李磊，夏煜琦綜述 程帆審校

鐵死亡是一種鐵依賴(lài)性的新型程序性細(xì)胞死亡方式，細(xì)胞發(fā)生鐵死亡時(shí)通常伴隨鐵的大量積累和脂質(zhì)過(guò)氧化。這種獨(dú)特的細(xì)胞死亡方式由鐵依賴(lài)性磷脂過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)，受多種細(xì)胞代謝途徑及信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，包括氧化還原穩(wěn)態(tài)、鐵代謝、線(xiàn)粒體活性、氨基酸、脂質(zhì)和糖代謝[1]。腎間質(zhì)纖維化是各種腎臟疾病如腎小球腎炎、腎結(jié)石及腎積水等致腎損傷疾病的共同病理變化，最終進(jìn)展為慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)，其主要病理特征為炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積[2]。大量研究表明，鐵死亡在多種腎臟疾病導(dǎo)致腎纖維化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，尤其是致腎損傷性疾病，文章就此展開(kāi)綜述。

1 鐵死亡概述

1.1 鐵死亡定義 鐵死亡于2012年首次由Dixon等[3]提出，是一種區(qū)別于細(xì)胞壞死、自噬及凋亡的新型細(xì)胞死亡方式。其與細(xì)胞壞死、自噬及凋亡的區(qū)別主要體現(xiàn)在以下3個(gè)方面：(1)形態(tài)學(xué)區(qū)別。通過(guò)透射電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞鐵死亡不出現(xiàn)凋亡所特有的染色質(zhì)濃縮和邊緣化、壞死所特有的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器腫脹及質(zhì)膜破裂、自噬所特有的雙膜封閉囊泡現(xiàn)象。(2)生物化學(xué)區(qū)別。鐵死亡能被多種可以抑制細(xì)胞壞死、自噬及凋亡的化合物(例如環(huán)孢菌素A、氯喹、3-甲基腺嘌呤等)差異化調(diào)節(jié)。此外，通過(guò)測(cè)試不同細(xì)胞死亡方式誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的能力，發(fā)現(xiàn)鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin和RSL3不同于其他細(xì)胞死亡形式的誘導(dǎo)劑。(3)遺傳學(xué)區(qū)別。通過(guò)對(duì)細(xì)胞線(xiàn)粒體基因庫(kù)的分析，發(fā)現(xiàn)鐵死亡由一個(gè)獨(dú)特的遺傳網(wǎng)絡(luò)所調(diào)控，敲除該調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵基因可以抑制細(xì)胞鐵死亡，但對(duì)細(xì)胞壞死、自噬及凋亡無(wú)明顯影響[3]。

1.2 鐵死亡主要特征 鐵死亡主要以谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)活性降低和脂質(zhì)過(guò)氧化物沉積為特征[4]。在細(xì)胞形態(tài)及細(xì)胞生化水平上具有獨(dú)特的特征：在細(xì)胞形態(tài)方面，細(xì)胞發(fā)生鐵死亡后表現(xiàn)為線(xiàn)粒體密度下降，線(xiàn)粒體嵴減少或消失，線(xiàn)粒體外膜破裂，但細(xì)胞膜保持完整，細(xì)胞核大小正常且染色質(zhì)不發(fā)生凝集；在細(xì)胞生化方面，細(xì)胞發(fā)生鐵死亡后，由于氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物和活性氧(reactive oxygen species，ROS)大量堆積[5-7]。

1.3 鐵死亡主要發(fā)生機(jī)制

1.3.1 抗氧化系統(tǒng)失衡：半胱氨酸/谷胱甘肽反轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白又被稱(chēng)為系統(tǒng)Xc-，其本身為一種跨膜蛋白，是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化系統(tǒng)組分。系統(tǒng)Xc-廣泛分布于磷脂雙分子層中，是由2個(gè)亞基 SLC7A11和 SLC3A2組成的異源二聚體，可調(diào)控谷胱甘肽(glutathione，GSH)的合成[8]。GPX4是一種利用GSH催化哺乳動(dòng)物細(xì)胞發(fā)生還原反應(yīng)的硒蛋白酶，它能將有害的脂質(zhì)氧化物還原為無(wú)害的脂質(zhì)醇，進(jìn)而防止細(xì)胞發(fā)生氧化損傷，抑制細(xì)胞鐵死亡[9]。作為細(xì)胞解毒系統(tǒng)的重要組成成分，GPX4的活性受細(xì)胞內(nèi)GSH水平所調(diào)控。目前，研究發(fā)現(xiàn)，多種鐵死亡誘導(dǎo)劑(如FINO2、RSL3及erastin)通過(guò)耗竭GSH或者直接抑制GPX4活性，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致ROS在細(xì)胞內(nèi)堆積，使細(xì)胞發(fā)生氧化損傷進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞鐵死亡[10]。因此，細(xì)胞內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)是防止ROS堆積及細(xì)胞氧化損傷的天然屏障，各種病理狀態(tài)下抗氧化系統(tǒng)的失衡可以誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，進(jìn)而造成機(jī)體損傷。

1.3.2 鐵代謝異常：鐵是生物體內(nèi)大多數(shù)分子物質(zhì)的組成成分，能夠參與多種細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)反應(yīng)。鐵的存在形式有Fe2+和Fe3+2種。食物中Fe3+在腸道被還原為Fe2+并被小腸上皮細(xì)胞吸收。Fe2+通過(guò)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被運(yùn)輸至細(xì)胞外，并被多銅氧化酶氧化為Fe3+，F(xiàn)e3+與轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin, Tf)結(jié)合形成TF-Fe3+復(fù)合物，經(jīng)血液循環(huán)，運(yùn)輸至各組織器官。隨后，F(xiàn)e3+被轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)，并在金屬還原酶STEAP3的存在下被還原為Fe2+，繼而被釋放到胞質(zhì)的動(dòng)態(tài)鐵池中[11]。在正常生理狀態(tài)下，動(dòng)態(tài)鐵池能夠維持正常的鐵平衡。然而，在細(xì)胞發(fā)生鐵死亡時(shí)， Fe2+在細(xì)胞內(nèi)聚集，并通過(guò)氧化反應(yīng)產(chǎn)生大量ROS，這些ROS通過(guò)芬頓化學(xué)反應(yīng)介導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化并加重組織損傷。磷脂氫過(guò)氧化物(PLOOHs)是一種基于脂質(zhì)的ROS形式，已被證實(shí)在鐵死亡中發(fā)揮重要作用。Fe2+和Fe3+可以與PLOOHs反應(yīng)分別生成自由基PLO·和PLOO·，從而誘發(fā)破壞性的過(guò)氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷[12]。此外，如前所述，鐵的吸收、運(yùn)輸及儲(chǔ)存都可以影響動(dòng)態(tài)鐵池平穩(wěn)。研究表明，鐵儲(chǔ)存蛋白的自噬降解作用和Tf與受體的結(jié)合可以增加細(xì)胞內(nèi)鐵的含量，前者為細(xì)胞缺鐵或受到氧化應(yīng)激刺激時(shí)，鐵蛋白自噬被激活，向外釋放游離鐵；后者則是細(xì)胞通過(guò)內(nèi)吞轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(transferrin receptor protein 1，TfR1)與含鐵的Tf相結(jié)合后形成的Tf-TfR1復(fù)合物，將鐵從Tf中釋放出來(lái)[13-14]。細(xì)胞內(nèi)游離鐵的含量增加，促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。反之，通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)鐵的輸出可以抑制細(xì)胞鐵死亡[15]。因此，目前認(rèn)為鐵是鐵死亡的必要元素，鐵代謝異常是鐵死亡的必要過(guò)程。

1.3.3 異常脂質(zhì)過(guò)氧化：鐵依賴(lài)性的脂質(zhì)過(guò)氧化也參與了細(xì)胞鐵死亡進(jìn)程。脂質(zhì)過(guò)氧化是指氧化劑從多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFA)的磷酸二烯丙酯中獲得不穩(wěn)定氫原子并產(chǎn)生大量自由基和過(guò)氧化氫的過(guò)程[16]。?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員 4 (acyl-CoA synthetase long-chain family member 4, ACSL4)、溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶 3 (lysophosphatidylcholine acyltransferase 3, LPCAT3) 和花生四烯酸15-脂氧合酶 (arachidonate 15-lipoxygenase, ALOX15)是調(diào)節(jié)脂質(zhì)過(guò)氧化的關(guān)鍵酶。其中，ALOX15被認(rèn)為是細(xì)胞鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并可能通過(guò)促進(jìn)脂質(zhì)自氧化從而啟動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程， ACSL4和LPCAT3則可以激活游離的長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸，促進(jìn)溶血磷脂酰膽堿(lysophosphatidylcholine，LPC)轉(zhuǎn)化為卵磷脂，并參與氧化細(xì)胞膜磷脂的合成，從而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[17-18]。

2 鐵死亡與腎纖維化

2.1 鐵死亡與腎結(jié)石 腎結(jié)石是一種常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率高達(dá)14.8%，復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，0.8%～17.5%的腎結(jié)石患者患有CKD[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)，腎間質(zhì)纖維化相關(guān)基因在結(jié)石患者中顯著上調(diào)，草酸鈣(CaOx)晶體可以黏附和聚集在腎小管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷和內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致腎纖維化[21-23]。研究發(fā)現(xiàn)，在高草酸尿小鼠和草酸刺激的HK-2細(xì)胞中，ROS水平顯著增加[23]，表明鐵死亡可能參與了腎結(jié)石的形成。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)，CaOx晶體可以誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷和腎損傷。研究發(fā)現(xiàn)，將腎小管上皮細(xì)胞暴露于各種濃度的CaOx晶體溶液中，隨著CaOx晶體濃度的增加，腎小管上皮細(xì)胞中鐵死亡激動(dòng)蛋白P53、ACSL4、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TRC)及TF表達(dá)顯著升高，而鐵死亡抑制蛋白、溶質(zhì)載體家族7成員11(SLC7A11)及GPX4的表達(dá)相對(duì)減少，同時(shí)由于CaOx晶體的刺激，線(xiàn)粒體功能受損而無(wú)法發(fā)揮抗氧化能力，導(dǎo)致ROS在細(xì)胞內(nèi)積聚，最終誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，而使用鐵死亡抑制劑ferrostatin-1可以抑制鐵死亡從而減輕腎小管上皮細(xì)胞損傷[24]。此外，Song等[25]在草酸鹽誘導(dǎo)腎結(jié)石的細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)，CaOx晶體能通過(guò)自噬誘導(dǎo)鐵死亡，從而加重腎損傷。BECN1是調(diào)節(jié)自噬活性的分子，實(shí)驗(yàn)通過(guò)BECN1過(guò)表達(dá)使細(xì)胞中丙二醛(MDA)、Fe2+、ROS顯著增加，促進(jìn)CaOx晶體誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生。核受體共激活因子4(NCOA4)是一種廣泛表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)蛋白，可以介導(dǎo)鐵蛋白自噬作用以控制細(xì)胞內(nèi)鐵的釋放和儲(chǔ)存，研究發(fā)現(xiàn)，敲除NCOA4基因抑制了鐵蛋白降解，甚至逆轉(zhuǎn)了BECN1的影響。其他研究表明，鐵死亡除了參與腎結(jié)石引起的細(xì)胞損傷外，也參與腎損傷修復(fù)過(guò)程，腎小管上皮細(xì)胞的持續(xù)性損傷可以導(dǎo)致炎性近端腎小管細(xì)胞的積累，而炎性近端腎小管細(xì)胞可通過(guò)顯著下調(diào)GSH代謝基因，使細(xì)胞更容易發(fā)生鐵死亡，導(dǎo)致腎損傷后修復(fù)失敗，最終促進(jìn)腎纖維化及急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)向CKD的發(fā)展[26]。盡管目前認(rèn)為鐵死亡與腎結(jié)石誘導(dǎo)的腎纖維化進(jìn)展有關(guān)，但具體機(jī)制仍待進(jìn)一步探討。

2.2 鐵死亡與腎積水 腎積水是指尿液從腎盂中排出受阻，蓄積后腎內(nèi)壓力增高，導(dǎo)致腎盂腎盞擴(kuò)張、腎實(shí)質(zhì)萎縮及腎臟功能減退。研究發(fā)現(xiàn)，腎盂積水不僅會(huì)導(dǎo)致腎臟損傷，也會(huì)誘導(dǎo)腎纖維化，且腎纖維化與腎盂積水的嚴(yán)重程度呈正比[27-28]。同時(shí)，研究表明，鐵死亡參與了腎積水導(dǎo)致的腎纖維化過(guò)程。Zhang等[29]發(fā)現(xiàn)在單側(cè)輸尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction，UUO)誘導(dǎo)腎積水小鼠模型中，腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生了鐵死亡，同時(shí)，體外研究表明，鐵死亡抑制劑 liproxstatin-1 (Lip-1)能緩解腎纖維化和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。其機(jī)制可能為L(zhǎng)ip-1 抑制腎小管上皮細(xì)胞分泌促纖維化相關(guān)因子，最終抑制腎小管周?chē)衫w維細(xì)胞的活化。Smad3是一種常見(jiàn)的信號(hào)傳導(dǎo)蛋白，可以作為轉(zhuǎn)錄因子直接促進(jìn)促纖維化基因的表達(dá)。最新研究發(fā)現(xiàn)，在UUO誘導(dǎo)的腎積水小鼠模型中，鐵死亡生物標(biāo)志物GPX4的表達(dá)顯著下降，并伴隨Smad3的異常激活從而促進(jìn)纖維化。此外，鷲尾苷元作為Smad3磷酸化的抑制劑，可能通過(guò)抑制Smad3介導(dǎo)的鐵死亡來(lái)抑制UUO小鼠的腎間質(zhì)纖維化[30]，進(jìn)一步證明鐵死亡與腎積水所致腎纖維化密切相關(guān)。

2.3 鐵死亡與腎缺血再灌注 缺血再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury，IRI)是指遭受一定時(shí)間缺血的組織及細(xì)胞恢復(fù)血流后，組織損傷程度較前增加的病理現(xiàn)象。腎臟對(duì)IRI尤其敏感，常見(jiàn)于移植腎、腎部分切除手術(shù)患者中，它會(huì)誘發(fā)AKI導(dǎo)致腎功能顯著降低、腎臟組織結(jié)構(gòu)破壞，并最終引起腎纖維化。Zhou等[31]在構(gòu)建的小鼠腎臟IRI模型中通過(guò)Western印跡和免疫組織化學(xué)染色技術(shù)手段發(fā)現(xiàn)，腎小管上皮細(xì)胞中GPX4降低和4-羥基壬烯酸(脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物之一)增加，提示在IRI小鼠腎臟組織中發(fā)生了鐵死亡。此外，臨床上IRI是心臟手術(shù)后AKI的主要原因。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，心臟手術(shù)后發(fā)生AKI的患者術(shù)中鐵結(jié)合蛋白水平較低，反映了體外循環(huán)術(shù)后釋放的游離鐵未被重吸收，引起循環(huán)鐵增加，最終導(dǎo)致腎損傷[32]。鐵調(diào)素-25(hepcidin-25)是預(yù)測(cè)心臟手術(shù)后是否發(fā)生腎損傷的可靠標(biāo)志物，同時(shí)也是一種與AKI相關(guān)的鐵調(diào)節(jié)蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，hepcidin-25可能通過(guò)結(jié)合心臟手術(shù)過(guò)程中釋放的游離鐵，從而抑制鐵死亡，減輕IRI誘導(dǎo)的腎小管損傷、氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，進(jìn)一步表明鐵死亡在腎IRI中起重要作用[33]。Pannexin 1(PANX1)作為一種介導(dǎo)ATP釋放的跨膜通道蛋白，研究發(fā)現(xiàn)其能加重IRI的腎臟損傷。抑制PANX1的表達(dá)不僅能抑制Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡，同時(shí)通過(guò)MAPK/ERK途徑增加細(xì)胞保護(hù)性伴侶血紅素加氧酶-1的表達(dá)，進(jìn)而抑制嗜鐵蛋白產(chǎn)生，緩解腎臟在圍術(shù)期中IRI導(dǎo)致的損傷[34]。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，特異性敲除小鼠GPX4相關(guān)基因可以導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物在細(xì)胞內(nèi)積累，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，進(jìn)而加重IRI小鼠的腎臟損傷，最終導(dǎo)致腎纖維化，而應(yīng)用鐵死亡抑制劑可以減輕腎臟IRI并緩解腎纖維化[35]。

2.4 鐵死亡與藥物所致腎損傷 腎臟在物質(zhì)排泄、體液和電解質(zhì)平衡及機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等方面起著重要作用，同時(shí)也容易受到藥物毒性影響。藥物引起的腎損傷可以造成腎小球和腎小管的結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致腎功能下降和腎纖維化。葉酸(folic acid，F(xiàn)A)是一種B族維生素，臨床上主要用于各種原因引起的貧血及大劑量下聯(lián)合其他抗腫瘤藥物治療轉(zhuǎn)移性胃腸道腫瘤，后者常致腎臟損傷。在FA誘導(dǎo)的腎損傷模型中，細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體的自噬和能量代謝受損，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增加及GSH水平降低，最終加重腎小管損傷和間質(zhì)纖維化。Li等[36]發(fā)現(xiàn)在FA誘導(dǎo)的AKI小鼠模型中，鐵死亡相關(guān)分子明顯激活，抑制鐵死亡可以抑制小鼠體內(nèi)炎性反應(yīng)，在FA誘導(dǎo)的早期腎損傷中發(fā)揮保護(hù)作用，延緩腎纖維化進(jìn)程。順鉑作為治療多種惡性腫瘤的藥物之一，由于其產(chǎn)生的腎毒性等相關(guān)不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受到限制。20%～35%的患者在服用順鉑后會(huì)出現(xiàn)AKI[37]。最新研究發(fā)現(xiàn)，在順鉑誘導(dǎo)的AKI模型中，小鼠腎組織細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物顯著增加，GSH水平顯著下降，GPX4活性降低及細(xì)胞內(nèi)游離鐵含量增加，抑制鐵死亡能夠減輕順鉑導(dǎo)致的腎損傷及間質(zhì)纖維化[38]。上述結(jié)果表明，某些藥物通過(guò)鐵死亡方式導(dǎo)致腎臟受損，靶向鐵死亡治療可以保護(hù)腎臟免于藥物不良反應(yīng)，為患者提供新的治療選擇。

2.5 鐵死亡與慢性腎臟病 CKD是各種原發(fā)性和繼發(fā)性腎病持續(xù)進(jìn)展至后期的共同結(jié)局，表現(xiàn)為腎間質(zhì)纖維化，腎功能進(jìn)行性下降[39]。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)CKD患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的鐵代謝和脂質(zhì)代謝紊亂。鐵代謝紊亂導(dǎo)致鐵在腎臟中沉積，進(jìn)而誘導(dǎo)鐵死亡；脂代謝紊亂導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)脂質(zhì)沉積，促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)一步誘導(dǎo)鐵死亡[40]。此外，鐵死亡介導(dǎo)的上皮細(xì)胞死亡過(guò)程會(huì)促進(jìn)各種促纖維化因子如TGF-β、CTGF等的分泌，誘導(dǎo)間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增殖和分化，最終導(dǎo)致腎纖維化。Naito等[41]發(fā)現(xiàn)鐵螯合劑地拉羅司可以抑制 TGF-β1/Smad3、炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激等通路，減輕CKD大鼠的腎纖維化。CKD中鐵代謝和脂質(zhì)代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致鐵死亡，加重腎損傷，靶向鐵死亡的治療方式可能為CKD患者腎功能保護(hù)發(fā)揮重要作用。

3 靶向鐵死亡治療腎纖維化

Lip-1是鐵死亡的有效抑制劑，可以阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，減少脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生，從而抑制細(xì)胞鐵死亡[42]。研究發(fā)現(xiàn)，在UUO誘導(dǎo)的腎纖維化大鼠中，Lip-1可以通過(guò)抑制腎小管上皮細(xì)胞鐵死亡緩解腎纖維化進(jìn)展[29]。其機(jī)制主要為L(zhǎng)ip-1可以抑制腎小管上皮細(xì)胞中促纖維化因子的表達(dá)，從而間接抑制成纖維細(xì)胞的增殖和活化。此外，Lip-1不會(huì)干擾其他經(jīng)典類(lèi)型的細(xì)胞死亡方式，是一種安全有效的藥物。妥珠單抗是一種新出現(xiàn)的IL-6受體(interleukin-6 receptor，IL-6R)靶向藥物，可以和IL-6R特異性結(jié)合并阻斷IL-6的下游信號(hào)傳導(dǎo)[43]。最新研究發(fā)現(xiàn)，妥珠單抗治療后的UUO小鼠GPX4和鐵蛋白水平顯著升高，表明妥珠單抗具有抑制細(xì)胞鐵死亡的能力。同時(shí)，妥珠單抗可能通過(guò)阻斷ERK通路的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腎纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)，例如纖維連接蛋白、膠原蛋白及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白，進(jìn)而緩解腎纖維化進(jìn)程[44]。羅沙司他(FG-4592)是一種新型的缺氧誘導(dǎo)因子小分子穩(wěn)定劑，可以抑制脯氨酸羥化酶的表達(dá)，使缺氧誘導(dǎo)因子的α亞單位在正常氧條件下降解。臨床上，CKD患者口服FG-4592可改善貧血癥狀。最新研究表明，在FA誘導(dǎo)的AKI小鼠模型中，腹腔注射FG-4592可以通過(guò)AKT/GSK-3β介導(dǎo)的NRF2活化途徑，抑制細(xì)胞鐵死亡，從而延緩腎纖維化進(jìn)程[36]。因此，F(xiàn)G-4592可能成為減輕FA所致AKI，延緩腎纖維化的治療藥物之一。

4 小結(jié)與展望

鐵死亡作為一種新型的細(xì)胞死亡方式，可參與腎結(jié)石、腎積水、腎缺血再灌注損傷、藥物所致腎損傷等多種腎臟疾病所致腎纖維化進(jìn)程，靶向鐵死亡的治療方式可能為各種腎損傷導(dǎo)致的腎纖維化患者的腎功能保護(hù)發(fā)揮重要作用。