周冰青綜述 楊國康審校

據(jù)2019年全球心血管疾病負(fù)擔(dān)的研究，心血管疾病仍然是全球范圍內(nèi)最主要的疾病負(fù)擔(dān)，近幾十年來，幾乎所有國家的心血管疾病負(fù)擔(dān)都在持續(xù)上升，且心血管疾病的發(fā)病和病死呈現(xiàn)年輕化趨勢。這項研究也統(tǒng)計指出，我國為世界上心血管疾病死亡人數(shù)最高的國家[1]。據(jù)2020年中國心血管健康與疾病報告的統(tǒng)計[2]，我國心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)約3.3億，并推測未來我國心血管疾病負(fù)擔(dān)將持續(xù)加重。從以上研究報告可以看出，心血管疾病給我國造成了巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，同時嚴(yán)重威脅著人類的健康，如何防治心血管疾病仍然是全球關(guān)注的焦點。目前，心血管疾病相關(guān)的臨床治療手段所取得的療效有目共睹，但要實現(xiàn)完全治愈還有一定的困難。即使是近年來廣泛開展的冠狀動脈介入手術(shù)和冠狀動脈旁路移植手術(shù)，也無法實現(xiàn)完全再血管化，且術(shù)后遠(yuǎn)期不良心血管事件的發(fā)生成為困擾人們的又一難題[3-4]。可見心血管疾病的治療是一個長期、持久的過程，尋找新的治療靶點具有一定的臨床意義。近來，隨著鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-1(SGLT-1)在心肌組織的發(fā)現(xiàn)，且陸續(xù)有研究表明，SGLT-1的表達(dá)與一些心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有一定的聯(lián)系，提示SGLT-1有可能成為治療心血管疾病新的作用靶點。故本文將重點圍繞SGLT-1在心血管疾病中的影響作一綜述，以期探討SGLT-1能否成為治療心血管疾病的新靶點，為未來的相關(guān)研究提供參考。

1 SGLT-1概述

在哺乳動物體內(nèi)主要存在著2種葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，一種是介導(dǎo)易化擴散的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUTs)，一種是鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGLTs)[5]；現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的鈉—葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白有12個成員，SGLT-1是該家族中最早被發(fā)現(xiàn)的一員[6]。其主要作用是依賴鈉離子濃度梯度回收葡萄糖，避免葡萄糖的流失，以保證組織的能量需求。過去，人們普遍認(rèn)為心臟上的葡萄糖轉(zhuǎn)運主要依賴于GLUTs，其中以GLUT1和GLUT4為主[7]。有研究者發(fā)現(xiàn)，雖然糖尿病患者心臟中的GLUT1和GLUT4表達(dá)降低，但心臟的葡萄糖轉(zhuǎn)運效率并未降低[8]，說明心臟中可能還存在其他的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白。2003年Zhou等[9]采用實時熒光定量PCR和RNA原位雜交技術(shù)在人心肌細(xì)胞中首次檢測到了SGLT-1的表達(dá)，且其在心肌組織中的表達(dá)水平較在腎臟組織中要高10倍。打破了以往認(rèn)為葡萄糖在心臟的轉(zhuǎn)運主要受GLUTs控制的傳統(tǒng)觀點，提示SGLT-1可能是心肌組織中的另一葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白。之后的研究再次證實SGLT-1在人心肌組織中表達(dá)，且被鑒定為心臟中主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，參與葡萄糖轉(zhuǎn)運，維持心臟能量穩(wěn)定，同時還發(fā)現(xiàn)SGLT-1在糖尿病心肌病和心肌缺血狀態(tài)下，其表達(dá)水平會比正常狀態(tài)下升高2～3倍[8]?？梢?，SGLT-1是一種在疾病狀態(tài)下會被干擾的新型心臟葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白。

2 SGLT-1與病理性心肌肥厚

心肌肥厚是心臟最初對生理性和病理性刺激的一種適應(yīng)性反應(yīng)，根據(jù)不同性質(zhì)刺激、潛在分子機制、心臟表型及其預(yù)后將其分為生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚，前者能在較長時間內(nèi)維持正常心臟功能，后者則會在持續(xù)進(jìn)展中出現(xiàn)不可逆的心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，已成為患者發(fā)病和死亡的獨立危險因素[10]。因此，開發(fā)新的治療策略來預(yù)防和逆轉(zhuǎn)病理性心肌肥厚具有重要意義。近來已有多項研究關(guān)注到了SGLT-1在心肌組織出現(xiàn)病理性肥厚狀態(tài)下的變化和影響。Di Franco等[11]在肥厚性心肌病患者的心肌組織中檢測到SGLT-1表達(dá)升高，但該研究尚未證實SGLT-1的上調(diào)與肥厚性心肌病的因果關(guān)系。Matsushita等[12]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)心臟處于慢性壓力超負(fù)荷狀態(tài)時，可以誘導(dǎo)SGLT-1表達(dá)增加，導(dǎo)致心肌肥厚進(jìn)一步加重，而抑制SGLT-1的表達(dá)可改善慢性壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的病理性心肌肥厚和間質(zhì)纖維化。這與Hirose等[13]的研究結(jié)果一致，說明抑制SGLT-1表達(dá)可能對心肌肥厚起到了積極作用。另外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)SGLT-1會在PRKAG2心臟綜合征小鼠心肌組織中表達(dá)上調(diào)，通過在PRKAG2心臟綜合征小鼠的心肌細(xì)胞中過表達(dá)SGLT-1可加重小鼠病理性心肌肥厚和心肌收縮功能障礙，而抑制SGLT-1的表達(dá)則可以逆轉(zhuǎn)這一疾病狀態(tài)[14-15]。說明SGLT-1有可能成為PRKAG2心肌病的潛在治療靶點。以上研究結(jié)果表明，病理性心肌肥厚的發(fā)生與心肌組織中SGLT-1的表達(dá)水平密切相關(guān)，且心臟過表達(dá)的SGLT-1會促進(jìn)心肌肥厚的發(fā)生，降低/抑制SGLT-1的表達(dá)可使這種情況得以改善，SGLT-1可能成為病理性心肌肥厚相關(guān)心血管疾病新的潛在治療靶點。

3 SGLT-1與缺血性心臟病

據(jù)相關(guān)研究報道[16]，1990—2019年，全球204個國家和地區(qū)缺血性心臟病的疾病負(fù)擔(dān)較重，2019年全球缺血性心臟病總患病數(shù)達(dá)1.972億人，死亡數(shù)達(dá)910萬人，其中，我國因缺血性心臟病死亡的人數(shù)約187萬人，是全球因缺血性心臟病死亡人數(shù)最多的國家?？梢?，缺血性心臟病仍是一項重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，如何防治這類疾病仍是心血管領(lǐng)域需要重點關(guān)注的問題。近年來，已有多項研究將SGLT-1在心臟中的表達(dá)與心肌缺血的發(fā)生聯(lián)系起來，發(fā)現(xiàn)SGLT-1有可能成為治療心肌缺血的新型靶點。Banerjee等[8]在人和小鼠處于缺血狀態(tài)的心肌中檢測到SGLT-1的表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)SGLT-1在心肌缺血時增加了2～3倍。Di Franco等[11]也得出了同樣的結(jié)論。二者的研究都表明了SGLT-1在心肌缺血時表達(dá)上調(diào)，但尚未確定SGLT-1的表達(dá)變化對心肌缺血的影響。之后有研究表明[17]，通過提前1周給予高度選擇性SGLT-1抑制劑(KGA-2727)可改善心肌梗死小鼠的心功能障礙和心室重塑。同樣也有學(xué)者證明了通過降低SGLT-1的表達(dá)可減少心肌缺血再灌注小鼠心肌梗死面積、改善心功能；該研究還提出SGLT-1在心肌缺血再灌注小鼠的心肌組織中表達(dá)上調(diào)可能是由于激活的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通過胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)介導(dǎo)的，上調(diào)的SGLT-1與表皮生長因子(EGFR)相互作用，進(jìn)而增加蛋白激酶C(PKC)和Nox2的活性、氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致心肌缺血加重[18]。然而，Connelly等[19]發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)大鼠心肌缺血再灌注損傷后立即給予SGLT-1/SGLT-2雙重抑制劑，可加重大鼠的心肌損傷和心功能障礙。一些學(xué)者認(rèn)為心肌缺血急性期上調(diào)SGLT-1的表達(dá)可能對心肌細(xì)胞是有利的，因其能夠促進(jìn)葡萄糖的攝取以維持心肌細(xì)胞的能量穩(wěn)定，然而，當(dāng)心肌細(xì)胞處于長期、慢性的缺血狀態(tài)時，抑制SGLT-1的表達(dá)可能在這種情況下發(fā)揮更為重要的作用[20]。由上可知，抑制SGLT-1可能為將來心肌缺血的治療提供新的用藥選擇，但目前的研究數(shù)據(jù)相對較少且局限于動物實驗研究，所以想要開發(fā)SGLT-1抑制劑作為心肌缺血新的治療方式，還需要進(jìn)一步深入的研究。

4 SGLT-1與糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(DCM)是指糖尿病患者在排除其他心血管疾病，如冠心病、高血壓、瓣膜疾病和先天性心臟病等情況下出現(xiàn)的心功能障礙。目前針對糖尿病心肌病的治療主要有2種方法，一是通過控制血糖來延緩DCM的發(fā)生發(fā)展；二是使用心臟保護藥物，抑制心肌重構(gòu)和改善心臟功能，延緩DCM的發(fā)展[21]。但當(dāng)前尚無針對糖尿病心肌病的靶點治療。近來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，SGLT-1不僅在糖尿病心肌病患者的心肌組織中表達(dá)增加[8]，也在高糖誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)[22]。之后，為了進(jìn)一步研究SGLT-1在糖尿病心肌病中的作用，Lin等[23]通過在高糖誘導(dǎo)的H9C2心肌細(xì)胞中分別過表達(dá)SGLT-1和下調(diào)SGLT-1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)SGLT-1增加了細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，而下調(diào)SGLT-1的表達(dá)則可以顯著抑制H9C2心肌細(xì)胞凋亡，抑制SGLT-1可降低心肌細(xì)胞凋亡，延緩糖尿病心肌病的發(fā)生。同樣在2型糖尿病小鼠中下調(diào)SGLT-1的表達(dá)發(fā)現(xiàn)可以防止因血糖變化引起的心肌損傷和凋亡[24]。由于糖尿病患者體內(nèi)的糖代謝異常和微血管病變引起的心肌纖維化是糖尿病心肌病發(fā)生的主要病理特征[25]，抑制心肌纖維化則能有效改善糖尿病心肌病。為此，有研究者探索了SGLT-1與心肌成纖維細(xì)胞的激活是否存在一定的關(guān)聯(lián)，研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-1對高糖條件下心肌成纖維細(xì)胞的增殖和膠原合成具有調(diào)節(jié)作用，過表達(dá)的SGLT-1會促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞的增殖和膠原合成，而下調(diào)SGLT-1的表達(dá)可抑制心肌成纖維細(xì)胞的激活，從而顯著改善糖尿病心肌纖維化。并且該研究表明，過表達(dá)的SGLT-1是通過活化絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)和胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)信號傳導(dǎo)通路激活心肌成纖維細(xì)胞，從而促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)展[26]。由于抑制SGLT-1本身具有降血糖作用，以上研究結(jié)果又表明抑制SGLT-1表達(dá)可以實現(xiàn)對糖尿病患者心臟的保護作用，故抑制SGLT-1可為糖尿病心肌病的治療提供一種新的治療策略。

5 SGLT-1與心律失常

在心臟中，細(xì)胞內(nèi)Na+濃度是參與調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和動作電位波形成的關(guān)鍵因子。細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度的變化直接影響心肌細(xì)胞去極化與復(fù)極化過程，干擾動作電位的形成，從而誘發(fā)心律失常[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白在糖尿病心肌細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運能力增強，進(jìn)而使得Na+內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)Na+過載，從而增加了心律失常等心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[28]。該研究并沒有直接表明小鼠心肌細(xì)胞內(nèi)Na+濃度的升高是由于SGLT-1介導(dǎo)的，但目前被證明存在于心肌組織中的鈉—葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白只有SGLT-1和SMIT1 2種亞型[6]，且該研究在糖尿病小鼠和糖尿病患者心肌細(xì)胞內(nèi)都檢測到了SGLT-1的表達(dá)上調(diào)，說明可能是由于SGLT-1升高使得鈉—葡萄糖轉(zhuǎn)運增加，細(xì)胞內(nèi)Na+濃度升高，促進(jìn)了糖尿病小鼠心律失常的發(fā)生，但還需要進(jìn)一步的研究證實。另外，Bode等[29]證明了索格列凈(SGLT1/SGLT2雙抑制劑)可改善射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭的心室重構(gòu)，并通過改善心肌細(xì)胞Ca2+負(fù)荷降低心律失常的發(fā)生風(fēng)險。綜上所述，上調(diào)SGLT-1可以增加心肌細(xì)胞內(nèi)Na+的攝取，而細(xì)胞內(nèi)Na+濃度又參與心肌細(xì)胞動作電位的形成和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，可能影響心律失常的發(fā)生發(fā)展。但目前關(guān)于SGLT-1與心律失常直接相關(guān)的文章報道較少，無法確定SGLT-1對心律失常的影響是否需要干預(yù)，因此，還需要更多的研究去證實。

6 SGLT-1與心力衰竭

心力衰竭是各類心血管疾病的終末階段，其發(fā)病率和病死率一直居高不下。據(jù)統(tǒng)計[30]，全世界共有2 600萬心力衰竭患者，帶來了巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。自從發(fā)現(xiàn)SGLT-1在人心肌組織中高表達(dá)，其在心力衰竭中的作用受到越來越多的關(guān)注，以期為心力衰竭的治療尋找新靶點。有研究發(fā)現(xiàn)[31]，無論是在壓力負(fù)荷還是容量負(fù)荷誘導(dǎo)的慢性心力衰竭中，SGLT-1的表達(dá)均呈現(xiàn)升高的趨勢，且SGLT-1在心力衰竭時表達(dá)升高與是否合并糖尿病無關(guān)，這與其他研究結(jié)果一致[8，11]。另外，有研究者專門探討了在終末期心力衰竭患者心肌中SGLT-1的表達(dá)特性，結(jié)果顯示，SGLT-1在終末期心力衰竭患者的心肌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，且發(fā)現(xiàn)SGLT-1的表達(dá)水平與左心室收縮和舒張功能障礙程度顯著相關(guān)，即心室SGLT-1的表達(dá)與心室舒張末期內(nèi)徑呈正相關(guān)，與心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)[32]。以上說明SGLT-1表達(dá)上調(diào)將會促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。有研究已經(jīng)證實，敲除或下調(diào)SGLT-1的表達(dá)可以改善因壓力負(fù)荷和高糖誘導(dǎo)的心室重塑和心肌纖維化，從而延緩心力衰竭的發(fā)生[12,24,26]。同樣，另一研究發(fā)現(xiàn)具有SGLT-1基因缺陷的個體因減少了腸道葡萄糖的攝取，有可能對心臟有長期的保護作用，并表明抑制SGLT-1的表達(dá)可能會降低心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險[33]。以上研究數(shù)據(jù)表明，抑制SGLT-1蛋白的表達(dá)可改善心室重塑，延緩心力衰竭。抑制SGLT-1將來可能會成為心力衰竭治療的一個新切入點。

7 小結(jié)與展望

近年來，SGLT-1在心血管疾病發(fā)展過程中的作用日益受到關(guān)注。大量文獻(xiàn)表明，SGLT-1在心肌肥厚、心肌缺血、糖尿病心肌病和心力衰竭疾病狀態(tài)下表達(dá)升高；上調(diào)SGLT-1可增加心律失常的發(fā)生風(fēng)險；降低或抑制SGLT-1表達(dá)則會延緩這類疾病的發(fā)生發(fā)展。這些結(jié)果表明抑制SGLT-1可能成為治療心血管疾病的新靶點。但目前關(guān)于引起SGLT-1上調(diào)的機制及抑制SGLT-1對心臟的保護作用機制還不清楚，尚處于研究階段。另外，關(guān)于抑制SGLT-1的長期安全性還需要進(jìn)一步明確。目前臨床上還沒有上市的選擇性SGLT-1抑制劑，如果將來要開發(fā)SGLT-1抑制劑作為心血管疾病的一種治療方式，可能還需要對其長期治療效果及可能的不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的研究。相信未來SGLT-1抑制劑將為心血管疾病的治療提供一個新的選擇。