曲夢(mèng)蕊 趙卉

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山西 太原 030000)

肺功能檢查是識(shí)別和管理呼吸系統(tǒng)疾病的主要手段。肺活量測(cè)定法是通過量化呼出氣流的速率和體積來測(cè)量肺功能的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試，第1秒內(nèi)用力呼氣量(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1/FVC比率(1秒率)和第1秒內(nèi)用力呼氣量所占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)是提示氣流受限或診斷慢性氣道疾病的主要指標(biāo)[1]。高血壓是缺血性心肌病、慢性腎臟病、卒中和癡呆等疾病的最重要危險(xiǎn)因素之一，且血壓升高是導(dǎo)致心血管疾病死亡和疾病負(fù)擔(dān)的主要原因[2]。已有研究[3]發(fā)現(xiàn)，肺功能下降是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肺功能的下降與高血壓的發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)聯(lián)?，F(xiàn)從流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、致病機(jī)制及預(yù)后管理等方面闡述肺功能與高血壓的相關(guān)性。

1 肺功能與高血壓的流行病學(xué)

慢性呼吸系統(tǒng)疾病是僅次于心血管疾病和腫瘤的第三大死因，2017年全球有5.4億人患慢性呼吸系統(tǒng)疾病，391.4萬人死于慢性呼吸系統(tǒng)疾病[4]。因此，肺功能測(cè)定在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用越來越被人們重視。據(jù)統(tǒng)計(jì)2010年全球成年人高血壓患病率為31.1%，隨著人口老齡化及伴隨的不健康生活方式，其患病率在逐漸上升[5]。研究指出，在未診斷出肺部疾病的患者中，低于預(yù)期的FEV1、FVC及其比率均預(yù)示著未來發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較大，患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)更大[6]；還有人提出FEV1、FVC和FEV1%的降低是高血壓發(fā)病率及全因死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。同時(shí)，Bush[7]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1%每下降10%，死亡風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加15%，其中心肺死亡率為67%；而基線FVC百分比預(yù)測(cè)水平每降低10%，心臟病發(fā)病率增加69%，心肺死亡率增加54%。國(guó)外一項(xiàng)薈萃結(jié)果[8]顯示，F(xiàn)EV1%每下降1%，患高血壓風(fēng)險(xiǎn)和未來全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.8%，F(xiàn)EV1%每增加1%，高血壓和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)降低1.5%。此外，日本的回顧性研究[9]表明，患高血壓的受試者的FEV1%明顯低于未患高血壓的受試者，且呈現(xiàn)大幅下降，更加佐證肺功能的降低與普通人群的高血壓發(fā)展有關(guān)。

綜上所述，肺功能下降與高血壓的發(fā)生率及死亡率相關(guān)，且二者共存時(shí)主要不良事件發(fā)生率更高，因此，對(duì)于未明確肺部疾病的高血壓患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)肺功能的重要性，早期識(shí)別、早期干預(yù)，以減少住院時(shí)間及醫(yī)療負(fù)擔(dān)，提高生存率。

2 肺功能與高血壓共存的危險(xiǎn)因素

許多學(xué)者認(rèn)為心肺疾病共患是原發(fā)心功能不全或肺疾病進(jìn)展所致，但研究發(fā)現(xiàn)即使在調(diào)整左心室功能和心臟壓力后，F(xiàn)VC、FEV1%與高血壓及全因死亡率的關(guān)聯(lián)仍保持相當(dāng)?shù)膹?qiáng)度，表明肺功能和全因死亡率之間的關(guān)聯(lián)與心臟功能無關(guān)[10]。因此，除外合并其他疾病的肺功能異常和高血壓共存的基線危險(xiǎn)因素要引起重視。

(1)年齡。多項(xiàng)研究[11]證實(shí)，青年期較低的FVC、FEV1與未來較高的血壓變化有關(guān)。其機(jī)制尚不明確，早年一項(xiàng)針對(duì)兒童肺功能的研究[12]發(fā)現(xiàn)，成年期肺功能下降和后期發(fā)生高血壓之間的緊密關(guān)聯(lián)是由于動(dòng)脈硬度的增加。學(xué)者們[13]也認(rèn)為呼吸肌減弱、胸壁剛度和動(dòng)脈硬度的增加等生理退化是二者聯(lián)系緊密的主要原因。然而，Masi等[14]對(duì)此提出質(zhì)疑，他們認(rèn)為動(dòng)脈硬化并不能解釋與舒張壓的關(guān)聯(lián)，提出是不同組織彈性特性的改變，血管彈性的非動(dòng)脈粥樣硬化減少，導(dǎo)致血壓升高和FVC降低。(2)性別。據(jù)報(bào)道，肺功能與高血壓之間的相關(guān)性在女性中更強(qiáng)，與肺功能正常的受試者相比，F(xiàn)EV1和FVC異常的女性受試者患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)較高，且血壓更高[15]；這種性別差異可能是由于性激素的變化，雄激素具有促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大的作用，增加氣道反應(yīng)性，而雌激素被證明具有支氣管擴(kuò)張作用，因此，雌激素的下調(diào)會(huì)使肺功能下降和患高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。(3)吸煙。已確定，隨著吸煙年數(shù)的增加，F(xiàn)EV1、FVC和FEV1%明顯降低；同時(shí)吸煙也會(huì)導(dǎo)致高血壓，更有學(xué)者提出FEV1%是吸煙活躍者未來發(fā)生高血壓的重要預(yù)測(cè)因子[9]；主要原因是由于吸煙不僅使氣道處于長(zhǎng)期慢性炎癥狀態(tài)，而且使氣流受限及氣道重塑，肺功能降低[1]，并且也會(huì)促進(jìn)交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)，循環(huán)兒茶酚胺釋放增加，血壓進(jìn)而升高[17]。(4)代謝異常。早些年有學(xué)者[12]認(rèn)為肥胖所致的肺容量減少、心臟前后負(fù)荷增加可解釋肺功能和高血壓之間的關(guān)聯(lián)。但最近一項(xiàng)關(guān)于代謝的研究[18]發(fā)現(xiàn)，不管肥胖狀態(tài)如何，代謝正常肥胖與代謝異常肥胖相比，代謝正常肥胖者的肺功能下降和高血壓相關(guān)性的百分比顯著降低。這表明代謝狀況與肺功能損害和高血壓的相關(guān)性比肥胖更重要，但其機(jī)制目前尚不清楚。(5)降壓藥物。β受體阻滯劑是一大類常用降壓藥物。研究發(fā)現(xiàn)，使用β受體阻滯劑的健康人，F(xiàn)EV1和FVC輕微降低，且FVC的藥物特異性作用比FEV1更明顯[19]；其涉及的機(jī)制可能并不是常認(rèn)為的支氣管收縮、氣道痙攣導(dǎo)致阻塞性通氣功能障礙，而是呼吸肌力量的影響導(dǎo)致限制性通氣功能障礙，使FVC明顯降低[3]；另外，當(dāng)前無數(shù)據(jù)證實(shí)其他血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等降壓藥物明顯損害健康人和高血壓患者的肺功能[20]。(6)生活水平或受教育程度。生活教育水平低下的人群可能會(huì)在生命早期因?qū)m內(nèi)發(fā)育遲緩、兒童呼吸道感染以及營(yíng)養(yǎng)和室內(nèi)外空氣質(zhì)量差，導(dǎo)致肺功能或結(jié)構(gòu)發(fā)育異常，出現(xiàn)FEV1和FVC漸進(jìn)性下降[13]；同時(shí)這部分群體高血壓預(yù)防和治療意識(shí)不足，長(zhǎng)期高鈉低鉀的不健康飲食和延遲治療，使得高血壓發(fā)生率和死亡率也明顯上升[5]。

3 肺功能下降與高血壓相關(guān)致病機(jī)制

3.1 炎癥和內(nèi)皮功能障礙

越來越多的證據(jù)推斷，肺功能下降與高血壓之間的關(guān)聯(lián)是由肺實(shí)質(zhì)組織和動(dòng)脈血管彈性的變化介導(dǎo)的，炎癥和內(nèi)皮功能障礙可能是影響動(dòng)脈彈性和肺功能的重要原因[21]。細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)于肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和Ⅱ型肺泡細(xì)胞的表面，在將中性粒細(xì)胞募集到活化的內(nèi)皮細(xì)胞中起關(guān)鍵作用，通過這種方式激發(fā)炎癥反應(yīng)，持續(xù)的肺部炎癥和血管炎癥，使得促炎細(xì)胞因子的分泌增加，進(jìn)而使肺功能受損。多個(gè)研究肺功能、動(dòng)脈彈性和炎癥標(biāo)志物之間關(guān)聯(lián)的實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白、白介素(interleukin，IL)-6 與小動(dòng)脈彈性和FVC呈負(fù)相關(guān)，與主動(dòng)脈硬化度呈正相關(guān)[22]，這更加說明氣流受限引發(fā)全身性炎癥，不僅加速肺功能的下降，而且增加高血壓的發(fā)生。同時(shí)，IL-6、IL-1β和腫瘤壞死因子-α還可促進(jìn)肝細(xì)胞分泌C反應(yīng)蛋白，增強(qiáng)動(dòng)脈壁硬度，加劇高血壓惡化[21]。此外，目前發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原作為一種重要的急性期蛋白，其水平與頸股動(dòng)脈硬化度和FVC之間存在獨(dú)立關(guān)聯(lián)[22]。另一方面，這些促炎細(xì)胞因子會(huì)損害內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮(一種強(qiáng)效血管擴(kuò)張劑)的能力，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和血管擴(kuò)張的慢性損害，以至于動(dòng)脈循環(huán)的內(nèi)皮依賴性血管舒張受損，高血壓發(fā)病提前[23]。總之，全身性炎癥會(huì)導(dǎo)致氣流受限和內(nèi)皮、血管功能障礙，使促動(dòng)脈硬化過程持續(xù)存在，導(dǎo)致高血壓發(fā)病率增加。因此，炎癥和內(nèi)皮功能障礙是肺功能下降與高血壓發(fā)生發(fā)展的重要致病因素。

3.2 缺氧

肺功能下降過程也是組織慢性缺氧的過程，研究[24]結(jié)果顯示，血氧飽和度越低的受試者，休息時(shí)的收縮壓越高，而血壓較高的患者血氧飽和度也會(huì)降低，故缺氧也與高血壓發(fā)生率和死亡率有關(guān)。目前相關(guān)性機(jī)制有：(1)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)是各種缺氧反應(yīng)基因表達(dá)的主要調(diào)節(jié)因子，機(jī)體缺氧時(shí)HIF-1α表達(dá)激活，會(huì)誘導(dǎo)大量趨化因子和促炎基因表達(dá)介導(dǎo)炎癥細(xì)胞增殖，加劇炎癥反應(yīng)，血壓漸升高；其次，HIF-1α促進(jìn)中性脂質(zhì)的積累，產(chǎn)生過量的巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞存活，促使動(dòng)脈粥樣硬化惡化，致使高血壓事件明顯增加；同時(shí)，HIF-1α還介導(dǎo)自噬降解抑制，IL-1β作為與血管炎有關(guān)的重要因素，抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3，使IL-1β活性增強(qiáng)[25]，全身炎癥持續(xù)存在；此外，有研究[17]發(fā)現(xiàn)肺功能下降時(shí)血氧飽和度低的受試者有更高的尿鈉排泄率，至于鈉排泄是否也與缺氧誘導(dǎo)的氧飽和相關(guān)，還有待進(jìn)一步證實(shí)。(2)缺氧增加頸動(dòng)脈化學(xué)感受器的敏感性和強(qiáng)直活性，使得交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，兒茶酚胺水平激增，導(dǎo)致全身性高血壓[26]。因此，缺氧通過干擾血管環(huán)境，增加肺功能和高血壓的聯(lián)系，也是重要的致病因素。

4 肺功能下降與高血壓的預(yù)后管理

高血壓及高血壓事件可能是未來幾十年的主要健康經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床工作中注意到高血壓出現(xiàn)肺功能下降時(shí)，已繼發(fā)呼吸衰竭、心力衰竭等疾病，使治療變得困難；一方面，用于降低高血壓的藥物本身會(huì)引起肺通氣功能障礙，如非選擇性β受體阻滯劑；另一方面，多疾病多藥物之間的相互作用及不良反應(yīng)的影響。英國(guó)國(guó)家健康與臨床優(yōu)化研究所發(fā)布高血壓診斷和管理的最新指南稱，新的高血壓治療策略應(yīng)旨在通過早期治療使高血壓得以控制，盡快進(jìn)行呼吸、腎臟等靶器官損害調(diào)查[27]。近期Duprez等[22]的研究提出炎癥和內(nèi)皮功能障礙途徑可成為新的預(yù)防性治療高血壓和肺功能下降的策略目標(biāo)，并且推測(cè)纖維化過程有可能也在二者病理過程中起重要作用，因此，抗炎和抗纖維化藥物在高血壓和肺部疾病的早期治療中發(fā)揮作用，其開發(fā)迫在眉睫。總之，這些研究及推測(cè)為早期肺功能下降和高血壓的管理提供了創(chuàng)新，使阻斷疾病發(fā)生、延緩疾病進(jìn)展成為可能。

5 總結(jié)與展望

綜上，肺功能與高血壓的發(fā)生發(fā)展有很大的相關(guān)性，年齡、性別、吸煙、代謝異常、降壓藥物和生活教育水平是影響肺功能和高血壓共存的重要危險(xiǎn)因素。炎癥和內(nèi)皮功能障礙以及缺氧導(dǎo)致的肺功能下降與高血壓的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，且二者共存時(shí)全因死亡率明顯增加。然而，目前對(duì)于早期肺功能下降與早期血壓升高的關(guān)聯(lián)關(guān)注較少，對(duì)其判斷及治療共識(shí)甚少。因此，需進(jìn)一步研究肺功能與高血壓之間的病理生理聯(lián)系，提高科學(xué)認(rèn)識(shí)、早期識(shí)別與干預(yù)，為患者提供更好的治療選擇。