劉玉龍，王珂，何治宇

作者單位：1潁上縣人民醫(yī)院藥劑科，安徽 阜陽 236200；2西安交通大學藥學院，陜西 西安 710049；3中國海洋大學海洋化學理論與工程技術教育部重點實驗室，山東 青島 266100

紫杉烷是最初從紅豆杉植物中分離提取的廣譜抗腫瘤藥物，通過抑制β-微管蛋白解聚，使癌細胞有絲分裂停滯在G2期和M期，從而引起線粒體損傷和細胞凋亡，對卵巢癌、乳腺癌及非小細胞肺癌等增殖的惡性腫瘤細胞有良好的抑制作用，臨床上紫杉醇和多西他賽較為常見。接受紫杉烷化療的病人會出現(xiàn)不同程度的認知功能障礙，對病人的治療、預后和生活質量造成不利影響。目前臨床上針對這一毒副作用缺乏有效的治療手段，本文就其流行病學、臨床癥狀、危險因素、發(fā)生機制及治療進行簡要綜述。

1 流行病學

近年研究表明，癌癥病人接受化療后認知功能障礙的發(fā)生率為15%～75%［1］。Lange等［2］評估早期乳腺癌病人聯(lián)合紫杉烷化療后的認知功能，研究納入了58例化療組（含多西他賽）、61例未接受化療的放療病人和62例健康對照組，分別在輔助治療前后進行兩次評估，結果顯示49%的病人在輔助治療后出現(xiàn)以工作記憶為主的認知功能減退。在這些病人中，64%的病人在接受多西他賽聯(lián)合化療后出現(xiàn)認知功能障礙。Wefel等［3］進行了一項前瞻性、縱向、隨機臨床試驗，研究納入了42例接受氟尿嘧啶、阿霉素和環(huán)磷酰胺（FEC）方案和聯(lián)合紫杉醇化療的T1-3、N0-1、M0乳腺癌病人，對其在化療前、化療期間、化療結束后6個月及化療結束后一年進行縱向評估認知功能障礙的發(fā)生率。結果顯示，與化療前相比，61%的病人在停止化療后出現(xiàn)認知功能減退。目前關于癌癥病人認知功能障礙發(fā)生率的報道存在較大差異，主要原因是很多研究對認知功能的測量操作工具和評價量表不同造成。

2 臨床癥狀

癌癥病人接受化療后在記憶力、注意力、語言學習和執(zhí)行功能等方面表現(xiàn)缺陷，這種現(xiàn)象被稱為“化療腦”，且有一部分病人在化療結束數(shù)月至數(shù)年內癥狀仍持續(xù)存在。一項前瞻性縱向研究評估紫杉烷聯(lián)合FEC方案治療乳腺癌對認知功能的影響，研究納入了51例新診斷為乳腺癌的病人，分為單用FEC方案化療組（FEC 6周期，26例）和聯(lián)合紫杉烷化療組（FEC 4周期+紫杉烷8周期，25例），分別在化療前、化療結束后（短期評估）和距基線平均74.5周（長期評估）進行比較，結果顯示在短期評估和長期評估中，兩組在注意力和執(zhí)行功能測試中都表現(xiàn)惡化，聯(lián)合紫杉烷治療組表現(xiàn)更嚴重的認知功能障礙，包括語言學習和信息處理速度［4］。值得注意的是，在記憶沒有受損的情況下，紫杉烷化療會選擇性損害物體識別能力，但不會損害空間記憶和情景記憶［5］。

3 危險因素

3.1 年齡在聯(lián)合紫杉烷化療過程中，老年病人更容易出現(xiàn)認知功能障礙。Oh［6］通過橫斷面研究調查乳腺癌病人化療后認知功能下降的影響因素，研究納入了175例接受化療的癌癥病人，結果顯示39.4%的病人表現(xiàn)出記憶力喪失和注意力分散，高齡與病人化療后認知功能下降有關（r=0.28，P＜0.01）。Bender等［7］以399例乳腺癌病人為研究對象，分別在輔助治療前和治療開始后每6個月進行一次評估，logistic回歸分析顯示高齡是病人執(zhí)行功能、注意力和工作記憶減退的獨立危險因素［OR=1.23，95%CI：（0.819，1.847）］。高齡易導致突觸可塑性受損、神經發(fā)生減少及神經炎癥增加，這些因素會增加化療對導致認知功能障礙的敏感性［8］。

3.2 心理因素多項研究報道，心理因素與病人化療后的認知功能障礙有關。Wazqar［9］對100例接受聯(lián)合紫杉烷化療的成年癌癥病人進行了橫斷面相關研究，結果顯示56%的病人經歷了中度至重度認知功能障礙，下降程度與抑郁、焦慮有關。Lee等［10］進行一項前瞻性隨機對照臨床試驗，研究納入了111例接受多西他賽作為輔助化療一部分的乳腺癌病人，分別在基線、化療結束時和化療結束后8個月進行認知功能評估。結果顯示，焦慮是病人認知功能 損 害 的 危 險 因 素［OR=4.01，95%CI：（1.20，12.87）］。近年來，有研究提出創(chuàng)傷后應激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD）也是癌癥病人化療后出現(xiàn)認知功能障礙的高危因素。PTSD是指暴露于極其嚴重的創(chuàng)傷性事件所導致的驚厥、失眠或恐懼等情緒紊亂反應。Boscher等［11］通過一項在線調查探討癌癥幸存者認知功能障礙與心理因素之間的關系，研究納入了1 393例乳腺癌幸存者，47.2%的病人報告了認知功能障礙，認知功能損害與PTSD顯著相關［OR=2.05，95%CI：（1.57，2.69）］。目前，關于心理因素影響乳腺癌病人認知功能的機制尚不明確，可能因其加重了病人自我感知到的認知功能損傷。

3.3 遺傳因素基因型在化療藥物致認知功能的損傷中起到關鍵作用。載脂蛋白E（apolipoproteinE gene，ApoE）是一種多態(tài)性蛋白，主要調節(jié)脂質的運輸和代謝，對維持突觸可塑性、抗炎和中樞神經系統(tǒng)損傷后的修復反應等方面發(fā)揮重要作用［12］。編碼該載脂蛋白的ApoE基因有ApoEε2、ApoEε3和ApoEε4 3種等位基因，其中ApoEε4被認為是癌癥病人化療致認知功能障礙的高危因素。Ahles等［13］比較了攜帶ApoEε4等位基因組與不攜帶ApoEε4等位基因組的乳腺癌病人在接受長期標準劑量化療后神經心理行為之間的關系，發(fā)現(xiàn)攜帶ApoEε4等位基因的病人在視覺記憶和空間辨別能力得分明顯低于不含ApoEε4等位基因的病人（P＜0.05），因此推測ApoEε4等位基因可能是化療易致認知功能減退的潛在遺傳標記。此外，攜帶ApoEε4等位基因的前列腺癌病人在化療過程中認知功能和大腦前額葉皮層灰質密度下降明顯（P＜0.01）［14］。

3.4 劑量依賴性一直以來，學者普遍認為紫杉烷難以透過血腦屏障，進而損害中樞神經功能。然而，隨著正電子發(fā)射斷層掃描技術（positron emission computed tomography，PET）的應用，人們在大腦中檢測到了帶有放射性標記的紫杉烷，表明紫杉烷可透過血腦屏障進入腦組織發(fā)揮作用［15］。Karavelioglu等［16］通過體外研究發(fā)現(xiàn)多西他賽是一種中樞神經毒性藥物，可透過血腦屏障進而誘導神經細胞凋亡，且神經毒性呈劑量依賴性。Collins等［17］基于一項劑量-反應的研究發(fā)現(xiàn)認知功能是隨著化療藥物的累積劑量而逐漸惡化，在控制了基線、年齡、受教育程度和情感后，與匹配的健康對照組相比，聯(lián)合紫杉烷化療組的工作記憶、處理速度和語言學習得分隨著時間的推移呈現(xiàn)出顯著的進行性下降。

4 發(fā)生機制

4.1 神經功能障礙機制微管是由α、β微管蛋白和許多微管相關蛋白組成的多聚體構成，并與其他纖維一起構成細胞骨架，支撐著細胞生理形態(tài)。微管的動態(tài)平衡對神經突觸可塑性和學習記憶的形成至關重要，這主要是由于微管在神經元中參與樹突棘的形成、軸突運輸、神經元極性和受體運輸。紫杉醇是一種微管穩(wěn)定劑，不僅提高海馬神經細胞中穩(wěn)定微管的水平，表現(xiàn)為α-微管蛋白的超乙?；?，導致組蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）的表達減少，還降低了海馬CA1區(qū)的長時程增強，導致記憶學習障礙［18］。

大腦皮層作為最高級的中樞，主要由神經細胞的胞體構成，其前額葉皮質層是控制認知功能的最主要腦區(qū)之一。海馬是大腦皮質層的一個內褶區(qū)，海馬神經發(fā)生是維持大腦正常認知功能的重要基礎，而化療對成年海馬神經發(fā)生及維持皮質下白質完整性的神經前體細胞的損傷被認為是許多癌癥幸存者認知功能障礙的主要原因［19］。Panoz等［20］發(fā)現(xiàn)紫杉醇治療的大鼠導致海馬細胞增殖標記物的減少，表現(xiàn)為反轉學習的受損，但保留了先前學習和情景記憶。

4.2 細胞因子細胞因子是一類在細胞間傳遞信息、具有免疫調節(jié)和效應功能的蛋白質或小分子多肽，在紫杉烷致認知功能障礙相關的突觸可塑性、神經發(fā)生和神經調節(jié)中扮演重要角色。在來自神經系統(tǒng)的神經元中，前額葉皮層和海馬體齒狀回的神經元細胞是與認知功能有關的兩個緊密相連的大腦區(qū)域，對促炎細胞因子的損害特別敏感［21］。一項評價紫杉醇和多西他賽對乳腺癌病人重要免疫學參數(shù)的研究顯示，接受紫杉醇或多西他賽治療的乳腺癌病人血清IFN-γ、IL-2、IL-6、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等細胞因子水平顯著升高［22］。IL-1β、IL-6的表達增加是海馬長時程增強損傷的關鍵因素［23］。

TNF-α是一類具有多種生物效應的促炎細胞因子，主要由活化的單核細胞和巨噬細胞產生，通過與含有死亡效應因子結構域的TNFR1結合進而調控細胞的凋亡。Li等［24］發(fā)現(xiàn)TNF-α與紫杉醇引起的空間記憶障礙密切相關，紫杉醇可通過增加海馬組織中TNF-α和IL-1β的表達水平，進而誘導神經元凋亡，導致空間記憶障礙，因此過度表達TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎細胞因子對于認知功能損傷是一個危險因素。

4.3 內質網(wǎng)應激內質網(wǎng)應激反應是一種防御系統(tǒng)，用于處理內質網(wǎng)管腔內未折疊蛋白的積聚，從而起到細胞保護作用。當細胞受到缺氧、饑餓、DNA損傷等刺激時，可引起內質網(wǎng)中未折疊或錯誤折疊蛋白質的大量積聚以及Ca2+平衡發(fā)生改變，從而導致內質網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂，引起內質網(wǎng)應激反應。當這些刺激超出內質網(wǎng)應激能力時，機體為維持自身穩(wěn)定會激活多條信號轉導通路誘導細胞凋亡，恢復內質網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇誘導的細胞凋亡與內質網(wǎng)應激反應有關，內質網(wǎng)可通過早期Ca2+的釋放和線粒體介導的凋亡信號的晚期放大來促進紫杉醇誘導的細胞凋亡［25］。另一項研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇導致的認知功能障礙是通過激活神經細胞內質網(wǎng)應激反應來實現(xiàn)，在紫杉醇處理的人神經母細胞瘤細胞（SK-N-SH細胞）中，p-e IF2α/CHOP/ATF6和活化的caspase 4/caspase 3蛋白表達被顯著誘導，誘發(fā)嚴重的內質網(wǎng)應激反應，且神經元細胞比非神經元細胞更易受到紫杉醇誘導的內質網(wǎng)應激反應［26］。

5 治療

5.1 靶向微管穩(wěn)定性和海馬區(qū)神經發(fā)生紫杉烷會導致海馬區(qū)神經元可塑性受損，微管動力學是神經元重塑的關鍵因素，以微管為靶點作為認知功能障礙的藥物治療方法具有一定的前景［27］。Callaghan、O'mara［28］發(fā)現(xiàn)多西他賽治療的大鼠表現(xiàn)出空間記憶障礙和抑郁樣行為，這些癥狀在給予羅利普蘭治療8周后恢復。羅利普蘭是一種磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑，通過抑制環(huán)磷酸腺苷（cAMP）進而改善多西他賽導致的認知功能障礙，并具有緩解焦慮和抗抑郁作用，提示PDE-4抑制劑是治療紫杉烷藥物致認知和情感障礙的靶向治療藥物。此外，紫杉烷致認知功能障礙的一種新的藥物預防性治療是鋰。鋰的神經保護作用是通過抑制神經干細胞的鈣依賴性凋亡來介導，預防給予碳酸鋰治療的小鼠可以阻止紫杉醇導致的記憶缺陷和異常的成年海馬神經發(fā)生［29］。

5.2 靶向細胞因子調節(jié)和神經炎癥已有證據(jù)表明促炎細胞因子的上調與化療導致的認知功能障礙有關，因此抑制促炎細胞因子有助于預防或治療此類毒副作用。沙利度胺是一種TNF-α蛋白合成抑制劑，具有抗炎、免疫調節(jié)和抗血管生成作用，很容易通過血腦屏障，并通過抑制NF-κB的活性和增加TNF-αmRNA降解等途徑進而阻斷TNF-α的表達［30］。最近，有研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺可顯著減少紫杉醇誘導的海馬TUNEL陽性神經元的數(shù)量，抑制化療誘導的海馬細胞凋亡，并恢復大鼠受損的學習和記憶功能［24］。人參皂苷Rg1是一種源自人參的天然化合物，具有抗炎、抗氧化和抗凋亡等廣譜的藥理活性。Shi等［31］發(fā)現(xiàn)在多西他賽、阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（DAC）化療方案建立小鼠認知功能障礙的模型中，Rg1通過調節(jié)小膠質細胞介導的細胞因子和相關的上游介質進而保護神經元活動，促進與認知功能相關的前額葉皮層和海馬區(qū)的神經可塑性，從而改善認知障礙。另一項研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇也可預防認知功能障礙，白藜蘆醇是一種具有促性腺激素作用的天然多酚，具有抗炎和神經保護作用，通過調節(jié)過氧化物酶體增殖物進而激活受體γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coacti-vator-1α，PGC-1α），對化療藥物誘導的神經可塑性生物標志物腦源性神經營養(yǎng)因子、原肌球蛋白受體激酶B、氨基酸神經遞質受體和鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的表達減少具有保護作用［32］。

5.3 靶向內質網(wǎng)應激內質網(wǎng)應激與認知功能障礙密切相關，靶向調節(jié)內質網(wǎng)應激已成為治療認知功能障礙的關注熱點。Kudo等［33］報道內質網(wǎng)應激參與了紫杉醇誘導的神經毒性，給予免疫球蛋白重鏈結合蛋白（Bip）誘導劑X（Bix）可顯著降低CHOP和活化的caspase 4/caspase 3蛋白表達，減輕紫杉醇誘導的神經毒性，保護神經元免受內質網(wǎng)應激。然而，Bix尚未應用于臨床。氟伏沙明是一種選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRI）型的抗抑郁藥，與Sig-1R有很高的親和力，可通過自身的激活誘導Sig-1R的表達，而不涉及PERK通路。Tanimukai、Kudo［34］研究發(fā)現(xiàn)氟伏沙明通過誘導Sig-1R減輕內質網(wǎng)應激，從而降低紫杉醇對SK-N-SH細胞的神經毒性，提示氟伏沙明有希望成為一種治療內質網(wǎng)應激致認知功能障礙的藥物。

6 結論

接受紫杉烷化療的病人經常導致難以避免的認知功能障礙，對病人的治療、預后和生活質量造成不利影響。近年來，紫杉烷致認知功能障礙的病理生理機制仍未完全闡明。迄今為止，臨床上尚無有效的治療藥物，一方面通過對紫杉烷化學結構的修飾和新劑型的研發(fā)能有效降低此類毒副作用，另一方面動物試驗提示靶向藥物能夠恢復紫杉烷引起的認知功能損傷，但需要更多的臨床研究進一步證實。隨著惡性腫瘤發(fā)病率的不斷升高和癌癥病人生存期的延長，闡明紫杉烷誘發(fā)認知功能障礙的發(fā)生機制以及開發(fā)新的藥物治療靶點較以往更加突出，以期進一步提高腫瘤病人的生存質量。