寇 晨，高正平，韓 冬，張亞南

0 引言

新生兒膿毒血癥是造成新生兒人群死亡和致殘的重要原因之一[1]，早期感染若未能得到有效控制，短時(shí)間內(nèi)即可進(jìn)展甚至威脅生命。及時(shí)合理地使用抗菌藥物，可使感染患兒在早期得以有效的控制。哌拉西林鈉/他唑巴坦具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)等特點(diǎn)，已成為國(guó)內(nèi)外治療感染性疾病的首選抗菌藥物之一[2]，在新生兒膿毒血癥中的治療效果較好[3]。但隨著細(xì)菌對(duì)藥物敏感性特征的持續(xù)變遷，面對(duì)不同菌群時(shí)，需要及時(shí)進(jìn)行方案調(diào)整[4]。因此，利用最新病原菌的藥敏數(shù)據(jù)動(dòng)態(tài)判斷哌拉西林鈉/他唑巴坦既往給藥方案對(duì)目前的治療效果非常重要。蒙特卡洛模擬是一種以概率統(tǒng)計(jì)理論為指導(dǎo)的重要數(shù)理計(jì)算方法，已被廣泛應(yīng)用于抗菌藥物研發(fā)領(lǐng)域[5]。它可以評(píng)估抗菌方案對(duì)目標(biāo)菌種感染的有效性，用于優(yōu)化抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)治療。本研究依據(jù)哌拉西林鈉/他唑巴坦在新生兒人群中的PK/PD結(jié)果，采用蒙特卡洛模擬，同時(shí)結(jié)合最新的病原菌藥敏數(shù)據(jù)，探討哌拉西林鈉/他唑巴坦既往給藥方案在新生兒膿毒血癥中的效果，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 哌拉西林鈉/他唑巴坦PK/PD模型 結(jié)合既往文獻(xiàn)[6]，哌拉西林鈉/他唑巴坦在新生兒群體中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下：藥物清除率(CL) (0.22±0.07)L/(kg·h)；藥物分布容積(Vd) (0.43±0.16)kg/L；藥物半衰期(t1/2) (1.4±0.4)h；游離藥物分?jǐn)?shù)(f) 0.6～0.7。該藥是典型的時(shí)間依賴性抗生素，%T>MIC是預(yù)測(cè)療效的關(guān)鍵參數(shù)，即用藥后高于MIC的時(shí)間越長(zhǎng)，抗菌效果越好。通常認(rèn)為該藥的50%T>MIC即可起到較好的殺菌作用[7]。但是當(dāng)膿毒血癥時(shí)，尤其當(dāng)藥敏結(jié)果未知時(shí)，更高水平的 PK/PD指數(shù)如100%T>MIC或 100%T>4MIC可獲得更好的臨床效果[8]。由于新生兒膿毒血癥往往進(jìn)展很快，故提高血漿內(nèi)該藥的血藥濃度水平以獲得高于MIC的抗菌效果。研究表明，當(dāng)血藥濃度高于目標(biāo)菌群MIC 4倍時(shí)即達(dá)到飽和狀態(tài)，在此基礎(chǔ)上繼續(xù)增加劑量提高血藥濃度也不能繼續(xù)增加療效[9]，所以本研究將該藥物血藥濃度的足量水平定義為4倍的MIC，即100%T>4MIC。但是為了消除部分學(xué)者認(rèn)為過(guò)高的 PK/PD 指數(shù)導(dǎo)致結(jié)論不適用的這一疑慮，本研究還將模擬100%T>MIC的PK/PD 指數(shù)作為第二目標(biāo)。%T>4MIC數(shù)學(xué)模型根據(jù)%T>MIC計(jì)算公式進(jìn)行推演得出，計(jì)算方法見(jiàn)公式(1)、公式(2)、公式(3)[10]。

(1)

(2)

Ro=Does×f÷TINF

(3)

注：%T>MIC為血漿中游離藥物濃度大于MIC的時(shí)間；%T>4MIC為血漿中游離藥物濃度大于4倍MIC的時(shí)間；TINF為靜脈給藥時(shí)間；Ro為靜脈給藥速率；Does為給藥劑量；f為游離藥物分?jǐn)?shù)；Vd為分布容積；CL為藥物清除率；DI為給藥間隔

1.1.2 新生兒膿毒血癥常見(jiàn)病原及其MIC頻率分布 根據(jù)《2020年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告》[11]確定新生兒膿毒血癥的目標(biāo)菌群。MIC頻率分布按照離散均勻分布進(jìn)行計(jì)算。由于本中心臨床數(shù)據(jù)庫(kù)缺乏哌拉西林鈉/他唑巴坦對(duì)目標(biāo)菌群的MIC群體分布值，故參考?xì)W洲抗菌藥敏測(cè)試委員會(huì)(European Antimicrobial Susceptibility Testing Committee，EUCAST)數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析[12]。

1.2 方法 本研究采用美國(guó)Oracle公司水晶球軟件(Version 11.1.4100.0)，根據(jù)哌拉西林鈉/他唑巴坦在新生兒人群中的PK/PD參數(shù)及用藥方案參數(shù)進(jìn)行蒙特卡洛模擬。本文直接采用目標(biāo)菌群的MIC菌群分布值，根據(jù)該藥在新生兒感染中的推薦劑量100 mg/kg Q8h[13]，靜脈滴注30 min、1 h及3 h為給藥方案，此方案為藥物說(shuō)明書(shū)中最大給藥劑量及頻次，分別模擬給藥后8 h內(nèi)每個(gè)小時(shí)對(duì)抗各目標(biāo)菌群達(dá)到的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(Cumulative fraction of response,CFR)，即給藥方案對(duì)病原菌菌群達(dá)到目標(biāo)閾值的期望概率。模擬過(guò)程中藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)CL、Vd均服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布，f服從均勻分布，MIC服從自定義分布，置信區(qū)間設(shè)定為95%，進(jìn)行10 000次模擬。結(jié)果中CFR越大，則表明給藥方案越佳。通常認(rèn)為，CFR≥90%的給藥方案是抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療的合理選擇[14]。

2 結(jié)果

2.1 確定目標(biāo)菌群以及哌拉西林鈉/他唑巴坦對(duì)各目標(biāo)菌群MIC的頻率分布 根據(jù)查閱報(bào)告顯示，膿毒血癥中革蘭陰性菌分離排名前4位的分別是大腸埃希菌(Escherichiacoli)，占革蘭陰性菌的29.7%；肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)，占革蘭陰性菌的20.9%；銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)，占革蘭陰性菌的12.2%；鮑曼不動(dòng)桿菌(Acinetobacterbaumannii)，占革蘭陰性菌的9.5%。因此，選取這4類細(xì)菌為目標(biāo)菌群。各目標(biāo)菌群MIC的頻率分布見(jiàn)表1。其中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的MIC主要集中在1～4 μg/ml，銅綠假單胞菌的MIC主要集中在2～16 μg/ml，鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC主要平均分布在≥8 μg/ml的區(qū)間。見(jiàn)表1。

表1 哌拉西林鈉/他唑巴坦對(duì)不同目標(biāo)菌MIC的頻率分布(%)

2.2 哌拉西林鈉/他唑巴坦不同給藥方案在不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)各目標(biāo)菌群的CFR 該藥不同給藥方案在不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)各目標(biāo)菌CFR見(jiàn)圖1。以100%T>4MIC為目標(biāo)指數(shù)，100 mg/kg Q8h靜脈滴注30 min給藥方案，對(duì)大腸埃希菌在給藥2 h后不能達(dá)到CFR≥90%，對(duì)肺炎克雷伯菌在給藥1 h后不能達(dá)到CFR≥90%，對(duì)其他目標(biāo)菌群，在給藥后8 h內(nèi)的任意時(shí)間點(diǎn)均無(wú)法達(dá)標(biāo)；延長(zhǎng)靜脈滴注至1 h的給藥方案相比之前的給藥方案，僅提高了肺炎克雷伯菌在給藥后2 h內(nèi)的CFR，對(duì)其他目標(biāo)菌群結(jié)果沒(méi)有發(fā)生改變。延長(zhǎng)靜脈滴注方案至3 h，所有目標(biāo)菌群的CFR均較前方案有所提升，其中對(duì)大腸埃希菌在給藥后2 h內(nèi)CFR仍可高于90%。若以100%T>MIC為目標(biāo)指數(shù)，100 mg/kg Q8h靜脈滴注30 min的給藥方案，對(duì)大腸埃希菌在給藥4 h后不能達(dá)到CFR≥90%，對(duì)肺炎克雷伯菌在給藥2 h后不能達(dá)到CFR≥90%，對(duì)其他目標(biāo)菌群，在給藥后8 h內(nèi)的任意時(shí)間點(diǎn)均無(wú)法達(dá)標(biāo)；延長(zhǎng)靜脈滴注至1 h的給藥方案相比之前的給藥方案對(duì)所有目標(biāo)菌群的CFR均未發(fā)生改變。延長(zhǎng)靜脈滴注方案至3 h，所有目標(biāo)菌群的CFR均較前方案有所提升，其中對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌在給藥后3 h內(nèi)CFR仍可高于90%。

圖1 哌拉西林鈉/他唑巴坦不同給藥方案在不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)各目標(biāo)菌群的CFR

3 討論

新生兒膿毒血癥的早期表現(xiàn)通常比較隱匿，缺乏特異性，且血培養(yǎng)陽(yáng)性率較低[15]。根據(jù)我國(guó)新生兒膿毒血癥專家共識(shí)[16]，哌拉西林鈉/他唑巴坦可作為治療首選藥物。但是該藥在臨床應(yīng)用中仍存在一定的失敗率[4]，所以僅簡(jiǎn)單地從臨床效果判斷該藥目前的給藥方案缺乏一定的循證依據(jù)。本研究結(jié)合最新EUCAST數(shù)據(jù)庫(kù)中的目標(biāo)菌群計(jì)算出目前給藥方案的CFR，該指標(biāo)在一定程度上可直接作為給藥策略及效果判斷的指標(biāo)。

本研究中選取的目標(biāo)菌群均為新生兒膿毒血癥常見(jiàn)的病原菌，結(jié)合我國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，其中大腸埃希菌對(duì)該藥的敏感性最高，為92.0%，其次依次為肺炎克雷伯菌82.4%，銅綠假單胞菌79.8%，鮑曼不動(dòng)桿菌最低，僅為42%[11]，與EUCAST數(shù)據(jù)庫(kù)中MIC分布頻次大致相同，這也提示了該藥在新生兒膿毒血癥中對(duì)大腸埃希菌比較敏感，而對(duì)其他目標(biāo)菌群敏感性不高。因此，若要在膿毒血癥早期完全覆蓋可能感染的目標(biāo)菌群，就要延長(zhǎng)該藥的血藥濃度高于目標(biāo)菌群MIC

的時(shí)間。通過(guò)本研究結(jié)果可以得出，100 mg/kg Q8h靜脈滴注30 min或1 h的給藥方案針對(duì)膿毒血癥中大腸埃希菌在給藥間隔內(nèi)的覆蓋時(shí)間最長(zhǎng)，但也沒(méi)有達(dá)到完全覆蓋，對(duì)其他目標(biāo)菌群覆蓋時(shí)間更短甚至沒(méi)有覆蓋。但是延長(zhǎng)靜脈滴注給藥時(shí)間至3 h后，所有目標(biāo)菌群的CFR均較前方案有所提升，其中對(duì)于大腸埃希菌的有效覆蓋時(shí)間可以達(dá)到用藥后的2 h內(nèi)，在Q8h的給藥頻次下提高了每一次給藥周期內(nèi)的藥效。結(jié)合時(shí)間依賴性抗菌藥物的特點(diǎn)，若想覆蓋給藥間隔內(nèi)的時(shí)間，可以通過(guò)增加給藥劑量、縮短給藥間隔和延長(zhǎng)輸注時(shí)間提高治療效果[17]。結(jié)合目前相關(guān)資料，哌拉西林鈉/他唑巴坦100 mg/kg的劑量為目前新生兒最大劑量[13]，盲目增大劑量可能出現(xiàn)藥物毒副作用[18]。但是通過(guò)臨時(shí)追加給藥或縮短給藥間隔可以達(dá)到較好的治療效果，這與Cohen-Wolkowiez等[19-20]的研究結(jié)論一致，該研究指出，針對(duì)不同人群，建議哌拉西林鈉/他唑巴坦Q6h甚至Q4h給藥。同樣，延長(zhǎng)輸注時(shí)間也可以起到較好的治療效果，在Chen等[21]的研究中，延長(zhǎng)該藥輸注時(shí)間至3 h，治療效果明顯提升，與本研究結(jié)論一致。但是目前在我國(guó)實(shí)際臨床工作中，主要考慮到該藥物的不良反應(yīng)與實(shí)際的可操作性,上述給藥方案在新生兒膿毒血癥中還有待驗(yàn)證。另外，在新生兒膿毒血癥治療中，抗菌藥物的選擇應(yīng)采用“降階梯療法”，早期應(yīng)用廣譜抗菌藥物，快速有力地控制感染，阻止病情惡化，待臨床癥狀好轉(zhuǎn)或細(xì)菌培養(yǎng)藥敏結(jié)果回報(bào)后換用敏感抗菌藥物進(jìn)行針對(duì)性治療[22]。因此，在新生兒膿毒血癥中，哌拉西林鈉/他唑巴坦仍可作為首選，但目前的給藥方案值得商榷，需密切監(jiān)測(cè)新生兒臨床變化，必要時(shí)及時(shí)更改治療方案。

但是本研究也存在一定的局限性，如本研究中目標(biāo)菌群的MIC分布數(shù)據(jù)來(lái)源于EUCAST數(shù)據(jù)庫(kù)，盡管該數(shù)據(jù)庫(kù)提供了目前全球細(xì)菌的MIC分布及變化趨勢(shì)，但是不同地區(qū)不同中心以及不同部位的分離菌敏感性特征不盡相同，所以導(dǎo)致了各中心的給藥策略與效果也不盡相同。此外，由于哌拉西林鈉/他唑巴坦的PK存在著明顯的個(gè)體差異，如早產(chǎn)兒與足月兒之間的藥物清除率有差異[21]，因此，得到的CFR以及由此導(dǎo)致的治療效果可能出現(xiàn)差別。這些在今后的研究中都應(yīng)當(dāng)加以考慮，從而使該藥在新生兒膿毒血癥的應(yīng)用中更加合理。本研究應(yīng)用目前已接受的PK/PD理論和蒙特卡洛模型來(lái)模擬哌拉西林鈉/他唑巴坦治療新生兒膿毒血癥的給藥策略及效果，具有一定的循證依據(jù)，對(duì)實(shí)際臨床工作具有一定的參考價(jià)值。