李永寧,吳 穹
(青海大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,青海 西寧 810000)
中醫(yī)證型是理法方藥的橋梁,而依據(jù)望聞問(wèn)切確立的中醫(yī)證型通常帶有主觀性、經(jīng)驗(yàn)性,這對(duì)中醫(yī)的診療效果及推廣帶來(lái)不利影響。故而探索疾病中醫(yī)證型與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)客觀評(píng)估之間的關(guān)系——即病證結(jié)合,有著現(xiàn)實(shí)意義。此外隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展,尤其是精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來(lái),要求中醫(yī)宏觀辨證與微觀辨證相結(jié)合[1],這既是當(dāng)代中醫(yī)持續(xù)發(fā)展的需要,也是目前中西醫(yī)結(jié)合的研究方向之一。
糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是由遺傳、環(huán)境等因素參與導(dǎo)致胰島素分泌和(或)利用缺陷而引起的以糖代謝紊亂為主的臨床綜合征[2]。糖尿病已成為臨床的常見(jiàn)病、多發(fā)病,也是世界性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計(jì),2019年的全球糖尿病患病率為9.3%,預(yù)計(jì)到2045年患病率將達(dá)到10.9%,全球糖尿病患病人數(shù)將達(dá)到7億人[3]。而隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)的高速發(fā)展,糖尿病的患病率也在快速增長(zhǎng),據(jù)統(tǒng)計(jì),1980年我國(guó)成人糖尿病的患病率僅為0.67%,到了2007年此數(shù)據(jù)已升至9.7%,而2013年患病率高達(dá)10.4%[4]。可見(jiàn)糖尿病對(duì)世界和我國(guó)的公共衛(wèi)生事業(yè)都是一種巨大的挑戰(zhàn)。本研究通過(guò)綜述近年來(lái)T2DM的臨床實(shí)驗(yàn)室檢查及其與中醫(yī)證型的相關(guān)性研究概況,以期為中醫(yī)辨證分型的客觀化提供循證依據(jù)。
糖尿病,包括2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM),屬于中醫(yī)“消渴”的范疇,一般認(rèn)為消渴病機(jī)以陰虛為本,燥熱為標(biāo)[5],也有認(rèn)為其病機(jī)按郁、熱、虛、損的過(guò)程演變[6],表現(xiàn)為口渴多飲、消谷善饑、身體消瘦、耗損精微等癥。T2DM的中醫(yī)證型目前還無(wú)統(tǒng)一的認(rèn)識(shí),有學(xué)者認(rèn)為T(mén)2DM早期多肺熱津傷、肝胃郁熱,中期多氣陰兩虛,晚期發(fā)展為陰陽(yáng)兩虛[7]。還有學(xué)者收集整理了近30年已發(fā)表的中醫(yī)診治糖尿病文獻(xiàn),統(tǒng)計(jì)顯示糖尿病證型65個(gè),足見(jiàn)糖尿病中醫(yī)證型復(fù)雜多樣,缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),給臨床和科研帶來(lái)了一定困擾[8]。
糖化血紅蛋白(HbA1c)是由血紅蛋白非酶促糖基化反應(yīng)產(chǎn)生的,這個(gè)過(guò)程持續(xù)且不可逆,而人體內(nèi)紅細(xì)胞的壽命一般為120天,因此血液中HbA1c含量能保持相對(duì)恒定。所以,HbA1c是良好的血糖遠(yuǎn)期控制監(jiān)測(cè)指標(biāo),能反映近2~3個(gè)月的血糖平均水平,同時(shí)HbA1c的含量不受抽血時(shí)間的影響,也不受胰島素使用的影響[9]。有研究表明HbA1c每增加1%,平均血糖水平大約增加2 mmol/L[10]。在糖尿病中醫(yī)證型與HbA1c的相關(guān)性研究中,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)陰虛火旺證的HbA1c水平較氣陰兩虛與陰陽(yáng)兩虛證有顯著升高[11];還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)陰虛燥熱證、氣陰兩虛證、痰濕內(nèi)蘊(yùn)證、陰陽(yáng)兩虛證的HbA1c水平依次降低,并且各組間存在顯著性差異[12];不過(guò),另有研究顯示氣陰兩虛證的HbA1c水平顯著高于陰虛燥熱證[13];還有相關(guān)研究顯示濕熱困脾證的HbA1c水平最高[14]。由此可見(jiàn),HbA1c水平與中醫(yī)證型存在相關(guān)性,但不足以指導(dǎo)客觀辨證。
果糖胺(FMN)是由血漿白蛋白非酶促糖基化反應(yīng)產(chǎn)生的,由于白蛋白在體內(nèi)半衰期為19天,所以果糖胺是重要的中近期血糖控制監(jiān)測(cè)指標(biāo),能夠反映2~3周的血糖平均水平[15]。有研究顯示,在24h內(nèi)不同時(shí)間檢測(cè)糖尿病患者的血糖、FMN、HbA1c水平,其中FMN的變化最小[16],可見(jiàn)果糖胺能穩(wěn)定和可靠地反映血糖水平。目前關(guān)于T2DM中醫(yī)證型與FMN的相關(guān)性研究較為缺乏,有待學(xué)者們更多開(kāi)展相關(guān)研究。
由胰島β細(xì)胞合成和分泌的胰島素原按等克分子數(shù)分解為胰島素和C肽,C肽較胰島素在體內(nèi)清除速率慢、半衰期長(zhǎng),此外C肽不受外源性胰島素的影響。因此,血清C肽可以更真實(shí)準(zhǔn)確地反映胰島β細(xì)胞的分泌功能[17]。臨床中也常用此項(xiàng)檢查來(lái)評(píng)估糖尿病患者的胰島功能。有學(xué)者研究了空腹C肽水平與中醫(yī)證型的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)陰陽(yáng)兩虛證的空腹C肽水平明顯低于其他證型[12];另有研究顯示,盡管不同證型間空腹C肽水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但只有陰陽(yáng)兩虛證與健康對(duì)照組有差異[18];此外還有研究發(fā)現(xiàn)不同證型糖尿病患者均存在C肽曲線平坦、峰值延遲,而以氣陰兩虛、陰陽(yáng)兩虛最明顯[11]。由此可見(jiàn),血清C肽與陰陽(yáng)兩虛證存在高度的相關(guān)性,說(shuō)明陰陽(yáng)兩虛證患者胰島功能減退最明顯。臨床研究還發(fā)現(xiàn),消渴初發(fā)常以陰虛燥熱為主,但日久易陰損及陽(yáng),導(dǎo)致陰陽(yáng)俱虛,這個(gè)發(fā)展過(guò)程符合消渴病的病程演變過(guò)程。
胰島素抵抗(IR)是指胰島素作用的靶器官(主要是肝臟、肌肉和脂肪組織)對(duì)胰島素作用的敏感性下降[2]。臨床中常用胰島素敏感指數(shù)(ISI)來(lái)反映IR的程度。研究顯示2型糖尿病不同證型患者ISI均低于健康對(duì)照組,說(shuō)明胰島素抵抗是T2DM的特性。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(TNF-α)與ISI呈負(fù)相關(guān),直言ISI降低與TNF-α升高可作為氣陰兩虛證的客觀辨證指標(biāo)[19];另有研究顯示濕熱(痰濁)困脾與血瘀脈絡(luò)證的ISI最低[20];還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)濕熱困脾證的ISI顯著低于陰虛燥熱和陽(yáng)虛濕瘀[21]。由此可見(jiàn),不同研究中,T2DM的中醫(yī)辨證分型并不相同,缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),但也可以看到ISI降低均出現(xiàn)在病程的中期,說(shuō)明胰島素抵抗隨病程發(fā)展出現(xiàn)先升高后降低的特點(diǎn),早期病情輕,胰島素抵抗也較輕,后期因各種并發(fā)癥導(dǎo)致身體整體機(jī)能下降,存在胰島素滅活減少,使得胰島素抵抗顯得相對(duì)減輕[22]。因此,胰島素抵抗對(duì)于中醫(yī)辨證有指導(dǎo)意義。
T2DM普遍存在著胰島素抵抗,而胰島素抵抗常會(huì)導(dǎo)致抗脂解作用減弱,使得脂肪組織分解增加,游離脂肪酸水平增高[23],從而成為糖尿病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。同時(shí)因釋放的脂肪酸增加又加重了胰島素抵抗,形成惡性循環(huán)。臨床常見(jiàn)糖尿病患者有不同程度的血脂異常,這與中醫(yī)認(rèn)為“消渴”發(fā)病多因高粱厚味、壅滯郁瘀相一致。有學(xué)者在糖尿病中醫(yī)證型與血脂的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn),虛證證型的低密度脂蛋白(LDL)和膽固醇(TC)升高較其他證型更明顯[25],還有研究顯示氣陰兩虛證的LDL與其他證型相比存在顯著性差異[18]。有學(xué)者在類(lèi)似的研究中還發(fā)現(xiàn),辨證有濕熱和血瘀的證型,其甘油三酯(TG)升高較其他證型存在顯著性差異[20];脾虛胃熱證的高密度脂蛋白(HDL)水平明顯低于其他證型[26]。由此可見(jiàn),不同中醫(yī)證型的血脂類(lèi)型存在差異,依據(jù)血脂進(jìn)行客觀辨證有一定參考價(jià)值。
尿酸作為嘌呤代謝的終產(chǎn)物可導(dǎo)致無(wú)癥狀或有癥狀的高尿酸血癥,隨著人們生活方式的改變,攝入食物中的嘌呤含量明顯上升,高尿酸血癥患病人群也隨之增加。許多研究發(fā)現(xiàn),尿酸與糖代謝存在相關(guān)性,甚至有觀點(diǎn)認(rèn)為高尿酸血癥是糖尿病與心腦血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)糖耐量減退(IGT)人群中的高尿酸血癥的患病率高達(dá)62.8%,遠(yuǎn)高于普通人群的患病率(13%)[27]。有國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)我國(guó)T2DM中有2%~50%的患者伴有高尿酸血癥,而高尿酸血癥患者中有5.1%~15.74%患有糖尿病[28]。尿酸與中醫(yī)證型的相關(guān)性研究還發(fā)現(xiàn),肝經(jīng)郁熱證與尿酸存在正相關(guān)[29],還有研究發(fā)現(xiàn)陰虛熱盛證尿酸水平顯著高于其他證型[25]。由此可見(jiàn),雖然不能依據(jù)尿酸進(jìn)行準(zhǔn)確中醫(yī)辨證,但尿酸升高與熱證確實(shí)存在相關(guān)性,對(duì)于臨床診斷有一定指導(dǎo)意義。
中醫(yī)認(rèn)為消渴日久不僅出現(xiàn)陰損及陽(yáng)的陰陽(yáng)兩虛,還會(huì)出現(xiàn)久病入絡(luò)的血脈瘀滯[5]。因此有學(xué)者進(jìn)行了T2DM中醫(yī)證型與凝血功能及血流變學(xué)的相關(guān)性研究,結(jié)果顯示血瘀脈絡(luò)證的纖維蛋白原(Fib)和血小板聚集功能(PAG)明顯高于其他證型[25];此外還有研究發(fā)現(xiàn)陰陽(yáng)兩虛證的D-二聚體、全血黏度明顯高于陰虛熱盛證和氣陰兩虛證[11,30],不過(guò)上述兩項(xiàng)研究中,中醫(yī)證型均缺少關(guān)于血瘀的辨證,這是一個(gè)遺憾。另外有研究顯示陰陽(yáng)兩虛兼血瘀證患者的尿微量白蛋白排泄率(UAER)明顯升高,說(shuō)明隨著糖尿病的進(jìn)展,血瘀征象愈加明顯,并發(fā)癥也呈增加趨勢(shì)[31]。
空腹血糖(FPG)和2小時(shí)血糖(2h PG)是診斷和評(píng)估糖尿病血糖水平的重要指標(biāo)。血糖、果糖胺、糖化血紅蛋白作為評(píng)價(jià)糖尿病患者血糖控制情況的特異性指標(biāo),雖然有大量研究結(jié)果顯示它們與糖尿病中醫(yī)證型存在相關(guān)性,但血糖、果糖胺、糖化血紅蛋白反映了隨機(jī)、中近期及遠(yuǎn)期血糖水平,不同證型患者均可能存在血糖控制欠佳的情況,均可能會(huì)導(dǎo)致這三者的升高,因此用以上指標(biāo)進(jìn)行糖尿病中醫(yī)辨證分型存在不足,不能僅根據(jù)以上指標(biāo)進(jìn)行糖尿病客觀辨證。
血清C肽可以真實(shí)準(zhǔn)確反映胰島β細(xì)胞的分泌功能,胰島素敏感指數(shù)可以很好反映胰島素作用的靶器官I(mǎi)R程度。血脂、尿酸作為代謝性疾病的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),既具有特異性,又可作為臨床中的普遍檢查指標(biāo)。越來(lái)越多的研究表明,C肽、ISI、血脂和尿酸對(duì)中醫(yī)辨證客觀化具有參考價(jià)值,同時(shí)在一定程度上還可以反映中醫(yī)證型的動(dòng)態(tài)演變。
總的說(shuō)來(lái),目前中醫(yī)辨證分型復(fù)雜多樣,缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),系統(tǒng)研究不足,隨機(jī)對(duì)照不嚴(yán)謹(jǐn),依靠現(xiàn)有的研究進(jìn)行精準(zhǔn)中醫(yī)辨證還很欠缺。今后應(yīng)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),研究設(shè)計(jì)應(yīng)更規(guī)范、系統(tǒng),多挖掘一些敏感度高、精確性強(qiáng)的指標(biāo),還可運(yùn)用高級(jí)統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)行數(shù)據(jù)處理;同時(shí)基于精準(zhǔn)醫(yī)療背景,伴隨著智能醫(yī)學(xué)工程的普及和專(zhuān)科醫(yī)聯(lián)體的完善,我們可以多渠道、多中心采集更多臨床病例數(shù)據(jù),再利用人工智能對(duì)大數(shù)據(jù)進(jìn)行專(zhuān)業(yè)化處理,使得依靠現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指標(biāo)進(jìn)行中醫(yī)辨證變得更客觀和更規(guī)范,從而提升中醫(yī)的診療效果,更好服務(wù)于中醫(yī)臨床。