薛守宇，廉 婷，李怡琛

(西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710016)

心腦血管疾病即心血管疾病和腦血管疾病，具有很高的病死率以及致殘率，最常見的疾病包括腦梗死、心肌梗死以及血管痙攣等[1]。在所有心腦血管疾病患者中，60%～70%的患者伴有嚴(yán)重的后遺癥，包括失語、癱瘓以及面部表情的改變，從而喪失獨(dú)立生存的能力，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量[2]。因此為尋找降低病死率和致殘率的藥物已成為目前治療心腦血管疾病的關(guān)鍵問題。對于小分子化學(xué)藥物來說，雖然可以發(fā)揮其藥理作用以降低發(fā)病率，但是同時(shí)增加了不良反應(yīng)的發(fā)生，如最常見的異常出血反應(yīng)以及導(dǎo)致患者嚴(yán)重的貧血和抑郁等[3]。近年來，中醫(yī)藥在治療心腦血管疾病方面逐漸發(fā)揮越來越重要的作用并且也取得了突破性的進(jìn)展，活血化瘀藥物已被廣泛用于治療心腦血管疾病，主要在于該類藥物可以改善患者異常的血脈、血行等狀況，通過活血可以改善血管阻塞、增強(qiáng)血管通暢度，從而保證心腦血管系統(tǒng)的供血量處于生理水平[4]。葛根為豆科植物野葛的干燥的根，葛根是一味常見的中藥，共有11種，在我國分布廣泛[5]。其性味甘、辛、涼，歸脾、胃經(jīng)，具有解肌退熱、生津止渴、升陽止瀉之功效[6]。葛根素(puerarin)是葛根的主要特有成分，對于心腦血管疾病具有一定的作用[7]。本文將對葛根素發(fā)揮保護(hù)心腦血管作用和機(jī)制作一綜述。

1 葛根的化學(xué)組成

近年來，研究者通過對葛根的主要成分的研究，發(fā)現(xiàn)主要有以下幾類物質(zhì)：黃酮類，主要包括葛根素和大豆苷等；香豆素類；三萜類化合物和生物堿類化合物等。1959年，由日本科學(xué)家Yukio首次發(fā)現(xiàn)野葛中的黃酮類化合物——葛根素，化學(xué)名為7,4’-二羥基-8-C-β-D葡萄吡喃糖異黃酮，其8位的葡萄糖以及7, 4’位的羥基均為活性位點(diǎn)[8]。隨后相繼從該植物中分離鑒定出40多種黃酮類化合物，包括大豆苷元、大豆苷、金雀花異黃素、鷹嘴豆芽素A、染料木素苷、芒柄黃花素、芒柄花苷、3’-羥基葛根素、葛根素木糖苷、3’-甲氧基葛根素、大豆黃素 4’,7-雙葡萄糖甙、葛根素芹菜糖苷、異甘草素、3’-甲氧基大豆苷元、3’-甲氧基大豆苷等[9-11]。葛根中的主要活性成分是黃酮類物質(zhì)，含量最高且藥理活性廣泛，葛根發(fā)揮治療心血管功效的主要成分就是黃酮類化合物，如葛根素、大豆苷元和大豆苷[12]。因此該類化合物是對抗心腦血管疾病的重要物質(zhì)組成，以葛根素為代表藥物。

2 葛根素對心腦血管疾病功效及其作用機(jī)制

2.1心肌保護(hù)作用 Gao等[13]在大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，0.24 μmol/L的葛根素可增加心肌細(xì)胞甲瓚的含量并減少冠狀動(dòng)脈中乳酸脫氫酶的含量，該過程可被鉀通道阻斷劑減弱。因此推斷葛根素的心肌保護(hù)作用可能與K+通道的開放關(guān)閉有關(guān)。在心肌細(xì)胞中，鈣離子的超載是心肌細(xì)胞損傷的重要因素之一。在大鼠糖尿病模型中，葛根素可以顯著地降低該瞬變峰幅度、縮短時(shí)程并抑制鈣離子的超載，最終改善心臟功能[14]。研究也發(fā)現(xiàn)，葛根素可以抑制大鼠心肌細(xì)胞L型鈣離子通道電流，該機(jī)制可能參與發(fā)揮抗缺血、缺氧以及心率失常[15]。葛根素可以非特異性地抑制心肌細(xì)胞膜離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而對心律失常以及鈣離子異常引起心肌細(xì)胞損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。研究顯示，葛根素可以通過抑制鈉離子通道的開放，從而劑量依賴性地抑制大鼠心肌細(xì)胞鈉離子的復(fù)流，300 μmol/L的葛根素可使鈉離子穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而使曲線向陰極偏轉(zhuǎn)15.9 mV，并延長復(fù)流時(shí)間，進(jìn)而抑制Na+-Ca2+交換，減輕鈣離子超載引起的心肌損傷[15]。研究顯示，通過給予冠狀動(dòng)脈微栓塞模型大鼠葛根素治療后，測定心臟功能、心肌組織病理學(xué)和心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)，發(fā)現(xiàn)葛根素可通過降低Bax、Caspase-3凋亡信號蛋白的表達(dá)，以及上調(diào) Bcl-2和 PI3K/Akt/GSK-3β通路相關(guān)蛋白，來減少心肌細(xì)胞凋亡，顯著改善冠狀動(dòng)脈微栓塞后的心功能不全，起到保護(hù)心肌的作用[16]。葛根素在發(fā)揮保護(hù)心肌的過程中，不僅通過抑制興奮離子的內(nèi)流，而且還通過抑制心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡的途徑。

2.2抗心肌纖維化 在心肌梗死、心肌炎、高血壓以及糖尿病性心肌病等心臟疾病的發(fā)生發(fā)展中，轉(zhuǎn)變生長因子(TGF)-β1以及結(jié)締組織生長因子(CTGF)的過表達(dá)是病程的重要因素，CTGF也是公認(rèn)的治療心肌纖維化的重要靶點(diǎn)[17]。研究表明，在大鼠心肌纖維化的模型中，給予葛根素治療后，可顯著減少組織中TGF-β1的過表達(dá)[18]。連續(xù)注射葛根素注射液后也可以使TGF-β1及CTGF mRNA及蛋白的表達(dá)降低，從而減輕心肌纖維化的發(fā)生[19]。PI3K/Akt信號通路在人體中參與了增殖、分化、凋亡等許多生物進(jìn)程，是一條經(jīng)典的信號通路。在心肌梗死大鼠中，給予葛根素治療后發(fā)現(xiàn)，其可以誘導(dǎo)Akt/PKB發(fā)生磷酸化移位至核內(nèi)，并通過產(chǎn)生NO而發(fā)揮擴(kuò)血管的作用[20]。在心肌肥大的小鼠模型中，葛根素可以通過調(diào)控PI3K/Akt信號通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)，顯著抑制心肌細(xì)胞的凋亡以及纖維化進(jìn)程[21]。因此葛根素在抗心肌纖維化的過程中很可能是通過抑制PI3/Akt通路來發(fā)揮作用。

2.3舒張局部血管的功能 動(dòng)脈硬化以及冠心病、高血壓都存在血管內(nèi)皮系統(tǒng)的病變，其主要原因?yàn)镹O分泌的減少導(dǎo)致血管舒張反應(yīng)下降。血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO后，激活鳥苷酸環(huán)化酶引起cGMP升高，進(jìn)而抑制鈣離子的內(nèi)流，使血管舒張[22]。在大鼠主動(dòng)脈中，葛根素可以誘導(dǎo)產(chǎn)生NO，提示NO/cGMP信號系統(tǒng)與葛根素的血管舒張作用有關(guān)[23]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，100 μmol/L葛根素可以完全對抗去氧腎上腺素引起的大鼠主動(dòng)脈收縮反應(yīng)，該作用通過激活鉀離子的釋放產(chǎn)生，在無鈣離子的溶液中，葛根素的舒張血管作用完全消失，提示葛根素可能通過影響內(nèi)皮細(xì)胞鈣離子的內(nèi)流而發(fā)揮作用，并且在豬冠狀動(dòng)脈環(huán)中，葛根素可以增強(qiáng)硝普納的舒血管作用，可能是通過cAMP信號通路發(fā)揮作用[24]。研究發(fā)現(xiàn)，給自發(fā)性高血壓大鼠連續(xù)服用葛根素2個(gè)月后，檢測到大鼠的收縮壓和舒張壓均顯著下降，同時(shí)心率也顯著降低，通過檢測NO和cGMP的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)其也顯著降低[25]。通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，葛根素對缺血性中風(fēng)和原發(fā)性高血壓患者具有顯著的療效，采用隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn)方法，設(shè)置陽性藥物組、安慰劑組以及葛根素治療組，治療12周后，葛根素組血壓控制率顯著高于安慰劑組[26]。證明葛根素不管是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是在臨床試驗(yàn)中，均表現(xiàn)出顯著的控制血壓作用。

2.4改善血液的功能異常 在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)葛根素可以改善人體微循環(huán)的障礙，給予葛根素氯化鈉注射液治療急性冠脈患者，可使血漿指標(biāo)顯著降低，從而改善患者的血液黏度，表現(xiàn)為改善微循環(huán)的障礙[27]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可以顯著改善心力衰竭模型大鼠病變區(qū)域血管的生成[28]。因此，說明葛根素可以通過改善血漿指標(biāo)和促進(jìn)病變區(qū)域血管的新生來改善微循環(huán)的障礙。臨床數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，葛根素可以調(diào)節(jié)血脂的異常，與空白組相比較，給予肥胖合并冠心病的患者使用葛根素治療20 d，結(jié)果顯示葛根素可以顯著降低TC、TG、LDL的水平[29]。在肝損傷高血脂大鼠模型中，給予葛根素干預(yù)后可降低活性氧的含量，調(diào)節(jié)肝臟脂類物質(zhì)的合成和代謝相關(guān)酶和受體，如羥甲戊二酰輔酶A還原酶和LDL受體[30]，最終使患者的異常血脂發(fā)生逆轉(zhuǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，給予葛根素和丹參素聯(lián)合治療可以增加小鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)的活性，降低血清乳酸脫氫酶、肌酸激酶以及丙二醛的含量，具有顯著的抗氧化活性[31]。臨床實(shí)驗(yàn)證明，在穩(wěn)定型心絞痛的患者中使用葛根素同樣具有相似的結(jié)果[32]。在小鼠肝臟組織以及HepG2細(xì)胞中，葛根素也能顯著降低低密度脂蛋白水平，降低膽固醇生物合成并加強(qiáng)膽固醇降解，同時(shí)可減少血清ROS含量，上調(diào)肝臟谷胱甘肽過氧化物酶系統(tǒng)活性，表現(xiàn)出抗氧化及降血脂的活性[33]。研究表明，葛根素可以通過抑制p38/MAPK/JNK信號通路來減弱低密度脂蛋白誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞的增殖過程，說明葛根素可以作為延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的有效藥物[34]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，丹樓片中的提取物葛根素等黃酮類物質(zhì)可以通過抑制NF-κB信號通路以及激活PPARα/ABCA1信號通路，來抑制在動(dòng)脈粥樣硬化中巨噬細(xì)胞脂質(zhì)沉積在血管內(nèi)皮上[35]。相比于單用藥高脂飲食(HFD)小鼠聯(lián)合使用葛根素的小鼠的主動(dòng)脈根部和整個(gè)主動(dòng)脈橫截面的動(dòng)脈粥樣硬化病變均顯著減少，該過程可能是通過提高血管活性物質(zhì)濃度, 調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能, 促進(jìn)血管的再內(nèi)皮化,減少新生內(nèi)膜的形成,并減弱動(dòng)脈損傷部位的血管重塑,從而治療動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[36]。因此葛根素在治療心腦血管系統(tǒng)疾病的過程中，對于血液系統(tǒng)功能異常的調(diào)節(jié)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

2.5抗凝血以及抑制血小板的聚集 王志利[37]采用葛根素注射液聯(lián)合雙抗血小板治療80例動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者，結(jié)果顯示，與常規(guī)臨床使用的抗凝藥物相比，葛根素注射液可以顯著降低活化血小板的比例，進(jìn)而抑制血小板的聚集和血栓的形成，最終降低了心血管疾病的發(fā)生率。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，葛根素可以顯著延長血漿凝血酶原時(shí)間(PT)，并降低二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集，從而改善凝血系統(tǒng)的紊亂，緩解血液的高凝狀態(tài)[38]。

2.6抗炎作用 葛根素屬于黃酮類化合物，在大多數(shù)中藥中都富含黃酮類物質(zhì)，該類物質(zhì)最主要活性為抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可以改善心腦血管疾病炎癥的主要作用機(jī)制為調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素1-β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等蛋白的表達(dá)，而hs-CRP又受到其產(chǎn)生的IL-1β、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)[39]。CRP在心血管疾病發(fā)生發(fā)展的進(jìn)程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，并且也成為中藥研究抗炎作用的熱點(diǎn)靶點(diǎn)之一。臨床研究表明，給予冠心病、穩(wěn)定型心絞痛患者葛根素注射液后其血清中TNF-α、hs-CRP的含量顯著降低，并且動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程延緩[40]。另外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，葛根素可以降低動(dòng)脈粥樣硬化小鼠病灶部位血清斑塊內(nèi)IL-1β、IL-6、TNF-α以及hs-CRP等炎癥因子的含量，從而顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化小鼠炎癥反應(yīng)的發(fā)生率[41]。NF-κB是一組多向性核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在生物進(jìn)程中主要參與炎癥以及免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠心肌纖維化模型中葛根素可以通過抑制NF-κB的表達(dá)并通過上調(diào)Bcl-2來發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[42]。葛根素還可以通過抑制NF-κB p65亞基以及血管緊張素Ⅱ的表達(dá)，來有效地減少心肌缺血再灌注模型大鼠心肌梗死的面積，降低血清肌酸激酶的含量，從而改善心肌腫脹以及炎癥反應(yīng)的發(fā)生[43]。因此，在心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中，葛根素可以通過抑制NF-κB信號通路的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)減少炎癥因子的釋放，從而起到防治心腦血管疾病的發(fā)生。

2.7其他藥理作用 葛根素可以不同程度地降低正常大鼠和自發(fā)性高血壓大鼠的血壓，有研究表明葛根素可以降低代謝綜合征高血壓大鼠模型的血壓[44]。研究人員發(fā)現(xiàn)，不同劑量的葛根素注射液可不同程度地降低自發(fā)性高血壓大鼠血管緊張素Ⅱ受體和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2mRNA的表達(dá)[45]。這可能是發(fā)揮其功能的機(jī)制之一，并且血管緊張素Ⅱ受體和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2可能存在正負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，葛根素在降低血糖的同時(shí)，還可以發(fā)揮改善胰島素抵抗的藥理活性，可以緩解葡萄/胰島素耐受以及脂肪因子的表達(dá)[46]。該過程通過抑制Cb1結(jié)合蛋白通路的活性，促進(jìn)GLUT4發(fā)生核位移，從而增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，并且消除胰島素的抵抗[47]。

3 小結(jié)與展望

目前隨著全球老齡化的開始以及當(dāng)代年輕人的生活習(xí)慣，社會(huì)心腦血管系統(tǒng)疾病的危害嚴(yán)重威脅著人類的身體健康。葛根素作為葛根中提取的主要單體化合物，具有保護(hù)心肌細(xì)胞、抗心肌纖維化、舒張局部血管以及改善血液功能異常等重要作用。目前研究顯示，葛根素發(fā)揮抗心腦血管疾病的主要機(jī)制包括抗炎，抗氧化作用以及抑制PI3/Akt、NF-κB信號通路。但對于中藥來說，其發(fā)揮作用的方式是通過多成分、多靶點(diǎn)協(xié)同治療，因此對于中藥的研究往往具有一定的局限性。綜上，在未來的研究中需要更加深入了解疾病發(fā)生發(fā)展的過程以及尋找研究中藥藥理的新途徑，為患者的健康提供更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹委煼桨浮?/p>

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。