廖朝興 綜述，李躍華 審校，龔建平△

(1.重慶西南鋁醫(yī)院普外科，重慶 401326;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶 400010)

先天性肝囊腫主要包括單純性肝囊腫及多囊性肝病，多見于女性，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前主流認(rèn)為單純性肝囊腫的發(fā)生可能是非遺傳性先天性膽管畸形引起的，而多囊性肝病是一種以存在大量肝囊腫(通常大于20個(gè))為特征的遺傳疾病[1]。隨著影像學(xué)檢查及健康體檢普及，先天性肝囊腫的檢出率逐年遞增，對(duì)于需要干預(yù)的單純性肝囊腫可采取開窗引流、穿刺引流、硬化劑注射等治療方式；對(duì)于有癥狀的多囊性肝病可采取開窗引流、抽吸、切除、肝移植、靶向抑制劑等治療方式[2]。隨著近年來(lái)對(duì)先天性肝囊腫的發(fā)病機(jī)制及大量臨床病例的研究，先天性肝囊腫的治療方案有了新的共識(shí)及進(jìn)展。

1 單純性肝囊腫

單純性肝囊腫的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，且對(duì)于單純性肝囊腫的治療尚未形成統(tǒng)一共識(shí)。但是主流認(rèn)為單純性肝囊腫并不具有惡變傾向，目前主張直徑小于4 cm且無(wú)癥狀的患者可隨訪觀察，對(duì)于囊腫體積較大或者出現(xiàn)壓迫癥狀或伴隨出血、感染等并發(fā)癥的患者，可根據(jù)囊腫的部位、性質(zhì)、年齡等因素采取穿刺引流、硬化劑注射、開腹手術(shù)及腹腔鏡手術(shù)等治療方式。

1.1肝囊腫開窗引流 肝囊腫開窗引流可分為開腹手術(shù)及腹腔鏡手術(shù)2種方式，隨著近年來(lái)微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡肝囊腫開窗引流因其創(chuàng)傷小、療效穩(wěn)定、復(fù)發(fā)率低、恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)已經(jīng)逐漸取代開腹手術(shù)成為首選的手術(shù)方式。腹腔鏡肝囊腫開窗引流最佳適用于既往未進(jìn)行過(guò)腹部手術(shù)，并且囊腫巨大，有壓迫癥狀的、位于肝臟表面的、不伴有囊內(nèi)出血及囊腔不與膽管相通的單純性肝囊腫患者，術(shù)中廣泛切除囊腫壁可取得較好的效果，術(shù)后復(fù)發(fā)率為0～20%，術(shù)后常見并發(fā)癥有膽瘺、出血等，發(fā)生率為0～25%[3]。近年有研究表明，術(shù)中盡可能完整切除囊腫壁，或者采用氬氦刀或雙極電凝盡可能徹底燒灼囊壁可有效預(yù)防囊腫復(fù)發(fā)，但其安全性及遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究[4]。術(shù)中囊腫開窗引流后，將帶蒂大網(wǎng)膜覆蓋殘余囊腔可顯著降低肝囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)率，但術(shù)后增加了因廣泛粘連形成輕度胃腸道功能障礙的發(fā)生率；對(duì)于位于Ⅳ、Ⅶ、Ⅷ肝節(jié)段難以使用帶蒂大網(wǎng)膜覆蓋的單發(fā)肝囊腫，術(shù)中囊腫開窗引流后，使用聚桂醇等硬化劑注入囊腔也可顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[5]。

1.2抽吸硬化治療 抽吸硬化治療目前作為單純性肝囊腫的一線治療方案尚有爭(zhēng)議，主要認(rèn)為其具有相對(duì)較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率，其優(yōu)勢(shì)在于創(chuàng)傷小、可反復(fù)多次進(jìn)行。抽吸硬化治療主要有超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺及超聲內(nèi)鏡(EUS)穿刺2種途徑，對(duì)于右肝巨大囊腫，可優(yōu)先選用超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺行抽吸硬化治療，對(duì)于左肝及肝尾狀葉多發(fā)性相對(duì)體積較小的肝囊腫可優(yōu)先選用EUS穿刺行抽吸硬化治療[6]。常用的硬化劑包括乙醇、聚多醇、鹽酸米諾環(huán)素、四環(huán)素等，其中乙醇最為常用，其具有價(jià)格便宜、治療效果明顯的優(yōu)勢(shì)，但研究表明聚多醇具有和乙醇相當(dāng)?shù)寞熜Ъ案鼮榭煽康陌踩訹7]。鹽酸米諾環(huán)素也是一種安全有效的硬化劑被廣泛使用[8]。對(duì)于抽吸硬化治療，囊腫直徑縮小并不能反映吸入性硬化治療的成功，而用多囊肝病問(wèn)卷(PLD-Q)測(cè)量的癥狀可以作為一個(gè)可靠的結(jié)果衡量指標(biāo)[9]。而肝囊腫伴隨囊內(nèi)出血常常預(yù)示著抽吸硬化治療療效不佳，可適當(dāng)增加硬化劑劑量以達(dá)到預(yù)期的治療效果[10]。研究表明，抽吸硬化治療擁有不低于開窗引流手術(shù)的治療效果，且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低，但仍需要大量研究數(shù)據(jù)及長(zhǎng)期隨訪證明其長(zhǎng)期療效[11-12]。

1.3肝囊腫切除術(shù) 肝囊腫切除術(shù)也可分為開放手術(shù)及腹腔鏡手術(shù)2種方式，其具有極低的術(shù)后復(fù)發(fā)率，但因?yàn)閱渭冃愿文夷[被認(rèn)為是無(wú)惡變傾向的良性肝疾病，且肝囊腫切除常常伴有部分肝組織切除，創(chuàng)傷較大，術(shù)后并發(fā)癥較為嚴(yán)重，并不作為常規(guī)單純性肝囊腫治療手段[3]。目前認(rèn)為僅在影像學(xué)不排除膽道囊腺瘤或囊腺癌等惡性病變可能，或者合并肝囊腫囊內(nèi)出血及合并囊腫與膽管相通情況時(shí)，可行腹腔鏡探查，根據(jù)術(shù)中病檢結(jié)果及囊內(nèi)液體性質(zhì)決定具體手術(shù)方式[13-14]。

1.4肝囊腫穿刺引流 肝囊腫穿刺引流僅可以短暫緩解因巨大囊腫引起的壓迫癥狀，囊腫通常于結(jié)束引流后短期復(fù)發(fā)[11]，并不作為先天性肝囊腫的推薦治療方案，僅僅在高齡且一般情況極差無(wú)法耐受上述多種治療方案或者合并囊腫內(nèi)急性感染時(shí)，可臨時(shí)行穿刺引流術(shù)緩解癥狀，待上述情況改善后再行后續(xù)治療。

2 多囊性肝病(PLD)

PLD是一種常染色體顯性遺傳病，可以單獨(dú)存在，也可以作為多囊性腎病的伴隨癥狀存在(94%的多囊性腎病患者伴有PLD)[15]。PLD是以存在數(shù)量較多的囊腫個(gè)數(shù)為特征的肝囊腫，目前雖然沒(méi)有明確定義PLD，但既往文獻(xiàn)一般認(rèn)為囊腫個(gè)數(shù)大于20稱為PLD，而近期組成的國(guó)際PLD注冊(cè)指導(dǎo)委員會(huì)(International PLD Registry Steering Committee)達(dá)成共識(shí)，重新定義PLD囊腫個(gè)數(shù)大于10個(gè)[16]。研究表明，年齡、雌激素、女性、妊娠、服用避孕藥等是PLD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[17]。目前，常用Gigot分級(jí)和Schnelldorfer分級(jí)來(lái)定義PLD的嚴(yán)重程度，對(duì)PLD的治療有指導(dǎo)意義。PLD先常用的治療方式有經(jīng)皮穿刺、抽吸硬化、手術(shù)治療、肝移植、靶向藥物治療等，隨著近年來(lái)對(duì)于PLD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)加深，靶向藥物治療成了新的治療熱點(diǎn)[18]。

2.1經(jīng)皮穿刺抽吸硬化治療 經(jīng)皮穿刺抽吸硬化治療主要適用于形成了單個(gè)巨大囊腫的Gigot Ⅰ型PLD，并不適用于多發(fā)小囊腫的PLD治療。同上述單純性肝囊腫治療，硬化劑包括乙醇、聚多醇、米諾環(huán)素、四環(huán)素等，因目前對(duì)于此種治療手段的療效及安全性尚有爭(zhēng)議，有些研究認(rèn)為在使用抽吸硬化治療較大囊腫時(shí)，可能因?yàn)閴毫p低而加快其余小囊腫的生長(zhǎng)，且PLD多為多發(fā)囊腫，故此治療方法較少應(yīng)用于PLD的實(shí)際治療[18]。

2.2肝囊腫開窗引流術(shù) 肝囊腫開窗引流治療常用于Gigot Ⅰ～Ⅱ型的PLD患者，也適用于經(jīng)皮穿刺抽吸硬化失敗的患者。隨著腹腔鏡手術(shù)的發(fā)展，且研究表明腹腔鏡手術(shù)和開放手術(shù)具有相當(dāng)?shù)寞熜Ъ安l(fā)癥發(fā)生率，目前肝囊腫開窗引流首選腹腔鏡下進(jìn)行，和上述單純性肝囊腫開窗引流相同，術(shù)中可盡可能多地開窗引流并清除囊壁，以降低短期的復(fù)發(fā)率，也可采用大網(wǎng)膜填塞殘余囊壁及術(shù)中硬化劑注射等方式預(yù)防短期的復(fù)發(fā)。但和單純性肝囊腫腹腔鏡開窗引流不同的是PLD患者術(shù)后擁有更高的復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥發(fā)生率。單純性肝囊腫的術(shù)后復(fù)發(fā)率為9.6%，并發(fā)癥發(fā)生率為10.8%，而PLD術(shù)后復(fù)發(fā)率為33.7%，并發(fā)癥發(fā)生率為29.3%[19]。

2.3肝切除術(shù) 肝切除術(shù)適用于至少有一個(gè)肝段擁有正常功能的Gigot Ⅱ型PLD患者，切除的部位及范圍取決于囊腫的大小和分布位置，但由于PLD患者因囊腫導(dǎo)致Glison系統(tǒng)及解剖結(jié)構(gòu)的變異，增加了手術(shù)難度，對(duì)于無(wú)法完成肝切除的囊腫，常常采用開窗引流術(shù)[18]。研究表明，肝切除術(shù)術(shù)后肝囊腫體積減小約為60%，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率約為20%，術(shù)后死亡率約為2%[20]。對(duì)于大多數(shù)患者可采用肝切除術(shù)聯(lián)合肝囊腫開窗引流術(shù)，肝部分切除術(shù)和囊腫開窗引流可顯著改善癥狀嚴(yán)重的多囊性肝病患者的癥狀負(fù)擔(dān)和生活質(zhì)量，且具有可接受的安全性[21]。但是由于其有較高的并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，且可能因術(shù)區(qū)粘連造成后期行肝移植治療無(wú)法實(shí)施，所以并不作為一線治療方式推薦。

2.4經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞術(shù)(TAE) 目前研究認(rèn)為，肝囊腫主要由肝動(dòng)脈供血，所以TAE是采用栓塞劑選擇性栓塞肝囊腫的肝動(dòng)脈分支，以達(dá)到破壞囊腫細(xì)胞，控制肝囊腫進(jìn)展的目的。對(duì)于Gigot Ⅲ型PLD患者，以及不存在任何擁有正常肝功能肝段的不適合行肝囊腫開窗引流及肝切除術(shù)的PLD患者，可考慮采用TAE治療。TAE是一種可重復(fù)的、微創(chuàng)的、有效的治療PLD的方法[22]。而且近年來(lái)研究表明，在傳統(tǒng)適用彈簧圈及碘油等栓塞材料基礎(chǔ)上加用博萊霉素、正丁基-2-氰基丙烯酸酯等藥物療效更佳，且并不會(huì)造成更為嚴(yán)重的并發(fā)癥[23-24]。目前，TAE治療PLD仍缺乏大量的臨床研究證明其長(zhǎng)期療效及安全性，但就目前的研究看來(lái)其作為輔助治療PLD在未來(lái)有巨大潛力。

2.5肝移植 肝移植是目前可以唯一根治PLD的方法，主要適用于GigotⅢ 型癥狀嚴(yán)重的PLD患者。對(duì)于此類患者實(shí)行肝移植是安全可行的，且研究表明PLD行肝移植術(shù)后5年存活率大于90%，患者癥狀得到明顯改善[25-26]。相比因其他原因如慢性肝衰竭、肝癌行肝移植術(shù)的患者，PLD患者肝移植術(shù)后具有更高的生存率，在擁有肝源的情況下，可優(yōu)先考慮PLD患者行肝移植術(shù)[27]。對(duì)于PLD合并多囊性腎病的患者可考慮行肝腎聯(lián)合移植，5年生存率大于90%，且多囊肝腎病患者行肝腎移植的生存率高于因其他原因行肝腎聯(lián)合移植術(shù)的患者，以及僅行肝移植的患者[28]。雖然PLD患者行肝移植效果良好，但因肝源稀少、花費(fèi)較高等問(wèn)題，僅少數(shù)嚴(yán)重的PLD患者可以得到根治，需進(jìn)一步評(píng)估PLD肝移植適應(yīng)證，充分利用每一個(gè)供肝。

2.6藥物治療 隨著近年來(lái)對(duì)PLD發(fā)生機(jī)制的研究，針對(duì)PLD的靶向藥物治療成為新的治療熱點(diǎn)。研究表明，PLD患者的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平升高與PLD的進(jìn)展有關(guān)[29]，生長(zhǎng)抑素類似物可以和生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合降低cAMP水平，是目前唯一被臨床證明有可靠療效的靶向藥物，主要包括奧曲肽、蘭瑞肽、帕西瑞肽。多項(xiàng)研究表明，其可明顯延緩PLD進(jìn)展，減少肝囊腫體積，緩解癥狀[30]，但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致耐藥(一般使用6個(gè)月后療效降低)，停藥可導(dǎo)致療效消失甚至病情反彈，停藥一段時(shí)間后再次使用仍然具有和初次使用類似的療效[31]。蘭瑞肽的療效和使用劑量相關(guān)，且研究表明停藥后4個(gè)月仍具有相當(dāng)?shù)寞熜32]。相比于奧曲肽，帕西瑞肽因其具有更加良好的穩(wěn)定性且具有更加廣泛的生長(zhǎng)抑素受體譜，具有更好的療效，且對(duì)于PLD合并多囊性腎病的患者也具有不錯(cuò)的療效[33]。對(duì)于生長(zhǎng)抑素類似物的治療方案研究需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。除了生長(zhǎng)抑素類似物外，哺乳動(dòng)物西羅莫司靶蛋白(mTOR)，包括西羅莫司、依維莫司等藥物尚缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)證明其有效性，且長(zhǎng)期應(yīng)用可增加感染和惡性腫瘤的發(fā)生率。熊去氧膽酸等藥物尚停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，需要進(jìn)一步研究證明其臨床安全性及有效性。目前，隨著對(duì)于PLD發(fā)病機(jī)制的探究逐漸深入，促卵泡激素受體、分泌素受體、膽汁酸受體TGR5、cAMP下游效應(yīng)子(PKA、RAS、RAF、MEK和ERK1/2)等可能成為新的PLD治療靶點(diǎn)[34-35]。

3 小 結(jié)

目前，先天性肝囊腫缺乏規(guī)范化的治療指導(dǎo)，對(duì)于保守、抽吸硬化治療、手術(shù)治療的指征把握主要依賴于醫(yī)生的主觀判斷，且多種治療手段的療效及安全性尚存爭(zhēng)議，缺乏大量臨床數(shù)據(jù)的支持。對(duì)于未來(lái)先天性肝囊腫的治療可以從以下幾方面改進(jìn)：(1)研究先天性肝囊腫的發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素，從根源處降低發(fā)病率；(2)先天性肝囊腫的上述治療方式缺乏大量多中心的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其安全性及有效性；(3)對(duì)于先天性肝囊腫應(yīng)有更為細(xì)致的分級(jí)及治療后的療效評(píng)價(jià)模型，以制定不同治療手段的適應(yīng)證及禁忌證，避免過(guò)度治療及延誤治療；(4)目前，對(duì)于PLD的靶向藥物治療大多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，缺乏有力的證據(jù)證明其療效及安全性。隨著研究進(jìn)展，未來(lái)先天性肝囊腫的治療肯定會(huì)得到進(jìn)一步的規(guī)范及改善。