)CKD-MBD的研究，探討“腎藏精主骨生髓”理論與CKD-MBD發(fā)病機(jī)制之間的內(nèi)在聯(lián)系，采用補(bǔ)腎填精、補(bǔ)氣生精、泄?jié)岵鼐ǚ乐蜟KD-MBD，使腎精得以蓄藏、骨髓得以濡養(yǎng)，以期為CKD-MBD的防治提供理論基礎(chǔ)。

1 “腎藏精主骨生髓”理論與CKD-MBD的發(fā)病機(jī)制探討

1.1 “腎藏精主骨生髓”的內(nèi)涵及認(rèn)識(shí)

《素問·六節(jié)藏象論》曰：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也……其充在骨?！薄端貑枴っ}要精微論》曰：“骨者，髓之府?！蹦I精化生后閉藏于下焦腎系，而不無故流失與過多耗泄，腎精可化生骨髓，骨髓以充養(yǎng)骨。唐代王冰注：“五臟六腑精氣淫溢，而滲灌于腎，腎臟乃受而藏之。”“腎藏精”的含義之一，即腎中收納、封藏組成人體以及支持、維護(hù)人體正常生命活動(dòng)的基本物質(zhì)——腎精。腎精、腎精化生的腎氣及腎氣分化產(chǎn)生的腎陰、腎陽是人體生命活動(dòng)的根本，可調(diào)控機(jī)體的生理功能。腎藏精有助于生長發(fā)育、主骨生髓、納氣、津液代謝等功能的正常發(fā)揮?！澳I藏精”的含義之二，即“腎藏精”的生理狀態(tài)，腎精充盈，不僅可維持自身正常的生理功能，同時(shí)腎精的充盈可保證氣與臟腑的正常功能。因此，腎藏精對(duì)人體的骨骼生長發(fā)育起決定性作用。

1.2 “腎藏精主骨生髓”理論的現(xiàn)代研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)中醫(yī)藏象學(xué)說的研究日益深入。有學(xué)者從神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(即NEI網(wǎng)絡(luò))及干細(xì)胞探討“腎藏精主骨生髓”理論的科學(xué)內(nèi)涵。鄭洪新等[4]認(rèn)為從整體觀出發(fā)，“腎藏精”主要體現(xiàn)在對(duì)NEI網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控作用。弓狀核具有參與免疫調(diào)節(jié)、調(diào)控激素分泌的作用。劉錫儀等[5]運(yùn)用破壞弓狀核的方法致使大鼠發(fā)生骨質(zhì)疏松。董萬濤等[6]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，使用去除卵巢的方法制備骨質(zhì)疏松模型大鼠，固本增骨方可提高大鼠的血清骨堿性磷酸酶(BALP)，調(diào)節(jié)鈣調(diào)蛋白(CaM)、CaM依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)mRNA的表達(dá)，從而有效防治大鼠骨質(zhì)疏松。這表明NEI網(wǎng)絡(luò)能直接或間接調(diào)控大鼠的骨代謝，補(bǔ)腎類中藥能改善NEI網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系，從而發(fā)揮腎主骨的作用。“腎精”與干細(xì)胞具有相似性。沈自尹等[7]認(rèn)為，腎所藏之精對(duì)應(yīng)干細(xì)胞，同時(shí)干細(xì)胞具有腎精的屬性，平時(shí)藏而不露，只有出現(xiàn)損傷或刺激時(shí)才會(huì)被激活，進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，淫羊藿能激活內(nèi)源性干細(xì)胞。上述表明腎藏精理論與干細(xì)胞具有密切聯(lián)系。腎主骨、生髓的功能與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓腔內(nèi)骨髓干細(xì)胞、腦髓中神經(jīng)干細(xì)胞等相關(guān)[8]。陳云剛等[9]發(fā)現(xiàn)骨碎補(bǔ)含藥血清可誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化。

不少學(xué)者從現(xiàn)代分子生物學(xué)角度探討腎藏精理論的物質(zhì)基礎(chǔ)。陳立等[10-11]認(rèn)為骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(BMP-7)和促紅細(xì)胞生成素(EPO)為中醫(yī)腎藏精理論的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。兩者主要由腎臟分泌并進(jìn)入血液而發(fā)揮作用，其多項(xiàng)生物學(xué)功能與腎藏象中腎的生理功能存在一定相關(guān)性。BMP-7、EPO對(duì)骨組織具有促進(jìn)成骨、減少骨重吸收的正性作用[10-11]。王長江等[12]認(rèn)為Klotho基因是腎精的重要成分，推測“腎精主骨”的途徑之一就是腎所藏的“α-Klotho 基因”與骨骼分泌的FGF23結(jié)合，最終影響活性維生素 D、Ca、P及PTH代謝平衡，最后作用于成骨細(xì)胞，來調(diào)節(jié)骨的代謝。Klotho-FGF23調(diào)節(jié)的鈣磷代謝紊亂，同時(shí)也是CKD繼發(fā)的血管鈣化的病理機(jī)制[13]。

綜上，目前研究關(guān)于探討腎藏精的科學(xué)內(nèi)涵主要與NEI網(wǎng)絡(luò)、干細(xì)胞、Klotho基因、BMP-7、EPO相關(guān)。上述推測都無法解釋清楚中醫(yī)腎藏象學(xué)說的所有機(jī)能。未來需要更多的研究進(jìn)行深入探討“腎藏精主骨生髓”的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1.3 “腎藏精主骨生髓”理論與CKD-MBD病機(jī)關(guān)系

中醫(yī)學(xué)無CKD-MBD相對(duì)應(yīng)的病名，現(xiàn)代醫(yī)家把其歸納為“骨痿”“骨痹”“虛勞”等范疇。對(duì)于CKD-MBD的病機(jī)認(rèn)識(shí)眾說紛紜。黃春林認(rèn)為腎精虧虛，邪實(shí)結(jié)聚是CKD-MBD的核心病機(jī)[14]。沈霖認(rèn)為腎性骨病以“本痿標(biāo)痹”為發(fā)病特點(diǎn)，因脾腎虧虛，精血匱乏，導(dǎo)致髓枯骨痿為“本痿”，以濕濁瘀毒痹阻關(guān)節(jié)、脈絡(luò)，不通則痛為“標(biāo)痹”[15]。何立群認(rèn)為，腎性骨病患者同時(shí)存在骨生成減少和骨吸收增加，氣余成火是骨吸收增加的緣由，而脾虛、腎虛則是骨生成減少的原因[16]。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為腎虛是CKD-MBD的重要病機(jī)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》有云：“腎藏精而主骨”，《素問·平人氣象論》云：“臟真下于腎，腎藏骨髓之氣”等，均闡述腎藏精與骨髓的關(guān)系，腎精虧虛，精不生髓，骨失濡養(yǎng)。因此，腎不藏精致骨不生髓是CKD-MBD的核心病機(jī)。

腎精作為“腎藏精”生理功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，其充盈與否與CKD-MBD的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。慢性腎臟病以脾腎虧虛、濁邪壅塞三焦為基本病機(jī)。慢性腎衰竭由各種慢性腎病遷延發(fā)展而成?！熬貌”馗F腎”，且腎是精之處也，腎精虛損，“腎藏精”功能失常。在CKD非透析早期脾腎氣虧虛的程度較輕，腎尚能司二便，體內(nèi)濁邪可通過二便等渠道排出體外，但是此時(shí)已出現(xiàn)夜尿清長、早泄、遺精、腰酸等腎精虧虛的癥狀。隨著病程的進(jìn)展，腎氣虧虛日益加重，無以主津液代謝、主骨生髓等生理功能，出現(xiàn)骨痛、下肢痿軟等骨失濡養(yǎng)之象，出現(xiàn)肢體水腫等濕濁壅塞之象。上述皆是腎不藏精的病理表現(xiàn)。

2 “腎藏精主骨生髓”理論指導(dǎo)下CKD-MBD的中醫(yī)治療

《靈樞·經(jīng)脈第十》云：“足少陰氣絕則骨枯，……骨不濡則肉不能著也，骨肉不相親則肉軟卻，……發(fā)無澤者骨先死。”腎藏精，生骨髓，腎不藏精致骨枯髓減是CKD-MBD的核心病機(jī)。腎不藏精，無法推動(dòng)和調(diào)控臟腑形體發(fā)揮相對(duì)正常的生理機(jī)能，出現(xiàn)尿清長、早泄、遺精、腰酸、骨痛等癥狀；隨著腎功能的惡化，出現(xiàn)水腫、下肢痿軟、呼吸困難等癥狀。終末期腎病患者依賴血液透析維持生命，血透可替代部分泄?jié)岬淖饔茫剐皻獠环恋K腎精生化，相當(dāng)于部分替代了腎藏精的功能。但是血透的過程伴隨著血紅蛋白、氨基酸等“精微物質(zhì)”丟失，加劇了腎精虧虛[17]。因此，無論是非透析還是透析患者都需維持腎藏精的功能?！峨y經(jīng)》言：“損其腎者，益其精。”CKD-MBD的核心病機(jī)是腎不藏精，強(qiáng)調(diào)應(yīng)注重補(bǔ)益腎精。因此，通過采用補(bǔ)腎填精、補(bǔ)氣生精、泄?jié)岵鼐ǘ鼓I精得以蓄藏，從而主骨生髓，是治療CKD-MBD的重要方法。

2.1 補(bǔ)腎填精，主骨生髓

《本草綱目》記載熟地黃的功效：“填骨髓，長肌肉，生精血。”王小琴等[18]運(yùn)用以熟地黃為君藥的左歸丸治療腎大部切除并腎性骨病的大鼠，通過調(diào)節(jié)鈣磷代謝及參與成骨細(xì)胞代謝，對(duì)iPTH有直接的抑制作用，能改善腎性骨病的骨營養(yǎng)不良。于思明等[19]以補(bǔ)腎健骨方加減與骨化三醇作對(duì)照治療腎精不足證腎性骨病60例，顯示在降低iPTH、升高血鈣水平上兩組療效相當(dāng)，在降磷、改善臨床癥狀上補(bǔ)腎健骨湯優(yōu)于骨化三醇。

2.2 補(bǔ)氣生精，生化有源

《養(yǎng)生秘旨》言：“積氣生精，不外神氣相守之功……凡精不足者，與欲開關(guān)者，俱宜用積氣生精之功?！鄙鲜稣f的是通過呼吸積聚精氣的方法。補(bǔ)腎益精亦可從生氣入手，積氣以生精，氣滿則精生。黃芪味甘微溫，色黃入脾，補(bǔ)虛，為補(bǔ)藥之長。黃芪補(bǔ)氣，以補(bǔ)后天脾土之力資先天腎中之精，用時(shí)多與熟地黃相伍，精氣同補(bǔ)，使腎精填而能積。趙夏等[20]研究表明，黃芪皂苷通過抑制尿毒癥腹膜透析大鼠TGF-β1/Smad通路的激活，改善腎功能，從而使大鼠達(dá)到鈣磷代謝平衡。吳藝青等[21]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，黃芪能改善CKD病程中出現(xiàn)的鈣磷代謝紊亂，上調(diào)Klotho蛋白的表達(dá)，抑制FGF23的過高表達(dá)，延緩腎功能衰竭，減輕腎臟病理損害。

2.3 泄?jié)崤哦?，助腎藏精

CKD-MBD的核心病機(jī)是腎精不足，但是CKD-MBD的病機(jī)虛實(shí)夾雜，辨證分型較多。腎氣虧虛，下焦不治，“瀆不利則為腫滿”。慢性腎衰竭患者體內(nèi)的濁陰蓄積，影響氣機(jī)升降，犯及脾胃，水谷精微生成減少，不能充養(yǎng)先天之精，腎不能藏精。腎臟有藏有泄，尚能維持津液代謝的動(dòng)態(tài)平衡。血液透析代替腎臟部分泄?jié)岬淖饔茫瑥亩S護(hù)了人體的藏精作用。除血液透析以外，臨床上還可運(yùn)用中藥內(nèi)服、中醫(yī)外治等方法進(jìn)行泄?jié)崤哦?。劉世巍等[22]運(yùn)用補(bǔ)腎活血顆粒治療腎元虧虛、濁毒瘀血證的腎性骨病的長期血透患者，下調(diào)i-PTH、骨特異性堿性磷酸酶(BAP)水平，改善活躍的骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)。胡順金等[23]以非透析的腎性骨病濕熱證患者為研究對(duì)象，運(yùn)用大黃泄?jié)犷w粒保留灌腸治療，可改善患者的臨床表現(xiàn)及腎功能，調(diào)節(jié)鈣磷代謝及iPTH、堿性磷酸酶，明顯提高腰椎骨密度水平，從而達(dá)到有效防治腎性骨病，其機(jī)制可能與腎功能改善、血清BMP-7含量升高有關(guān)。

綜上，腎不藏精是CKD-MBD的核心病機(jī)，中醫(yī)理論及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，補(bǔ)腎填精法、補(bǔ)氣生精法、泄?jié)岵鼐捎行д{(diào)節(jié)鈣磷代謝平衡。CKD-MBD病因病機(jī)復(fù)雜多變，實(shí)中夾虛，虛中夾實(shí)。臨床上治療常合并使用以活血、壯骨、補(bǔ)肝、泄?jié)岬人幬铩?/p>

3 結(jié)語

慢性腎臟病具有患病率高、知曉率低的特點(diǎn)。CKD-MBD是慢性腎臟病常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，如何有效防治已成為了臨床的熱點(diǎn)和難題。腎不藏精是CKD-MBD的核心病機(jī)，“腎藏精主骨生髓”理論指導(dǎo)下“補(bǔ)腎填精、補(bǔ)氣生精、泄?jié)岵鼐狈ǖ呐R床應(yīng)用為CKD-MBD治療提供了重要的思路與方法。目前關(guān)于防治CKD-MBD的研究較多，但其發(fā)病機(jī)制不是完全明確?！澳I藏精主骨生髓”理論的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究涉及整體、細(xì)胞、因子等多方面，應(yīng)聯(lián)合中醫(yī)理論體系與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)成果共促創(chuàng)新發(fā)展，從而更好地發(fā)揮中醫(yī)藥辨證施治特色，以期為中西醫(yī)結(jié)合治療CKD-MBD提供更多的指導(dǎo)。