解海誼，廖愛軍

0 引言

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一種生物異質(zhì)性漿細(xì)胞疾病，其特點(diǎn)是骨髓中單克隆漿細(xì)胞的惡性增殖，導(dǎo)致無功能的完整免疫球蛋白或輕鏈的過度產(chǎn)生，臨床表現(xiàn)包括貧血、骨損害、感染、高鈣血癥、腎功能衰竭等[1]。自體造血干細(xì)胞移植(Autologous stem cell transplantation，ASCT)、蛋白酶體抑制劑(Proteasome inhibitors，PIs)、免疫調(diào)節(jié)劑和單克隆抗體有助于改善MM患者的無進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)和總生存(Overall survival，OS)，但復(fù)發(fā)仍不可避免，隨著復(fù)發(fā)次數(shù)的增多，患者緩解期會越來越短[2]，并逐漸進(jìn)展成為復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤(Relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM)。具有獨(dú)特作用機(jī)制的新型藥物，如泊馬度胺、卡非佐米和CD38單克隆抗體(Daratumumab)等增加了RRMM患者的選擇范圍[3]。t (11;14) 是 MM 中最常見的染色體易位，約20%患者出現(xiàn)t(11;14)和BCL-2 過表達(dá)[4]。維奈克拉(Venetoclax，VEN)是一種選擇性的、口服生物可利用的BCL-2抑制劑，目前已經(jīng)在復(fù)發(fā)/難治性急性白血病、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病取得了較好的治療結(jié)果[5]。體外研究顯示，VEN對 MM 細(xì)胞系有良好的活性，尤其是在具有 t(11;14)的亞群中[6]。已經(jīng)有臨床試驗(yàn)證明了VEN單一療法的優(yōu)越療效和安全性，本文就VEN在MM中的基礎(chǔ)、臨床研究及真實(shí)世界的研究進(jìn)行概述。

1 VEN對MM細(xì)胞的作用機(jī)制

BCL-2 蛋白家族在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中起重要作用，主要分為2個(gè)功能組：第1組包括促凋亡蛋白BAD、BIK、NOXA、BMF、PUMA、BIM、BID和BH3-only蛋白，其激活凋亡效應(yīng)子BAX和BAK；第2組包含抗細(xì)胞凋亡蛋白BCL-2、BCL-XL、BCL-W、BCL-A1、和MCL-1[7]。BCL-2家族蛋白的失調(diào)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃逸程序性細(xì)胞死亡，并且與化學(xué)耐藥相關(guān)[8]。VEN靶向針對BCL-2的BH3結(jié)構(gòu)域，對其高度親和，并能夠取代與BCL-2結(jié)合的促凋亡蛋白BH3-only，游離的BH3-only蛋白可以激活凋亡效應(yīng)子(BAX和BAK)或抑制其他抗凋亡成員(MCL-1)，并誘導(dǎo)線粒體外膜的透化。最后，釋放的細(xì)胞色素C激活半胱天冬酶并觸發(fā)惡性漿細(xì)胞死亡[9]。體外、體內(nèi)的試驗(yàn)觀察到含有t(11;14)的漿細(xì)胞對VEN異常敏感，這與其高表達(dá)BCL-2和低表達(dá)MCL-1或BCL-XL有關(guān)，連接t(11;14)和BCL-2的生物學(xué)機(jī)制尚不明確[10]。MM中BCL-2家族成員的表達(dá)是可變的，MCL-1或BCL-XL的上調(diào)可導(dǎo)致MM細(xì)胞對VEN產(chǎn)生耐藥性[6]。盡管FISH檢測t(11;14)是高表達(dá)BCL-2的替代標(biāo)志物，但仍需要實(shí)驗(yàn)室檢測BCL-2表達(dá)或BCL-2/MCL-1比值作為實(shí)時(shí)生物標(biāo)志物來預(yù)測臨床實(shí)踐中VEN的敏感性，助力臨床決策。

2 VEN的臨床應(yīng)用

2.1 VEN單藥治療 Kumar等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)開放標(biāo)簽的I期臨床試驗(yàn)，評估VEN的安全性、有效性及藥代動力學(xué)。共納入66例RRMM患者，其中46%的患者存在t(11;14)染色體易位。劑量遞增隊(duì)列每日給予VEN 300 mg、600 mg、900 mg或1 200 mg，安全擴(kuò)展隊(duì)列接受1 200 mg/d的VEN。結(jié)果表明，整體的總反應(yīng)率(Overall response rate，ORR)為21%，其中有t(11;14)染色體異位的患者ORR為86%，基因表達(dá)分析顯示，BCL-2高表達(dá)患者治療反應(yīng)率更高。15%的患者達(dá)到非常好的部分緩解(Very good partial response，VGPR)，而t(11;14)亞組的≥VGPR率為27%，t(11;14)亞組的中位進(jìn)展時(shí)間 (Time to progression，TTP) 顯著長于整個(gè)隊(duì)列(6.6個(gè)月vs. 2.6個(gè)月)。最常見的1～2級非血液學(xué)不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，包括惡心(47%)、腹瀉(36%)和嘔吐(21%)，3～4級非血液學(xué)不良反應(yīng)少見。常見的1～2級血液學(xué)不良反應(yīng)為血小板減少癥(32%)、中性粒細(xì)胞減少癥(27%)、貧血/白細(xì)胞減少癥(各23%)，3～4級血液學(xué)不良反應(yīng)為血小板減少癥(26%)、中性粒細(xì)胞減少癥 (21%)、貧血/白細(xì)胞減少癥(各14%)，表明有t(11;14)染色體易位及BCL-2高表達(dá)的RRMM患者對VEN具有更好的治療反應(yīng)。

2.2 VEN聯(lián)合地塞米松(VEN-d) 體外細(xì)胞試驗(yàn)表明，糖皮質(zhì)激素通過促使凋亡蛋白BIM與BCL-2結(jié)合，間接促進(jìn)MM細(xì)胞中的BCL-2依賴性，從而增加MM患者對VEN的敏感性[12]。Kaufman等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)開放標(biāo)簽的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，Ⅰ期包括VEN劑量遞增和VEN-d的組合階段，評估其安全性及藥代動力學(xué)，確定Ⅱ期的單藥給藥劑量，Ⅱ期為相同方案的擴(kuò)展隊(duì)列，以進(jìn)一步評估該組合在t(11;14)陽性RRMM患者中的療效。Ⅰ期和Ⅱ期各招募了20例和31例RRMM 患者，所有患者的 t (11;14) 均為陽性，Ⅰ期/Ⅱ期患者既往接受的中位治療線數(shù)為3/5線，結(jié)果提示，接受VEN單藥治療的患者中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(Duration of response，DOR)為9.7個(gè)月。隨著VEN-d的加入，DOR延長至12.4個(gè)月。Ⅰ期患者的ORR和VGPR率均高于Ⅱ期患者(60%vs. 45%；30%vs. 26% )。到達(dá)部分緩解(Partial response，PR)及以上的患者BCL-2表達(dá)水平均較高。以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，地塞米松可協(xié)同VEN增強(qiáng)抗骨髓瘤的活性，延長反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。本項(xiàng)目的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以進(jìn)一步評估VEN-d在t(11;14)陽性RRMM患者的療效及安全性。

2.3 VEN聯(lián)合硼替佐米和地塞米松(VEN-Vd) Edwards等[14]的細(xì)胞試驗(yàn)證明，PIs可以通過上調(diào)促凋亡蛋白NOXA間接抑制抗凋亡蛋白MCL-1，因此硼替佐米和VEN的組合給MM的治療提供了新的思路。Moreau等[15]開展了一項(xiàng)開放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)共招募66例RRMM患者，接受VEN、硼替佐米及地塞米松的治療，結(jié)果提示ORR為67%，≥VGPR患者占42%，中位TTP為9.5個(gè)月。其中BCL-2高表達(dá)患者的ORR顯著高于BCL-2低表達(dá)的患者(94%vs. 59%)，t(11;14)陽性的MM患者ORR顯著高于t(11;14)陰性患者(78%vs. 65%)。該組合的耐受性良好，最常見的1～2級不良反應(yīng)為消化道癥狀，包括腹瀉(46%)、便秘(41%)和惡心(38%)。最常見的3～4級不良反應(yīng)包括血小板減少癥(29%)、貧血(15%)和中性粒細(xì)胞減少癥(14%)。BELLINI[16]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，291例RRMM患者被隨機(jī)分配至VEN-Vd組和Vd組。中位隨訪時(shí)間為18.7個(gè)月，結(jié)果表明，VEN-Vd組在預(yù)后方面顯著獲益，中位PFS顯著長于Vd組(22.4個(gè)月vs. 11.5個(gè)月)，最常見的3～4級不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥(18%vs. 7%)、肺炎(16%vs. 9%)、血小板減少癥(15%vs. 30%)、貧血(15%vs. 15%)和腹瀉(15%vs.11%)。VEN-Vd組有4%的患者在治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重感染，Vd組無嚴(yán)重感染。VEN-Vd組有3例出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡(2例死于肺炎，1例死于感染性休克)，Vd組沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡。以上數(shù)據(jù)表明，VEN與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合使用使RRMM患者PFS得到顯著改善，其中t(11;14)陽性及BCL-2高表達(dá)的患者對VEN的治療更敏感，但臨床試驗(yàn)BELLINI 提示，在硼替佐米和地塞米松中加入VEN后，VEN-Vd組的死亡率增加，目前這種死亡率增加的機(jī)制尚不明確，是否與BCL-2抑制或MM復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)潛在的疾病生物行為變化，或者兩者同時(shí)存在導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)仍然未知。

2.4 VEN聯(lián)合卡非佐米和地塞米松 Costa等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床Ⅱ期劑量遞增臨床研究，評估了VEN聯(lián)合第3代PIs卡非佐米和地塞米松在RRMM患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性。共納入49例患者，結(jié)果顯示，中位PFS為22.8個(gè)月。所有患者的ORR為 80%，其中t(11;14) 陽性患者的ORR顯著高于t(11;14) 陰性患者(92%vs. 75%)，中位 PFS分別為24.8個(gè)月和22.8個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最常見的1～2級非血液學(xué)不良反應(yīng)為腹瀉 (65%)、疲勞(47%)和惡心(47%)；最常見的1～2級血液學(xué)不良反應(yīng)為淋巴細(xì)胞減少癥(35%)和血小板減少癥(31%)。最常見的3～4級非血液學(xué)不良反應(yīng)為高血壓(16%)和肺炎(12%)；3～4級血液學(xué)不良反應(yīng)為淋巴細(xì)胞減少癥(31%)、白細(xì)胞減少癥(12%)和中性粒細(xì)胞減少癥 (12%)。這些試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了VEN聯(lián)合卡非佐米在t(11;14)陽性的RRMM中有較好的療效，突出了VEN聯(lián)合卡非佐米治療的可行性。

2.5 VEN聯(lián)合daratumumab、硼替佐米和地塞米松(VENDVd) NCT03314181[18]是一項(xiàng)多中心的I期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)分為2個(gè)部分，第一部分是在 t(11;14)陽性的RRMM 患者中評估VEN聯(lián)合daratumumab和地塞米松(VENDd)，第二部分是在未篩選細(xì)胞遺傳學(xué)的RRMM 患者中評估VENDd 聯(lián)合硼替佐米(VENDVd)，比較安全性、PFS、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和微小殘留病灶(Minimal residual disease，MRD)陰性持續(xù)時(shí)間。本次試驗(yàn)共招募了48例患者，結(jié)果顯示，VENDd組的ORR為96%，VENDVd組為92%，兩組均未達(dá)到中位OS。VENDd 組的≥VGPR率顯著高于VENDVd組(58%vs. 46%)，且在達(dá)到CR的患者中，VENDd組MRD陰性率顯著高于VENDVd組(57%vs. 45%)。VENDd組18個(gè)月PFS率高于VENDVd組(90.5%vs. 66.7%)。兩組常見不良事件包括腹瀉(63%vs. 54%)和惡心(50%vs. 50%)，3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為88%和71%。且這項(xiàng)研究中沒有觀察到與治療相關(guān)的死亡。以上結(jié)果表明，VENDd和VENDVd在RRMM患者中均取得了很高的反應(yīng)深度和良好的生存期，無論是否使用硼替佐米，VEN在t(11;14)陽性的患者中均有更好的療效，支持BCL-2靶向療法聯(lián)合抗CD38免疫療法治療t(11;14)陽性的RRMM，其治療的安全性有待于進(jìn)一步觀察。

3 VEN在真實(shí)世界中的應(yīng)用

在一項(xiàng)回顧性研究中，Sidiqi等[19]評估了接受 VEN作為單一或聯(lián)合方案治療的56例RRMM患者，其中75%的患者為t(11:14)陽性。55%的患者單獨(dú)使用VEN或與地塞米松聯(lián)合使用，45%的患者接受VEN與硼替佐米、伊莎佐米或daratumumab聯(lián)合的三聯(lián)或四聯(lián)療法。結(jié)果表明，ORR為 44%，完全緩解(Complete response,CR)率為21%，中位PFS為5.8個(gè)月，中位OS為28.4個(gè)月。其中t (11;14)陽性患者CR率高于陰性患者，分別為48%和30%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中位PFS及OS均顯著優(yōu)于陰性患者(9.7個(gè)月vs. 4.2個(gè)月，未到達(dá)vs. 10.9個(gè)月)，BCL-2的高表達(dá)與較高的ORR顯著相關(guān)。Kambhampati等[20]對47例RRMM患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，患者既往治療中位數(shù)為7線,38%的患者為t(11;14)陽性。該研究顯示，t(11;14)陽性的隊(duì)列與總體患者的ORR分別為71%、39%，VGPR率為24%、17%?？傮w中位PFS為2.1個(gè)月，中位OS為15.6個(gè)月，t(11;14)組中位PFS為5.8個(gè)月，中位OS未達(dá)到。發(fā)生了1例與治療相關(guān)的死亡，考慮與感染有關(guān)。Basali等[21]回顧分析了10例接受VEN治療的RRMM患者，所有患者均為t(11;14)陽性，其中VEN聯(lián)合硼替佐米和地塞米松6例，ORR為78%，6個(gè)月OS率為77%，6個(gè)月PFS率為28%。值得注意的是，在接受卡非佐米和地塞米松以及VEN 的2例患者中觀察到了最好的療效，其中1例達(dá)CR，另一例達(dá)VGPR。4例患者出現(xiàn)3～4級血液學(xué)不良反應(yīng)，觀察到的非血液學(xué)不良反應(yīng)為疲勞、體重減輕和胃腸道反應(yīng)。以上真實(shí)世界的研究均支持了VEN在MM患者的使用，尤其是t(11；14)陽性患者。

4 總結(jié)

VEN對于RRMM患者，尤其是t(11；14)陽性及BCL-2高表達(dá)的患者，是一種有效的新型藥物，其單一藥物或聯(lián)合其他藥物可產(chǎn)生持久的反應(yīng)，最常見的3～4級不良反應(yīng)為血細(xì)胞減少，及時(shí)輸血、使用集落刺激因子管理不良反應(yīng)有助于更好地使用VEN。關(guān)于VEN的研究還在不斷發(fā)展中，更多的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)有待完善，以更好地靶向治療MM。