周珍慧，馬秀偉，李秋平

(解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心兒科醫(yī)學(xué)部 a.超早產(chǎn)NICU科，b.出生缺陷防控關(guān)鍵技術(shù)國家工程實(shí)驗(yàn)室，c.兒童器官功能衰竭北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，d.神經(jīng)發(fā)育科，北京 100700)

Prader-Willi綜合征(Prader-Willi syndrome，PWS)又稱肌張力低下-智力障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征、小胖威利綜合征，系染色體印跡基因缺陷造成轉(zhuǎn)錄基因表達(dá)異常，進(jìn)而導(dǎo)致復(fù)雜行為和發(fā)育表型的遺傳性疾病[1]。大部分PWS為散發(fā)病例，發(fā)病率為1/30 000～1/10 000[2]，其發(fā)病機(jī)制包括:①父源性染色體15q11～13區(qū)域缺失(占65%～75%)；②母源性單親二倍體(占20%～30%)；③印跡缺陷(占1%～3%)；④父系染色體易位(占0.1%)[3]。PWS的臨床表現(xiàn)因年齡不同而存在較大差異。新生兒期以嚴(yán)重肌張力低下、吸吮障礙、特征性面容、外陰發(fā)育幼稚等為特點(diǎn)。隨著年齡的增長，PWS通常表現(xiàn)為肥胖、智力落后、強(qiáng)迫癥、易怒、社交功能障礙、性腺發(fā)育不良、生長激素缺乏以及脊柱畸形等，而下丘腦功能障礙與PWS的很多表現(xiàn)相關(guān)，包括食欲亢進(jìn)、體溫不穩(wěn)定、睡眠呼吸紊亂、內(nèi)分泌異常[4]。PWS遠(yuǎn)期可進(jìn)展為多系統(tǒng)受累，可累及內(nèi)分泌、代謝、骨骼、生殖、神經(jīng)精神系統(tǒng)等，且累及系統(tǒng)的表現(xiàn)形式多樣。其中，患者的病態(tài)性肥胖以及后期突出的行為和情緒問題、社交功能障礙等給社會(huì)和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前不同學(xué)者從不同角度和方向?qū)WS受累系統(tǒng)進(jìn)行了研究，現(xiàn)就兒童PWS的遠(yuǎn)期并發(fā)癥表現(xiàn)形式予以綜述，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)PWS的認(rèn)識(shí)。

1 肥胖、內(nèi)分泌代謝紊亂

肥胖是由能量攝入與能量消耗不平衡所致。在PWS的早期階段如果不嚴(yán)格限制食物攝入，患兒將出現(xiàn)食欲亢進(jìn)。隨著對(duì)PWS自然病史了解的深入，學(xué)者已確定7個(gè)連續(xù)的營養(yǎng)和飲食行為階段[5]。不同階段表現(xiàn)形式可能不同：0階段發(fā)生在子宮內(nèi)，胎兒活動(dòng)減少和生長受限；1a階段是指喂養(yǎng)困難和無法正常生長時(shí)期(0～<9月齡)；1b階段為正常飲食、正常發(fā)育時(shí)期(9～<25月齡)；2a階段是指兒童體重增加而食欲無明顯變化時(shí)期(2.1～<4.5歲)，2b階段表現(xiàn)為食欲亢進(jìn)和體重增加時(shí)期(4.5～<8歲)，第3階段表現(xiàn)為嚴(yán)重代謝綜合征、食欲持續(xù)亢進(jìn)和危及生命的肥胖時(shí)期(8歲至成年)；部分患兒在成年期可能會(huì)表現(xiàn)出食欲不振、飽腹感，暴飲暴食減少或消失，此為第4階段[5]。PWS患者超重和肥胖的患病率為82%～98%[6]。目前PWS患者肥胖的可能機(jī)制包括下丘腦飽食控制通路中斷、調(diào)節(jié)食物攝入的激素水平改變以及基礎(chǔ)代謝率降低[7]，但肥胖的確切機(jī)制仍不清楚。

Ghrelin是一種內(nèi)源性促生長激素釋放肽。研究表明，Ghrelin可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、刺激食欲、促進(jìn)體重增長，影響食欲和生長激素分泌，而生長激素水平在PWS中均存在異常，由此推斷肥胖的發(fā)生涉及Ghrelin水平的失調(diào)[6]。Ghrelin有?；头酋；瘍煞N形式，酰化的生長素釋放肽(acylated ghrelin，AG)具有刺激食欲的作用，而非?；纳L素釋放肽(unacylated ghrelin，UAG)是AG功能抑制劑，AG/UAG比值在維持體重平衡中起至關(guān)重要的作用。有研究探討PWS中AG和UAG水平與食欲亢進(jìn)的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，PWS患者體重過度增加與AG/UAG比值的升高有關(guān)[8]。

PWS與下丘腦-垂體激素缺乏癥有關(guān)[4]。程向登等[9]選取PWS患兒和同期進(jìn)行健康查體的兒童，檢測(cè)兩組研究對(duì)象下丘腦-垂體-靶腺激素的水平及相關(guān)代謝指標(biāo)，結(jié)果顯示PWS患兒存在生長激素缺乏、糖脂代謝異常，部分PWS患兒表現(xiàn)為中樞性甲狀腺功能低下。針對(duì)PWS患兒存在甲狀腺功能異常，有學(xué)者對(duì)PWS患兒的下丘腦-垂體-甲狀腺功能進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)促甲狀腺激素釋放激素-促甲狀腺激素軸功能障礙在PWS嬰兒期即可存在，故建議在嬰兒出生后的頭3個(gè)月及每年進(jìn)行甲狀腺功能減退癥的篩查[6]。有研究報(bào)道，PWS患兒中樞腎上腺皮質(zhì)功能不全的患病率高達(dá)60%，尤其多發(fā)生于感染相關(guān)的應(yīng)激期間[10]。

總之，PWS發(fā)生下丘腦垂體功能異常十分常見，除生長激素缺乏外，部分患兒可能合并有甲狀腺功能減退以及中樞性腎上腺皮質(zhì)功能不全，同時(shí)也需要監(jiān)測(cè)患兒的肝腎功能以及血糖、血脂等代謝指標(biāo)。PWS患兒在內(nèi)分泌代謝紊亂方面也可能存在多臟器受累。

2 癲癇

PWS患者癲癇的發(fā)生率高于普通人群[11]。有學(xué)者對(duì)142例PWS患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，68%的患者首次癲癇發(fā)作發(fā)生在2歲前，且癲癇發(fā)作相對(duì)容易控制，而父源性染色體缺失組與母源性單親二倍體組癲癇發(fā)作次數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推斷癲癇發(fā)作頻率與PWS基因型無關(guān)[12]。但有研究指出，由父源性染色體缺失引起的PWS較由母源性單親二倍體引起的PWS更易發(fā)生癲癇[13]。這可能受患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)γ-氨基丁酸受體亞基簇的影響，大部分癲癇發(fā)作發(fā)生在6歲前，但部分患者癲癇發(fā)作年齡可推遲到十幾歲。

Verrotti等[14]回顧性研究了38例PWS合并癲癇患者發(fā)現(xiàn)，最常見的癲癇發(fā)作類型為全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作，且存在腦部病變者癲癇發(fā)作較早，異常腦部病變的存在會(huì)影響抗癲癇藥物的治療反應(yīng)，而無論有無腦部病變，經(jīng)規(guī)范治療長期隨訪癲癇發(fā)作均有緩解趨勢(shì)。吳瓊等[15]的研究結(jié)果與Verrotti等[14]的研究結(jié)論類似，并進(jìn)一步推斷遺傳類型為父源性染色體15q11～13區(qū)域缺失的患兒更易發(fā)展為全面性癲癇，PWS合并癲癇患兒對(duì)單一抗癲癇藥物敏感,控制效果良好。也有學(xué)者認(rèn)為，PWS患者癲癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，其中大部分患有局灶性癲癇，只有少數(shù)患有全面性癲癇[16]。PWS患者的腦電圖檢查結(jié)果顯示存在多種腦電波異常，如多灶性和局灶性放電、彌漫性棘波等，可見PWS患者尚無特異性腦電圖特征。

PWS患者雖然易發(fā)生癲癇，但癲癇發(fā)作的表現(xiàn)形式不一，經(jīng)過規(guī)范使用抗癲癇藥物后大部分癲癇控制良好。未來需要進(jìn)行更大樣本量的隊(duì)列研究和薈萃分析以確定PWS患者的癲癇發(fā)作類型及與基因型的相關(guān)性。

3 行為及情緒問題

PWS是一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，患兒可表現(xiàn)出社會(huì)適應(yīng)困難、行為障礙、情緒功能失調(diào)等行為和情緒問題。PWS的不良行為包括暴飲暴食、活動(dòng)少、睡眠不足、抓摳皮膚、強(qiáng)迫癥、固執(zhí)、脾氣暴躁、偷竊、情緒波動(dòng)和破壞性行為等[13]，同時(shí)PWS患者還可表現(xiàn)出孤獨(dú)癥譜系障礙的行為[17]。青春期是PWS行為和情緒障礙發(fā)生的關(guān)鍵時(shí)期[1]。有學(xué)者對(duì)PWS患者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)研究表明，母源性單親二倍體患者的孤獨(dú)癥癥狀較父源性染色體15q11～13區(qū)域缺失患者顯著，表明母體表達(dá)的轉(zhuǎn)錄基因在孤獨(dú)癥譜系障礙癥候群的發(fā)病中起重要作用，支持染色體15q11～13上母系印跡基因過表達(dá)易患自閉癥的預(yù)測(cè)[18]。除孤獨(dú)癥譜系障礙外，PWS患者還易表現(xiàn)出各種不適應(yīng)行為，且母源性單親二倍體患者的自我專注行為、溝通障礙、社交障礙的發(fā)生率高于父源性染色體15q11～13區(qū)域缺失患者[19]。另有學(xué)者指出，母源性單親二倍體PWS患兒在成年后患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高[20]，且體質(zhì)指數(shù)與強(qiáng)迫性行為和高度緊張等情緒呈負(fù)相關(guān)；與父源性染色體15q11～13區(qū)域缺失PWS患者相比，母源性單親二倍體PWS患者在精神科住院治療的次數(shù)增加了2倍。

為更好地了解患者的精神病理特征，有研究者提出了一種基于認(rèn)知、情緒和行為問題的PWS精神疾病模型，該模型基于所有PWS患者不同程度的特征和癥狀定義了4種精神病理學(xué)特征：基本型、沖動(dòng)型、強(qiáng)迫型和精神病型，基因型對(duì)基本型和精神病型有影響(父源性染色體15q11～13區(qū)域缺失：基本型占70%，精神病型占9%；母源性單親二倍體：基本型占23%，精神病型占43%)，在性別上男性與沖動(dòng)型呈正相關(guān)[21]。

5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種重要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，有研究顯示，PWS基因型與腦干5-羥色胺利用率存在關(guān)聯(lián)，母源性單親二倍體患者腦干5-羥色胺利用率降低[22]，這可能有助于解釋情感性精神病在母源性單親二倍體患者中的患病率更高。

4 骨骼異常

肌肉骨骼異常是PWS的一個(gè)普遍特征，包括韌帶松弛、脊柱側(cè)凸、下肢異常、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、骨質(zhì)疏松以及繼發(fā)于骨質(zhì)疏松癥的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加等。有研究指出，部分肌肉骨骼異常疾病彼此相關(guān)，如脊柱側(cè)彎與肢體畸形、后凸畸形、足部畸形或嚴(yán)重肢體畸形等有關(guān)[23]。PWS患兒骨骼改變的確切機(jī)制尚未明確，可能原因?yàn)榍啻浩诎l(fā)育過程中性腺激素分泌不足導(dǎo)致的骨量峰值降低[24]。

PWS患兒表現(xiàn)出兩種類型的脊柱側(cè)凸，長節(jié)段C型脊柱側(cè)凸通常見于神經(jīng)肌肉障礙導(dǎo)致張力減退的兒童，另一種類似于特發(fā)性脊柱側(cè)凸[25]。PWS幼兒主要表現(xiàn)為長節(jié)段C型脊柱側(cè)凸，與體重和體表面積比值較低有關(guān)，大齡兒童主要表現(xiàn)為特發(fā)性脊柱側(cè)凸[26]。對(duì)于PWS患兒應(yīng)該在幼兒開始獨(dú)坐后開始篩查，并持續(xù)到骨骼發(fā)育成熟，建議4歲以下PWS患兒每年行X線片監(jiān)測(cè)[27]。

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，PWS脊柱側(cè)凸的發(fā)生率隨著年齡的增長而增加，且與是否使用生長激素治療無關(guān)[28]。van Bosse和Butler[27]發(fā)現(xiàn)，PWS女性患者脊柱側(cè)凸的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于男性。另有研究發(fā)現(xiàn)，脊柱側(cè)凸的患病率在11～15歲青少年中最高，中位年齡為13歲；就基因型而言，雖然神經(jīng)和遺傳因素在脊柱側(cè)凸中起重要作用，但父源性染色體缺失與母源性單親二倍體患者脊柱側(cè)凸的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]，尚未證明基因型與PWS患兒脊柱側(cè)凸相關(guān)。

可見，肌肉骨骼異常見于PWS患兒，且骨骼異常具有多樣性，患兒的起病年齡和骨骼異常特征表現(xiàn)不一，其中脊柱側(cè)凸在患兒中較為常見，但骨骼改變的具體機(jī)制及骨骼異常與基因型是否有關(guān)仍需進(jìn)一步研究。故建議發(fā)生骨骼異常時(shí)應(yīng)積極完善骨骼影像學(xué)檢查以獲取相應(yīng)的干預(yù)措施。

5 睡眠呼吸障礙

PWS患兒的通氣控制功能易受到損害，特征性肥胖、肌張力低下、呼吸肌無力以及下丘腦功能障礙等可導(dǎo)致睡眠呼吸障礙，包括過度睡眠、繼發(fā)性發(fā)作性睡病、睡眠結(jié)構(gòu)改變以及睡眠相關(guān)呼吸紊亂[30]。PWS患兒的睡眠相關(guān)呼吸紊亂包括阻塞性睡眠呼吸暫停、中樞性睡眠呼吸暫停和低通氣綜合征[31]。PWS患兒睡眠中呼吸障礙的發(fā)生率較高。有研究對(duì)PWS患者進(jìn)行夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，其睡眠呼吸暫停的患病率較高，且睡眠呼吸障礙隨體質(zhì)指數(shù)的增加而增加，同時(shí)PWS患者的快速動(dòng)眼睡眠潛伏期縮短[32]。此外，由肥胖、肌無力或脊柱側(cè)凸引起的限制性肺病是PWS中與睡眠相關(guān)的低氧血癥和通氣不足的危險(xiǎn)因素[33]。

除阻塞性睡眠呼吸暫停發(fā)生率高外，PWS患兒的睡眠問題還包括中樞性睡眠呼吸暫停[34]，表現(xiàn)為白天過度嗜睡，短暫性動(dòng)眼睡眠發(fā)作潛伏期較長，夜間睡眠質(zhì)量差，睡眠結(jié)構(gòu)改變等。其中，年齡<2歲的PWS嬰幼兒以中樞性睡眠呼吸暫停居多，而年齡>2歲的PWS患兒以阻塞性睡眠呼吸暫停最常見[30,35]。中樞性睡眠呼吸暫?；疾÷瘦^高的原因尚不清楚，但其在PWS嬰兒中普遍存在，可能與中樞通氣控制中心成熟延遲或異常的呼吸暫停閾值有關(guān)；2歲以后因PWS患兒開始暴飲暴食以及肥胖等，中樞性睡眠呼吸暫停轉(zhuǎn)變?yōu)橐宰枞运吆粑鼤和橹鞯乃吆粑蓙y[35]。

PWS患兒在睡眠和清醒時(shí)對(duì)高碳酸血癥和缺氧的反應(yīng)降低，這將加重任何原因引起的睡眠相關(guān)通氣不足[33]。睡眠相關(guān)呼吸紊亂是PWS患兒常見的并發(fā)癥，在不同的年齡段所表現(xiàn)出來的睡眠相關(guān)呼吸紊亂的表現(xiàn)形式及特點(diǎn)不同，隨著肥胖程度的加重患兒更易發(fā)生睡眠呼吸暫停，建議積極對(duì)PWS患兒特別是伴有睡眠時(shí)打鼾的人群進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)干預(yù)、緩解癥狀。

6 性腺、發(fā)育異常

PWS患兒會(huì)出現(xiàn)生殖器發(fā)育不全和性腺成熟延遲或不完全，而下丘腦功能障礙是下丘腦-垂體-性腺軸紊亂的主要原因[36]。生殖器異常和青春期發(fā)育異常是PWS的常見癥狀，男性患者可早期發(fā)現(xiàn)，但女性患者很難早期發(fā)現(xiàn)。亦有罕見的性早熟病例被報(bào)道[37]。

PWS的兒童通常有性腺機(jī)能減退的體征[38]，患兒出生時(shí)普遍存在性腺發(fā)育不良。有學(xué)者對(duì)PWS患兒的臨床特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)所有患兒出生時(shí)均存在外生殖器發(fā)育不全[39]。性腺功能減退導(dǎo)致生殖器功能低下和青春期早期停止是PWS的主要特征，但性腺功能減退的嚴(yán)重程度不同[40]：部分患兒無青春期發(fā)育，而有些患兒可能出現(xiàn)性腺發(fā)育延遲或停滯，出生時(shí)可能會(huì)檢測(cè)到不同程度的生殖器發(fā)育不全，女性可能有小陰唇或陰蒂發(fā)育不良，男性通常患有單側(cè)或雙側(cè)隱睪、陰囊發(fā)育不良、小陰莖等。

在青少年男性PWS中，促性腺激素和睪丸激素水平降低，考慮存在原發(fā)性腺功能低下[41]。性腺功能減退可能與下丘腦垂體功能低下有關(guān)。性腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)存在性別差異，且男性較女性更明顯，部分男性患者進(jìn)入成年期仍無青春期發(fā)育的體征[36]?？傊韵侔l(fā)育不良是PWS患者的重要特征，出生時(shí)表現(xiàn)為外生殖器發(fā)育不良，隨著年齡增長存在不同程度的青春發(fā)育延遲或不發(fā)育。

7 小 結(jié)

PWS是一種遺傳性多系統(tǒng)功能障礙性疾病，需正確對(duì)待及積極處理。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的深入、臨床診療水平的提高以及分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，PWS的早期診斷率明顯提高，使PWS早期治療和改善預(yù)后成為可能。對(duì)于確診的PWS患者，建議對(duì)飲食進(jìn)行嚴(yán)格管理，并進(jìn)行適量的運(yùn)動(dòng)，目前生長激素療法已被證實(shí)對(duì)PWS有一定的治療效果，但需密切監(jiān)測(cè)治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。未來需繼續(xù)深入研究，針對(duì)不同PWS患者給予相對(duì)應(yīng)、多系統(tǒng)的全面治療，采用多方面的綜合管理，以期改善患者的預(yù)后，提高患者的生存質(zhì)量。