黃小花

（南寧市社會福利醫(yī)院老年內(nèi)科，廣西 南寧 530003）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）屬于一種致死率與發(fā)病率均較高的呼吸系統(tǒng)疾病，其主要是因為氣候變化、呼吸道感染等因素所引起。臨床常表現(xiàn)為呼吸困難、電解質(zhì)紊亂等癥狀，如若不及時治療，會導致較為嚴重的并發(fā)癥，進而對患者的生命健康和正常生活產(chǎn)生嚴重的影響。目前臨床上對于老年COPD患者常采用抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴張劑等進行治療，通過對患者的炎癥反應和應激反應進行抑制，增強患者的呼吸氣流量和免疫能力，進而改善患者的肺功能，達到治療的效果[1]?，F(xiàn)對老年COPD的氣道重塑致病機制及藥物治療的研究進展進行綜述，以期為臨床對于老年COPD的治療提供參考。

1 老年COPD的氣道重塑機制

COPD的氣道重塑是一個復雜的過程，近年來研究表明，其主要與機體內(nèi)的炎性因子、機體外基質(zhì)變化、機體上皮質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)[2]，其主要發(fā)生在直徑＜2 mm的小氣道內(nèi)，小氣道重塑的發(fā)生與炎性細胞的浸潤存在緊密聯(lián)系，COPD氣道重塑包括上皮下基膜纖維化、上皮杯狀細胞增生，以及氣道平滑肌細胞的增生和肥大等。

1.1 老年COPD氣道重塑與機體內(nèi)炎性因子的關(guān)系 有研究表明，COPD的氣道重塑與機體的炎癥反應有重要的關(guān)系，在有害顆粒進入到氣道之后，刺激氣道上皮細胞，使得機體內(nèi)炎性因子大量分泌，進而誘導肺部產(chǎn)生有毒性的細胞因子，對氣管造成炎癥損傷[3]。此外，在機體自行修復炎性損傷的過程中，炎性因子又會使機體內(nèi)的成纖維細胞增殖，導致氣管的平滑肌細胞腫大，增厚平滑肌，使氣管的氣道壁變厚，影響機體的正常呼吸，導致氣流量受限，進而損害肺功能，進一步加重機體的炎癥反應。

巨噬細胞、上皮細胞等均是產(chǎn)生炎性因子的主要炎癥細胞，其對于老年COPD患者氣道的炎癥反應所致的氣道重塑具有重要的作用[4]。在患者吸入有害氣體之后，這些炎癥細胞發(fā)生活化，釋放了大量的炎性因子，對患者的肺部造成損傷。巨噬細胞刺激蛋白與其特異性受體酪氨酸激酶巨噬細胞刺激蛋白受體（RON）結(jié)合形成復合物，導致氧自由基的產(chǎn)生，相關(guān)細胞因子大量釋放，促進了核因子‐κB（NF‐κB）活化。COPD患者中不吸煙者與吸煙者經(jīng)過對比發(fā)現(xiàn)，吸煙者肺泡巨噬細胞NF‐κB轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)運能力較不吸煙者明顯增強，且由巨噬細胞刺激蛋白誘導的呼吸爆發(fā)，以及肺泡巨噬細胞細胞因子的大量釋放較不吸煙者更加明顯。肺泡巨噬細胞活化后可使基質(zhì)金屬蛋白酶‐2（MMP‐2）、基質(zhì)金屬蛋白酶‐9（MMP‐9）、基質(zhì)金屬蛋白酶‐12（MMP‐12）等大量分泌，從而導致老年COPD患者肺組織受損，彈力纖維斷裂，最終導致肺氣腫的發(fā)生。中性粒細胞受炎癥刺激后可產(chǎn)生中性粒細胞彈性蛋白酶，從而使膠原蛋白和彈性纖維組織降解，擴張肺泡和氣道；同時其還參與COPD肺部炎癥細胞的聚集，使黏蛋白基因的表達增加，促進氣道黏液的高度分泌，過度分泌黏液和炎性滲出物造成氣道阻塞；此外，中性粒細胞彈性蛋白酶釋放轉(zhuǎn)化生長因子，促進平滑肌增生，可增加肺血管阻力，形成肺動脈高壓；中性粒細胞彈性蛋白酶還可構(gòu)建慢性支氣管炎肺氣腫動物模型，水解大部分非結(jié)締組織，在COPD的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用。CD8+T細胞被激活后會使肺組織遭到破壞，還可誘導2型輔助性T細胞（Th2）分泌白細胞介素‐14（IL‐14），使單核細胞和巨噬細胞極化，被白細胞介素‐4（IL‐4）選擇性激活；CD4+T細胞主要有兩種類型：17型輔助性T細胞（Th17）和1型輔助性T細胞（Thl）。其中，干擾素（INF‐γ）由Thl細胞產(chǎn)生，白細胞介素‐17A（IL‐17A）、白細胞介素‐17F（IL‐17F）由Th17細胞產(chǎn)生，均可對機體炎癥反應進行調(diào)節(jié)[5]。此外，MMPs釋放的主要誘導因素可能是樹突狀細胞的增殖，MMPs主要包括與MMP‐9和MMP‐12。因此，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）與膠原蛋白、彈性纖維組織的降解失衡存在緊密的聯(lián)系，在氣道重塑中占有重要位置。

1.2 老年COPD患者氣道重塑與機體細胞外基質(zhì)變化的關(guān)系 在機體的肺部組織中，最主要的細胞外基質(zhì)是膠原，膠原的類型主要有Ⅰ型膠原和Ⅱ型膠原。膠原具有維持肺臟的正常結(jié)構(gòu)與功能的作用，故膠原變化對肺部氣道的正常作用有直接影響。細胞外基質(zhì)過度沉積會使得肺部氣流阻塞，進而對患者的肺功能造成較為嚴重的影響。MMPs及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）可用于調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的降解和合成。TIMPs可對所有活性形式的MMPs進行抑制，其中基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑 1（TIMP‐1）有重要作用；TIMP‐1 可與 MMP‐9 酶結(jié)合，起到抑制膜型MMPs的作用；此外，TIMPs還有助于成纖維細胞增殖和膠原蛋白的合成[6]。MMPs屬于一種調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)代謝的限速酶，其來源主要包括結(jié)締組織細胞、內(nèi)皮細胞等。正常組織中MMPs的活性極低，在刺激因子的作用下，大部分MMPs可被迅速激活和動員。MMPs的活化的關(guān)鍵是半胱氨酸和鋅離子（Zn2+）解離，使活化的關(guān)鍵位點暴露。同時，MMPs還可使腫瘤壞死因子‐α（TNF‐α）和TNF‐α參與炎性因子的前體大量釋放。老年COPD氣道重塑中的小氣道平滑肌細胞較為肥大，且數(shù)量增多。氣道平滑肌細胞由收縮型變?yōu)榉置谛?，進而使多種細胞因子、趨化因子等大量產(chǎn)生。氣道平滑肌細胞不僅參與氣道炎癥反應和重塑過程，還可以起到產(chǎn)生MMPs的作用，是MMPs的重要來源[7]。

1.3 老年COPD患者氣道重塑與機體上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的關(guān)系 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是指在胚胎發(fā)育、腫瘤轉(zhuǎn)移和組織纖維化過程中發(fā)生的上皮細胞脫黏附，從而變成具有遷移能力的間質(zhì)細胞的現(xiàn)象。上皮細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，會使得上皮細胞的黏附性變強，且具有遷移的能力。上皮細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化現(xiàn)象主要是在上皮細胞接觸到有害顆粒時，通過炎性因子的分泌所產(chǎn)生的。研究表明，吸煙可導致上皮間質(zhì)產(chǎn)生，而COPD患者存在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，進而使COPD患者氣道壁增厚，產(chǎn)生纖維化的現(xiàn)象，對機體氣流的正常進入起到阻礙的作用，使得患者的肺功能受到損害[8]。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生過程包括上皮細胞失去細胞間黏著，上皮細胞標記物表達下調(diào)，間質(zhì)細胞標記物上調(diào)，細胞獲得遷移運動特性，上皮細胞轉(zhuǎn)移到間質(zhì)中，并分泌細胞外間質(zhì)。因此，抑制或逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化有可能成為治療COPD氣道重塑的新途徑。

2 不同藥物治療老年COPD

以上關(guān)于老年COPD的氣道重塑機制的研究表明，老年COPD的致病機制主要與機體的炎癥反應、氧化應激反應及機體細胞外基質(zhì)變化等有主要關(guān)系。故對于老年COPD的治療，主要從抑制機體的氧化應激反應、炎癥反應及抑制機體細胞外基質(zhì)變化等方面進行。

2.1 抗炎類藥物治療老年COPD 老年COPD的發(fā)生會導致機體的肺部大量T淋巴細胞和中性粒細胞聚集，進而使機體產(chǎn)生炎癥反應，若不及時給予治療，會使患者病情惡化，同時嚴重影響患者肺功能，進而加重患者病情[9]。故需采用抗炎類藥物進行治療，臨床上常用的抗炎類藥物主要有糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑、磷酸二酯酶‐4抑制劑等，現(xiàn)將主要抗炎藥物治療老年COPD的研究進展進行分析。

2.1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素可通過活化機體內(nèi)的特異性組織蛋白，從而使機體內(nèi)炎性因子的表達被抑制，起到減輕炎癥反應的作用。呂美玲等[10]的研究中，糖皮質(zhì)激素對于機體內(nèi)主要的炎性因子白細胞介素‐8（IL‐8）、C‐反應蛋白（CRP）、TNF‐α等的分泌具有抑制的作用。此外，糖皮質(zhì)激素不屬于直接類的支氣管擴張劑，單獨使用該藥物治療老年COPD的臨床治療效果并不理想，故臨床上常采用與其他藥物聯(lián)合進行治療，以減輕炎癥反應，提升治療效果。

2.1.2 白三烯受體拮抗劑 白三烯受體拮抗劑通過阻斷機體內(nèi)巨噬細胞、中性粒細胞等炎性細胞釋放炎性介質(zhì)，起到抗炎的作用，目前臨床上對于該類藥物的使用處于研發(fā)階段。臨床上較為常見的白三烯受體拮抗劑是孟魯司特鈉，趙洪達等[11]通過研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特鈉與噻托溴銨聯(lián)用，可顯著降低老年COPD患者機體血清降鈣素原（PCT）、超敏‐C 反應蛋白（hs‐CRP）水平，不僅能夠改善患者的肺功能與呼吸狀況，還能夠抑制炎癥反應，臨床效果顯著。

2.1.3 磷酸二酯酶 -4抑制劑 羅氟司特屬于臨床上較為常見的一種磷酸二酯酶‐4抑制劑，其屬于近年來較為新型的一種藥物，其通過抑制機體內(nèi)的炎性因子水平而起到抗炎的作用。徐琳琳等[12]研究顯示，羅氟司特片聯(lián)合沙美特羅替卡松吸入氣霧劑不僅可有效緩解中/重度COPD患者的臨床癥狀，還改善患者的肺功能，且不增加不良反應的發(fā)生。

2.2 抗氧化類藥物治療老年COPD 老年患者發(fā)生COPD會導致機體內(nèi)的氧化物質(zhì)增加，進而使得機體出現(xiàn)氧化應激反應，從而對機體造成損傷。氧化應激反應對于老年COPD患者的不利之處主要在于其可損傷患者氣管的肺泡上皮細胞，還可以導致機體內(nèi)的炎癥反應增加，且對于機體內(nèi)的蛋白酶水平有嚴重影響，進而加重患者的病情[13‐14]。臨床上常用的抗氧化類抗氧化類藥物主要有核因子相關(guān)因子‐2（Nrf2）誘導劑、小分子抗氧化劑等。

2.2.1 Nrf2誘導劑 Nrf2誘導劑主要分為化學合成類誘導劑和天然的誘導劑，其主要是通過上調(diào)機體內(nèi)Nrf2的表達水平，進而激活機體內(nèi)抗氧化反應的信號通路活性，起到抗氧化的作用；同時其還可以對機體的炎性因子釋放起到抑制作用，減輕機體的炎癥反應[15]。天然的Nrf2誘導劑屬于一種非黃酮類的多酚化合物，應用于COPD的治療中可起到抗炎、抗氧化的作用。有研究表明，天然的Nrf2誘導劑可上調(diào)Nrf2在機體內(nèi)的表達量，從而促進血紅素氧合酶1（HO‐1）的表達，發(fā)揮抗氧化的作用，并且進一步提高抗氧化蛋白酶的轉(zhuǎn)錄和表達能力，提升機體的抗氧化作用[16]。

2.2.2 小分子抗氧化劑 臨床上較為常見的小分子抗氧化劑有氨溴索、N‐乙酰半胱氨酸。其中，鹽酸氨溴索通過自身較強的抗氧化作用來抑制機體的氧化應激反應及脂質(zhì)的過氧化作用，從而起到改善患者臨床癥狀的作用[17]。N‐乙酰半胱氨酸屬于一種小分子含硫基的抗氧化劑，其在機體通過對活性氧（ROS）進行作用來發(fā)揮抗氧化作用；此外，其還可以與機體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)作用，合成半胱氨酸來提高機體抗氧化能力，進而抑制機體內(nèi)的氧化應激反應[18]。涂晶等[19]研究表明，與常規(guī)治療相比，N‐乙酰半胱氨酸聯(lián)合常規(guī)治療應用于COPD合并肺氣腫，可有效降低患者血清炎性因子水平，減輕肺部炎癥反應，從而改善肺功能，療效確切。

2.3 支氣管擴張劑治療老年COPD 支氣管擴張劑是臨床上治療老年COPD較為常用的藥物，其通過對患者的氣管壁進行擴張，增大患者呼吸時氣流的流量，減輕患者呼吸氣流受限的癥狀，進而起到治療的作用[20]。臨床上較為常見的支氣管擴張劑主要有β2受體激動劑，茶堿類藥物以及抗膽堿能藥物等。

2.3.1 β2受體激動劑 β2受體激動劑通過對機體氣道內(nèi)的β2受體進行刺激，使氣管道平滑肌松弛，擴大氣道的空氣流量，進而使得患者的肺功能得到改善，達到治療的目的[21]。β2受體劑主要分為兩種，其中短效的β2受體劑主要有特布他林、沙丁胺醇等，該藥物起效較快，但其對于疾病的治療時效性較短，一般這類短效的β2受體激動劑用于COPD急性發(fā)作期可取得較好的治療效果；沙美特羅、福莫特羅等屬于長效β2受體激動劑，其通過減少患者疾病急性發(fā)作的次數(shù)，改善患者的臨床癥狀，作用時間較久，相較于短效β2受體抑制劑治療的效果更好。劉煒等[22]的研究中，將吸入用布地奈德福莫特羅應用于COPD的治療中，結(jié)果顯示，患者肺功能指標明顯改善，可增強機體肺功能狀況。但患者如果長期使用β2受體激動劑治療，會導致不良反應的發(fā)生，如心律失常、骨骼肌震顫等。故臨床上對于其的使用應謹遵醫(yī)囑，適當減少用藥劑量。

2.3.2 茶堿類藥物 茶堿類藥物主要是通過對機體的磷酸二脂酶進行抑制，來起到擴張氣管的作用，除此之外，其對于機體的免疫調(diào)節(jié)和抗炎反應具有重要的促進作用，臨床上較為常見的茶堿類藥物主要有氨茶堿、多索茶堿。陸小華等[23]研究結(jié)果顯示，將多索茶堿與氨茶堿應用于老年COPD患者的治療中，結(jié)果顯示，與氨茶堿相比，多索茶堿可更有效地改善患者肺功能，抑制氣道重塑，療效顯著，但此類藥物對于患者的要求較高，如若患者的血藥濃度偏高，會導致患者出現(xiàn)不良反應，如心律不齊，臨床上應適當減少用藥劑量。

2.3.3 抗膽堿能藥物 抗膽堿能藥物主要是與機體內(nèi)的特異性受體進行結(jié)合，來降低支氣管平滑肌的張力，進而使得機體的支氣管擴張，增加患者的通氣流量，對患者的肺功能進行改善。臨床上治療效果較好的抗膽堿能藥物主要有噻托溴銨，張永慶等[24]的研究中，肯定了布地奈德福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨治療中重度穩(wěn)定期COPD患者的療效，其優(yōu)于單純應用布地奈德福莫特羅，可使疾病得到良好控制，值得臨床大力推廣。近年來研究表明，新研制出的抗膽堿能類藥物還有阿地溴銨，其可以減少COPD患者的急性發(fā)作次數(shù)，且耐受性較好，不良反應在停藥之后即可消失[25]，但與其他抗膽堿能藥物相比，其潛在優(yōu)勢還有待進一步研究。

3 小結(jié)與展望

本研究主要從老年COPD患者的氣道重塑機制及藥物治療進行綜述，其中氣道重塑機制主要包括了COPD與機體內(nèi)炎性因子、機體細胞外基質(zhì)變化、機體上皮質(zhì)轉(zhuǎn)化的關(guān)系。由此可知，COPD是一個較為復雜的病理過程，其發(fā)病的主要原因是氣流受限和慢性炎癥所引起的氣短、喘息、呼吸困難等，臨床上對于其治療主要是抑制機體的炎癥反應、氧化應激反應、改善肺功能。支氣管擴張劑在臨床治療中是首選藥物，其可以通過增大呼吸時的氣流量，減輕機體的炎癥反應來起到治療效果，并且抑制病情的進展；而抗氧化劑主要是對機體的氧化應激反應進行抑制，使機體的炎癥反應降低，改善肺功能，且不良反應較少，臨床可將其作為治療COPD的抗氧化藥物。天然Nrf2誘導劑的種類多種多樣，且來源較廣，因此其可作為COPD治療藥物開發(fā)的一個新方向。