韓冰，涂傳濤

各種病因所致的慢性肝病及其并發(fā)癥仍然是威脅人類健康的重大疾病，造成嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)，給人類的健康帶來嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[1,2]。近年，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)病率急劇增加，已成為我國(guó)乃至全球慢性肝病的主要病因[3]。NAFLD是一種與胰島素抵抗(insulin resistance, IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。NAFLD是一個(gè)連續(xù)的肝臟疾病譜，可由單純的肝脂肪變進(jìn)展至非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)。臨床數(shù)據(jù)顯示，15%～20%NASH相關(guān)纖維化患者可進(jìn)展為肝硬化、終末期肝病、甚至肝細(xì)胞癌(HCC)[3]。肝纖維化是NASH相關(guān)的遠(yuǎn)期病死率、肝移植和肝臟相關(guān)的臨床事件最重要的預(yù)測(cè)因素[2-4]。因此，阻止或逆轉(zhuǎn)NASH及其肝纖維化進(jìn)展是改善預(yù)后的關(guān)鍵，對(duì)解決人類健康關(guān)切和降低沉重的疾病負(fù)擔(dān)具有深遠(yuǎn)的戰(zhàn)略意義。然而，因NASH發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前臨床上仍缺乏有效的治療藥物[2, 3]。因此，重視NASH形成和進(jìn)展的機(jī)制研究，發(fā)掘具有潛在治療價(jià)值的新靶點(diǎn)，不僅是本領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，更是臨床轉(zhuǎn)化研究的迫切需求。

1 NASH相關(guān)肝纖維化形成的細(xì)胞與分子機(jī)制

盡管NASH的病理學(xué)形成過程具有復(fù)雜性和多變性，但仍存在某些共同的促發(fā)因素?！岸嘀仄叫写驌簟睂W(xué)說的提出有助于理解NASH病理學(xué)形成過程[5,6]。一般認(rèn)為，NASH形成和進(jìn)展是多因素平行作用的結(jié)果，肥胖、2型糖尿病、高脂血癥和不良生活方式等因素伴隨IR導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積為“首次打擊”環(huán)節(jié)。隨后，引起的肝細(xì)胞脂肪變性、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙等因素促進(jìn)肝細(xì)胞損傷和死亡，最終觸發(fā)炎癥反應(yīng)和肝纖維化形成[3-6]。值得注意的是，這些打擊的強(qiáng)度及其后果在不同程度上還取決于個(gè)體遺傳背景和表觀遺傳學(xué)的改變。肝纖維化是肝臟損傷-修復(fù)的動(dòng)態(tài)過程，是以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的產(chǎn)生超過肝臟的降解能力，導(dǎo)致ECM在肝臟過度沉積形成所謂的纖維“疤痕”?；罨母涡菭罴?xì)胞(hepatic stellate cells, HSC)是ECM最主要的來源[3,4]。肝細(xì)胞損傷和過度死亡觸發(fā)的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致NASH及其纖維化形成的關(guān)鍵[4-9]。死亡的肝細(xì)胞不僅可直接激活HSC和匯管區(qū)成纖維細(xì)胞，而且還可以通過釋放損傷相關(guān)的分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)激活天然免疫細(xì)胞(主要是巨噬細(xì)胞)促進(jìn)炎癥形成，間接活化HSC；受損的肝細(xì)胞產(chǎn)生或激活炎癥介質(zhì)，可調(diào)控NLRP3炎癥小體激活，致下游caspase-1活化，促進(jìn)分泌IL-1β和IL-18，參與細(xì)胞凋亡[3, 9]。肝臟作為機(jī)體重要的免疫器官，擁有大量先天性和獲得性免疫細(xì)胞，如T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突細(xì)胞[10-12]。肝臟免疫細(xì)胞富聚的微環(huán)境無疑在維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，在NASH等慢性肝病所致的肝纖維化病理學(xué)形成過程中也發(fā)揮至關(guān)重要的作用[9-12]。近年的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組研究進(jìn)一步揭示，肝臟免疫細(xì)胞圖譜很可能通過促進(jìn)肝臟炎癥微環(huán)境失控，從而加劇肝損傷，導(dǎo)致NASH及其肝纖維化的形成。

2 肝臟巨噬細(xì)胞的來源、表型及其功能

巨噬細(xì)胞在體內(nèi)分布廣泛并且具有十分活躍的生物學(xué)功能。作為天然免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞成分，在機(jī)體防御和免疫應(yīng)答活動(dòng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。巨噬細(xì)胞具有明顯的組織器官異質(zhì)性。肝臟巨噬細(xì)胞由固有的和浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞共同組成，前者也稱為Kupffer細(xì)胞(Kupffer cells, KCs)，后者是未成熟的單核細(xì)胞由骨髓釋放至血液循環(huán)，再浸潤(rùn)至肝臟，最終分化為單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞(monocyte-derived macrophages, MdMs)[10-12]。KCs位于肝竇內(nèi)，占肝內(nèi)細(xì)胞總數(shù)的15%，占體內(nèi)固有巨噬細(xì)胞總數(shù)的80%～90%，是維持肝臟耐受狀態(tài)的主要細(xì)胞成分。固有的巨噬細(xì)胞表達(dá)F4/80hi和CD11bint等特異性表面標(biāo)志物，有助于識(shí)別。此外，其表面還分布有高密度的清道夫受體(scavenger receptor，SCR)、Fc受體、補(bǔ)體受體、Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)、Nod樣受體和甘露糖受體等。單核細(xì)胞或MdMs則表達(dá)F4/80int和CD11bhi等特異性表面標(biāo)志物。巨噬細(xì)胞具有較強(qiáng)的攝取抗原并呈遞給活化的T細(xì)胞或效應(yīng)T細(xì)胞，在進(jìn)一步活化T細(xì)胞的同時(shí)巨噬細(xì)胞自身也被激活并發(fā)揮細(xì)胞免疫效應(yīng)。

有關(guān)肝臟固有巨噬細(xì)胞的來源問題,近年有新的認(rèn)識(shí)。2013年Yona et al[13]研究認(rèn)為肝臟KCs在出生前就已經(jīng)形成，并在成年期通過自身增殖維持其種群。在肝臟損傷早期，KCs數(shù)量減少，隨后通過自身增殖補(bǔ)充KCs池，浸潤(rùn)的MdMs不參與損傷過程中KCs的補(bǔ)充[13-16]。近年幾項(xiàng)重要研究發(fā)現(xiàn)，在NASH過程中胚胎源性巨噬細(xì)胞自身更新受損，產(chǎn)生了MdMs[15-17]。細(xì)胞命運(yùn)圖譜研究表明，NASH小鼠單核細(xì)胞(TIMneg巨噬細(xì)胞)也參與調(diào)配KCs池，且免疫標(biāo)記研究證實(shí)單核細(xì)胞來源的KCs位于肝竇內(nèi)，類似胚胎來源的KCs[17, 18]。NASH患者單核細(xì)胞來源的KCs產(chǎn)生是對(duì)胚胎來源的巨噬細(xì)胞死亡增加的應(yīng)答反應(yīng)，旨在維持KCs的數(shù)量[16, 18]。巨噬細(xì)胞是具有高度異質(zhì)性的細(xì)胞群體, 主要表現(xiàn)為其所產(chǎn)生的細(xì)胞因子、表面標(biāo)志物和基因表達(dá)譜具有顯著的多樣性[14-18]。深入理解NAFLD形成過程中巨噬細(xì)胞異質(zhì)性，對(duì)發(fā)掘潛在的治療策略尤其有價(jià)值[10, 14]。活化的巨噬細(xì)胞分化或極化(polarization)為兩個(gè)不同的亞群，即M1型和M2型[10-12]。Th1細(xì)胞因子和微生物的代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)產(chǎn)生經(jīng)典激活型巨噬細(xì)胞，稱為M1型；M2型則由Th2細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的替代激活型巨噬細(xì)胞。根據(jù)表達(dá)的活化標(biāo)志物不同，通常將M2型巨噬細(xì)胞分為三個(gè)亞群：由IL-4或IL-13誘導(dǎo)的M2a巨噬細(xì)胞；由免疫球蛋白Fc受體和免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的M2b型巨噬細(xì)胞; 由IL-10、TGF-β、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的M2c型巨噬細(xì)胞[10, 12]。M1型和M2型巨噬細(xì)胞不僅在功能和基因表達(dá)譜上有顯著的差異, 而且在代謝作用方面也不同。M1型糖酵解增強(qiáng), 分解精氨酸產(chǎn)生一氧化氮(NO)增加；M2型依賴脂肪酸氧化,通過精氨酸酶分解代謝精氨酸[10]。

感染早期活化的NK細(xì)胞和隨后活化的Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ對(duì)巨噬細(xì)胞的活化至關(guān)重要。細(xì)菌產(chǎn)物，如脂多糖(LPS)、TNF-α和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等也能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化。活化后的M1巨噬細(xì)胞能夠產(chǎn)生大量的促炎因子、趨化因子，如 CCL2, CXCL10和CXCL11等、反應(yīng)性氮和氧自由基。此外，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)分解精氨酸生成NO, 直接殺滅細(xì)菌和原蟲。M1型巨噬細(xì)胞分泌大量的促炎因子，如IL-1、IL-6和IL-23，發(fā)揮重要的防御作用，但同時(shí)也可以造成組織損傷。M1的激活途徑受到信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子STAT1、核因子κB和絲裂原活化蛋白激酶等多重信號(hào)通路的調(diào)控。不同亞型的M2型巨噬細(xì)胞作用有所不同。M2a型巨噬細(xì)胞的主要作用是促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，組織損傷后釋放的IL4可誘導(dǎo)激活M2a并產(chǎn)生IL-4、IL-10、TGF-β、IL-5和IL-13等細(xì)胞因子。此外，M2a型巨噬細(xì)胞能夠間接地發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)；因M2b和M2c都具有免疫調(diào)節(jié)作用而往往被統(tǒng)稱為調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞，但其誘導(dǎo)和分化的刺激信號(hào)和具體功能各不相同。M2b活化后產(chǎn)生高水平的免疫抑制性細(xì)胞因子IL-10。M2c具有抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的宿主防御和炎癥性功能。M2的激活途徑受到STAT6和鋅指轉(zhuǎn)錄因子等信號(hào)通路的調(diào)控[12, 13]。

3 肝巨噬細(xì)胞在NASH及其肝纖維化形成過程中的作用和分子機(jī)制

肝臟巨噬細(xì)胞在肝臟疾病進(jìn)程的不同階段，比如炎癥、纖維生成和纖維降解調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮不同甚至相反的作用[10]。在NASH形成過程中，來源不同的巨噬細(xì)胞的功能有所差異。MdMs抑制肝臟甘油三酯沉積，但與胚胎來源的KCs相比，更大程度上能促進(jìn)肝損傷。此外，巨噬細(xì)胞還具有誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡的特性。在NASH患者和小鼠發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞通常在肝臟中成簇或聚集，尤其是在大泡性脂肪變性區(qū)域，這些細(xì)胞聚集被稱為肝花環(huán)樣結(jié)構(gòu)(hepatic crown-like structures, hCLSs)或脂肪肉芽腫(lipogranuloma)，可促進(jìn)單純脂肪肝向NASH轉(zhuǎn)化進(jìn)展[10, 18]。研究還強(qiáng)調(diào)，NASH形成過程中巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)明顯被破壞，從而發(fā)揮破壞作用[11, 19, 20]。

3.1 肝巨噬細(xì)胞在NASH相關(guān)肝纖維化形成和進(jìn)展過程中的作用在NAFLD病理學(xué)發(fā)展過程中，作為肝細(xì)胞損傷的應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞，Kupffer細(xì)胞被激活、表達(dá)細(xì)胞因子和信號(hào)分子[10-12, 14]，主要包括炎癥因子TNF-α、IL-1β和IL-6，趨化因子CCL2及其受體CCR2途徑，參與招募中性粒細(xì)胞和循環(huán)單核細(xì)胞。單核細(xì)胞分化為促炎型巨噬細(xì)胞，進(jìn)一步放大肝臟炎癥反應(yīng)，并通過TGF-β1刺激激活周圍的HSCs，促進(jìn)膠原為主ECM的生成[21-23]。此外，活化的KCs還呈現(xiàn)不同的表型，這種極化表型主要取決于其所接受的周圍環(huán)境信號(hào)，M1型和M2型巨噬細(xì)胞的平衡是調(diào)控肝臟炎癥的關(guān)鍵[10-13]。KCs的活化和極化的主要途徑是需要由腸道進(jìn)入門脈循環(huán)的營(yíng)養(yǎng)素和腸道源性細(xì)菌產(chǎn)物，如細(xì)菌LPS激活TLRs而發(fā)揮作用[10, 19, 20]。肝細(xì)胞損傷相關(guān)的分子途徑，如富組氨酸糖蛋白(histidine-rich glycoprotein, HRG)和DAMPs[9, 10]。游離脂肪酸(free fatty acids, FFAs)途徑，主要經(jīng)由脂肪組織的TLRs和脂肪因子，如瘦素通過瘦素受體作用。通過膽固醇及其代謝產(chǎn)物，主要經(jīng)由CD36和巨噬細(xì)胞清道夫受體1作用。腸道微生態(tài)是“腸-肝軸”學(xué)說的重要基礎(chǔ)和紐帶，在NAFLD發(fā)病過程中起著重要作用[3, 20, 23]。在NAFLD患者和動(dòng)物模型均證實(shí)，腸道微生物群的改變、小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)和腸道通透性增加，導(dǎo)致通過門脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟的LPS增加, 激活肝臟固有的KCs，而肝臟固有巨噬細(xì)胞表達(dá)的過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPARγ)可能具有抑制NAFLD炎癥反應(yīng)和纖維化的作用?；谀c道微生態(tài)的宏基因組標(biāo)簽可將NAFLD患者輕、中度肝纖維化與進(jìn)展期纖維化進(jìn)行鑒別。甘油三酯和LPS的結(jié)合更易誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的釋放，并招募更多的T細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。LPS誘導(dǎo)的炎癥依賴于ROS介導(dǎo)的X-盒結(jié)合蛋白1 (X-box binding protein 1, XBP1)的激活[10]。LPS-TLR4信號(hào)通路在腸道和肝臟之間的“互作”中起著核心作用，在NASH患者肝內(nèi)TLR4表達(dá)增加，TLR4+巨噬細(xì)胞也顯著增加[20]。當(dāng)Kupffer細(xì)胞衰竭時(shí)，出現(xiàn)門靜脈LPS升高，導(dǎo)致脂肪變性和壞死性炎癥，肝組織TNF-α、TGFβ1和膠原表達(dá)增加。然而，TLR4信號(hào)傳導(dǎo)并不局限于Kupffer細(xì)胞，肝細(xì)胞TLR4信號(hào)通路可能在很大程度上也促進(jìn)了肥胖相關(guān)的代謝異常。脂毒性被認(rèn)為是NAFLD進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制之一，表現(xiàn)為NAFLD患者脂肪組織分解代謝增強(qiáng)，導(dǎo)致FFAs流入肝臟的量增加。肝臟新生脂肪的增加使整個(gè)代謝向?qū)е赂螕p傷轉(zhuǎn)變。肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積過度勢(shì)必激活肝巨噬細(xì)胞促進(jìn)NASH的形成和進(jìn)展[19, 23]。不同的FFAs對(duì)巨噬細(xì)胞的影響方式不同，其中涉及了TLR4-NF-κB、MyD88-PI3K- AKT和NLRP3 炎性小體等信號(hào)途徑的作用[9, 10, 22]。此外，脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，如氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein, oxLDL)等修飾脂蛋白也都能夠直接促進(jìn)炎癥性巨噬細(xì)胞的激活，并增加巨噬細(xì)胞對(duì)LPS誘導(dǎo)激活的敏感性。普遍存在快餐里的氧化脂質(zhì)可誘導(dǎo)肝臟的促炎狀態(tài)，可誘導(dǎo)肝臟巨噬細(xì)胞數(shù)量增加和炎癥介質(zhì)表達(dá)，如TNF-α、iNOS和COX2等。棕櫚酸、LPS和oxLDL可刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生ROS和促炎細(xì)胞因子。高膽固醇也是NAFLD和NASH形成潛在的致病因素之一。在NASH小鼠模型和患者發(fā)現(xiàn)，在壞死肝細(xì)胞殘余脂滴周圍形成的hCLS中含有膽固醇晶體。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)游離膽固醇積聚在活化的KCs轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，類似與粥樣斑塊中的巨噬細(xì)胞[10, 14]。脂滴中的膽固醇結(jié)晶參與巨噬細(xì)胞NLRP3炎癥小體的激活，從而在肝臟炎癥和NASH形成過程中發(fā)揮作用。在NAFLD病程中，肝細(xì)胞損傷和死亡相關(guān)的分子可以進(jìn)一步觸發(fā)巨噬細(xì)胞的激活[2-4, 23]。凋亡小體可能通過肝臟的凋亡細(xì)胞或細(xì)胞碎片上的氧化特異性表位作為危險(xiǎn)相關(guān)的分子模式，通過TLRs等模式識(shí)別受體，激活KCs。NASH患者肝細(xì)胞富含HRG，HRG高表達(dá)與疾病分期以及鄰近的促炎巨噬細(xì)胞相關(guān)。體外研究也證實(shí)，HRG可誘導(dǎo)骨髓來源的巨噬細(xì)胞向促炎型巨噬細(xì)胞激化[10]。脂毒性肝細(xì)胞釋放包含CXCL10和TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)細(xì)胞外囊泡，在NAFLD進(jìn)展過程中促進(jìn)巨噬細(xì)胞的募聚和炎癥激活。細(xì)胞外囊泡也可能被巨噬細(xì)胞內(nèi)化，導(dǎo)致NLRP3和IL-1β釋放上調(diào)。ROS可以直接誘導(dǎo)Kuffer細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，并增加KCs對(duì)內(nèi)毒素的敏感性。鐵超載可以促進(jìn)氧化損傷，促炎細(xì)胞因子釋放。由肝細(xì)胞、KCs和其他非實(shí)質(zhì)細(xì)胞釋放的TNF可能以旁分泌和自分泌的方式激活肝巨噬細(xì)胞。在NASH小鼠，發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞在肝臟聚集組成脂質(zhì)相關(guān)的巨噬細(xì)胞(lipid-associated macrophages, LAMs)[14, 18, 19]，類似于纖維化患者肝內(nèi)TREM2+CD+疤痕相關(guān)的巨噬細(xì)胞[11]，可出現(xiàn)在肥胖的白色脂肪組織。肝臟LAMs多分布在纖維化區(qū)域，也稱為NASH相關(guān)的巨噬細(xì)胞[18,19]。單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞和LAMs位于纖維化組織區(qū)域，在活化的HSC側(cè)緣，高表達(dá)編碼骨橋蛋白的SPP1基因，從而促進(jìn)肝纖維化的形成。

3.2 肝巨噬細(xì)胞在NASH相關(guān)炎癥消退和肝纖維化降解過程中的作用炎癥的消退不再是炎癥介質(zhì)的稀釋和消散的被動(dòng)現(xiàn)象，而是一個(gè)暫時(shí)性精細(xì)調(diào)控和相繼分泌促消炎分子信號(hào)的主動(dòng)過程[23, 24]。在肝臟損傷階段，KCs活化會(huì)募聚更多的免疫細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞抗原6C-high (LY6Chi)炎癥性單核細(xì)胞，它們可以進(jìn)一步分化為CD11b+F4/80+經(jīng)典激活M1型巨噬細(xì)胞。該表型的巨噬細(xì)胞具有吞噬活性并分泌促炎細(xì)胞因子，如IL-12和ROS，能夠殺傷微生物和腫瘤細(xì)胞。在急性炎癥發(fā)作期，M1占主導(dǎo)的巨噬細(xì)胞也可以通過釋放抗纖維化或纖維溶解因子(如MMPs)抑制成纖維細(xì)胞的纖維化活性，從而誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)降解或纖維溶解[10, 11]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，典型的M1型肝巨噬細(xì)胞的激活可導(dǎo)致MMP7和MMP9高表達(dá)，這兩種表達(dá)在膠原瘢痕中可能是清除膠原纖維所必需的纖維溶解因子。近年來，MMP13也被認(rèn)為是M1型巨噬細(xì)胞在肝臟纖維降解過程中所產(chǎn)生的。相反，在肝臟急性炎癥之后的修復(fù)期，肝臟巨噬細(xì)胞可以選擇性地激活具有免疫抑制但促纖維化表型的M2型巨噬細(xì)胞，這些細(xì)胞分泌高水平的IL-13、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)-BB 、TGFβ1等促纖維化因子，并與纖維生成、組織重塑和血管生成增加相關(guān)，導(dǎo)致纖維化。M2巨噬細(xì)胞也與抗纖維化有關(guān)，可能與存在不同M2亞型和重疊有關(guān)。M2型巨噬細(xì)胞也可表達(dá)MMPs，尤其以MMP12最顯著，被認(rèn)為是胞葬和吞噬基質(zhì)碎片的重要細(xì)胞。

在肝纖維化患者和小鼠肝組織，M1型和M2型巨噬細(xì)胞共存，這兩種細(xì)胞在纖維化反應(yīng)中都是必要的[10-12]。具備結(jié)合M1型和M2型特征的“恢復(fù)性”或“促降解”的巨噬細(xì)胞仍不清楚，但這個(gè)亞群的巨噬細(xì)胞具有抗炎和抗纖維化的特性。這類細(xì)胞可在肝纖維化的自發(fā)逆轉(zhuǎn)過程中出現(xiàn)，并以上調(diào)MMP表達(dá)和LY6ClowF4/80+表型為特征[10，23]。

4 基于肝巨噬細(xì)胞調(diào)控的治療策略及其臨床轉(zhuǎn)化研究憧憬

糖皮質(zhì)激素受體可以調(diào)節(jié)Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥。通過CD163受體用地塞米松直接靶向巨噬細(xì)胞可以降低TNF水平，從而減輕肝臟炎癥和纖維化。巨噬細(xì)胞半乳糖凝集素3高表達(dá)。半乳糖凝集素3抑制劑GR-MD-02可以改善纖維化評(píng)分和肝硬化程度。NASH患者KCs表達(dá)MSR1上調(diào)，阻斷MSR1信號(hào)途徑也能有效抑制脂質(zhì)誘導(dǎo)的KCs激活，從而改善NASH及其肝纖維化[22]。鞘氨醇-1-磷酸受體4抑制劑SLB736可通過抑制NLRP3炎癥小體激活減輕NASH相關(guān)的炎癥和纖維化[22]。單核細(xì)胞募集是NAFLD進(jìn)展的重要步驟。CCR2-CCR5雙拮抗劑Cenicriviroc可以通過抑制趨化因子受體阻止單核細(xì)胞向肝臟的募聚，也可直接作用于HSC，從而改善肝纖維化。吡格列酮通過激活PPARγ，在體外可以減輕肝臟炎癥和單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并下調(diào)巨噬細(xì)胞的促炎功能。法尼酸X受體(farnesoid X receptor, FXR)，如奧貝膽酸可以下調(diào)肝糖和脂質(zhì)代謝，發(fā)揮抗炎和抗纖維化作用。通過精細(xì)調(diào)控M1/M2型巨噬細(xì)胞的平衡是治療NASH及其肝纖維化的有效策略之一[12, 23, 25]。胰高血糖素樣肽-1受體(GLP1R)激動(dòng)劑有許多作用靶點(diǎn)，可減少巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，并使巨噬細(xì)胞極化向抗炎表型傾斜，從而促進(jìn)NASH逆轉(zhuǎn)。Elafibranor是一種雙PPARα和PPARδ激動(dòng)劑，可通過調(diào)節(jié)肝臟和脂肪組織代謝穩(wěn)態(tài)和炎癥，減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和向抗炎巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變。楊梅酮可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞激化減輕肝臟炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激[25]。凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1 (ASK1)Selonsertib可抑制包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的許多細(xì)胞從而減少炎性激活。MaR1作為一種特殊促消炎介質(zhì)(specialized pro-resolving mediators, SPM)，可通過巨噬細(xì)胞重編程使其向抗炎表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)NASH相關(guān)炎癥的消退[24, 26]。在NASH患者肝組織，CAR-T細(xì)胞靶向并消除uPAR+肝星狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，從而減輕纖維化[11]。