陳 藝，賈柯瑤綜述，鄧 蓉，程 飚審校

0 引 言

美國(guó)《戰(zhàn)傷戰(zhàn)術(shù)救治指南》(tactical combat casualty care，TCCC)指出，90%的戰(zhàn)斗死亡發(fā)生在到達(dá)治療機(jī)構(gòu)之前，其中四肢出血為戰(zhàn)斗死亡的最主要原因[1]。2016版TCCC依然將止血放在損傷控制的首位[2]。在平民創(chuàng)傷性傷害中，不可控制性出血導(dǎo)致的死亡占40%。人體內(nèi)在的止血作用有限，那么早期院前止血材料的止血效果是“生死存亡”提高生存率的關(guān)鍵。而用于戰(zhàn)場(chǎng)和院前出血控制理想的止血材料應(yīng)在體內(nèi)能2 min內(nèi)快速止血，并能長(zhǎng)時(shí)間維持止血效果，且穩(wěn)定性高、易去除、易使用、簡(jiǎn)單儲(chǔ)存和容易攜帶等。但目前無一種止血材料能達(dá)到理想的要求。鑒于迫切需要開發(fā)戰(zhàn)場(chǎng)和院前環(huán)境理想的止血材料,本文主要是從止血機(jī)制上分為主動(dòng)止血和被動(dòng)止血兩方面討論現(xiàn)有的和有潛力應(yīng)用于戰(zhàn)場(chǎng)的止血材料，從臨床醫(yī)療和臨床研究以比較討論各種材料的主被動(dòng)止血機(jī)制導(dǎo)致的止血性能的差異，為未來研究出血控制敷料提供思路。

1 止血生理機(jī)制概述

血液凝固是一種生理過程，具有復(fù)雜的機(jī)制。當(dāng)血管表面受損時(shí)，導(dǎo)致血管收縮、血液流動(dòng)減慢和失血減少。血小板在受傷地點(diǎn)激活、黏附和聚集，形成松軟血小板栓子，這個(gè)過程稱原發(fā)性血栓形成，只提供短期的止血效果[3]。繼發(fā)性血栓由纖維蛋白多聚體與軟血小板栓子結(jié)合形成牢固的、長(zhǎng)久的栓子，以長(zhǎng)時(shí)間堵住傷口止血。而整個(gè)凝血級(jí)聯(lián)過程包括兩個(gè)基本通路：內(nèi)在通路(接觸激活)和外在通路(組織因子)。這兩種通路都導(dǎo)致因子X觸發(fā)的共同通路激活，激活的凝血酶將可溶性纖維蛋白轉(zhuǎn)化為不溶性纖維蛋白，隨后纖維蛋白凝塊與血小板栓塞起到聯(lián)合形成一個(gè)穩(wěn)定的血栓，至此，將血液止住[4]。

2 外軍常用戰(zhàn)創(chuàng)傷止血材料

根據(jù)止血材料的成分的不同，主要可分為主動(dòng)型和被動(dòng)交互型。

2.1 被動(dòng)交互型材料是指不引起生物學(xué)凝血級(jí)聯(lián)止血過程的材料。傳統(tǒng)的有棉紗布、棉墊和薄紗等材料。美國(guó)軍事標(biāo)準(zhǔn)的野戰(zhàn)敷料由兩層紗布中間夾著棉花組成，這樣的敷料直接放置在出血傷害點(diǎn)，能提高血液吸收能力，減輕部分接觸性止血反應(yīng)。

目前常用的被動(dòng)止血材料有氧化纖維素、氧化再生纖維素[5]和非晶體水凝膠等，研究表明氧化纖維素、氧化再生纖維素具有潛在的刺激原發(fā)性血小板激活(可能是含有止血因子XII和VIII)和次要的內(nèi)在凝固通路上的接觸激活(氧化纖維素材料的酸性pH和負(fù)電荷)止血機(jī)制的能力，但尚未見系統(tǒng)研究報(bào)道。

非晶體水凝膠主要由水組成，還有2%～3%的聚合物和15%～20%的丙二醇。這些被動(dòng)止血材料可用于前期較為輕微的戰(zhàn)創(chuàng)傷及康復(fù)后期的傷口護(hù)理。

2.2 主動(dòng)止血材料主動(dòng)止血材料是指含有參與或促進(jìn)生物凝血級(jí)聯(lián)的生理止血過程的材料。如血液成分制品(新鮮冷凍血漿/凍干血漿、纖維蛋白原制品、血小板和凝血因子濃縮復(fù)合物)、天然活性物質(zhì)(礦物、高嶺土類、殼聚糖、海藻酸)、合成高分子類(聚合物、復(fù)合材料)等，當(dāng)這些敷料接觸到出血部位時(shí)，敷料中的活性成分主動(dòng)參與凝血過程，增強(qiáng)放大生理止血反應(yīng)，從而產(chǎn)生強(qiáng)力有效的止血作用，目前為止用于軍事止血的材料大多屬于主動(dòng)止血材料。

2.2.1 血液成分制品主要包括新鮮冷凍血漿(fresh frozen plasma, FFP)/凍干血漿、纖維蛋白原制品、血小板和凝血因子濃縮復(fù)合物。其可直接將參與生理止血的成分濃縮或干燥用于靜脈液體復(fù)蘇，也可作為紗布敷料的有效成分局部止血，是行軍早期應(yīng)用于創(chuàng)傷中止血、改善戰(zhàn)場(chǎng)生存率的最為有效的手段[6]。

FFP 是用于恢復(fù)缺乏凝固因子的止血材料，但對(duì)冰凍保存和凍融設(shè)備的要求高，而不適合用于遠(yuǎn)向作戰(zhàn)環(huán)境和較遠(yuǎn)的院前環(huán)境[7]。凍干血漿作為一種有希望應(yīng)用于戰(zhàn)場(chǎng)和院前環(huán)境的止血?jiǎng)?，目前被推薦用于戰(zhàn)場(chǎng)環(huán)境的有FLYP和LyoPlas兩種[8]。以色列國(guó)防軍在戰(zhàn)場(chǎng)上受傷時(shí)成功地使用LyoPlas[9]。與FFP相比，在院前環(huán)境中使用FLYP具有易運(yùn)輸、便攜帶優(yōu)點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了更高的纖維蛋白原濃度和更快的凝血因子 V 和凝血因子 II 的激活，縮短了輸血時(shí)間，更快達(dá)到止血效果[10]。即使已經(jīng)有足夠數(shù)據(jù)支持FLYP and LyoPlas用于戰(zhàn)場(chǎng)環(huán)境，但是出于安全性和高效性的考慮，凍干血漿這類產(chǎn)品還需要進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究[10]。

纖維蛋白原濃縮產(chǎn)品：纖維蛋白原可能是止血中最重要的蛋白質(zhì)，通過與血小板表面的糖蛋白 GPIIb/IIIa 受體結(jié)合激活聚集血小板，并與凝血因子XIII結(jié)合促進(jìn)凝血酶催化纖維蛋白原轉(zhuǎn)換成纖維蛋白[11]。盡管將纖維蛋白濃縮產(chǎn)品作為院前處理創(chuàng)傷出血的一線止血?jiǎng)┦怯袪?zhēng)議的，但最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，纖維蛋白濃縮產(chǎn)品用于一線止血，其止血效果是優(yōu)于FFP的[12]。此外，加拿大武裝部隊(duì)進(jìn)行在偏遠(yuǎn)環(huán)境作戰(zhàn)時(shí)采用RiaSTAP進(jìn)行靜脈止血復(fù)蘇[13]。盡管FC有一定的遠(yuǎn)程優(yōu)勢(shì)適用于戰(zhàn)爭(zhēng)環(huán)境，但目前還是需要進(jìn)一步臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證不同F(xiàn)C產(chǎn)品的優(yōu)劣。此外，還有一些運(yùn)用于傷口局部的纖維蛋白密封劑敷料，如干纖維蛋白密封敷料(dry fibrin sealant dressing, DFSD)，美軍曾投入戰(zhàn)場(chǎng)使用，效果確切，但由于化學(xué)結(jié)構(gòu)松脆，制作困難且不宜長(zhǎng)期保存，價(jià)格昂貴，且便攜性差存在潛在血源性傳播病原風(fēng)險(xiǎn)，難以大范圍配發(fā)使用[14]。而近來的Wrapclot是一種可用于戰(zhàn)創(chuàng)傷的新型三文魚纖維蛋白原敷料，其生物降解性和吸液性良好，與戰(zhàn)斗紗布(combat gauze)相比，在治療致命損傷的出血模型止血效果相似，但Wrapclot對(duì)于凝血因子耗竭的止血效果更好，同時(shí)，Wrapclot處理的傷口遠(yuǎn)端缺血肢體能重建血流，遠(yuǎn)期存活率也更高。

血小板濃縮物與合成血小板微粒：是止血復(fù)蘇治療創(chuàng)傷性出血的一個(gè)重要組成部分。血小板濃縮物可在室溫下儲(chǔ)存5～7 d，因此，在嚴(yán)峻的軍事環(huán)境中，血小板的易存儲(chǔ)特性極具吸引力。人體冷凍血小板，可以通過添加無菌水在5～10 min內(nèi)準(zhǔn)備靜脈輸液，可為戰(zhàn)斗醫(yī)療和平民急救人員提供易于使用和有效的治療，以減少各級(jí)護(hù)理中非壓縮出血造成的失血，并可能代表一種有希望用于軍事的止血?jiǎng)?。但其有效性和安全性缺乏臨床人體隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的論證和支持，目前僅有部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)循證證據(jù)，還尚存爭(zhēng)議。出于有限的止血和免疫原性的擔(dān)憂，促使有人開發(fā)了各種血小板樣靜脈注射合成劑，如納米合成血小板微粒[15-17]。Lavik 團(tuán)隊(duì)開發(fā)了由可生物降解聚(乳酸-共甘油酸)塊聚合物核和聚乙烯乙二醇支鏈鏈接RGD 肽組成的納米粒子，可通過糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa 受體與活性血小板結(jié)合[18-19]。在多器官出血的爆炸創(chuàng)傷小鼠模型中，止血納米粒子的靜脈注射導(dǎo)致短期內(nèi)存活率顯著提高(爆炸后1 h)，3周無并發(fā)癥[18]。使用聚(乳酸)核代替聚(乳酸-共甘油酸)的合成血態(tài)劑在50 ℃下穩(wěn)定7 d，在鼠肝損傷模型的1 h時(shí)間內(nèi)仍然有效止血和提高存活率[19]。這種增加的穩(wěn)定性在院前和戰(zhàn)場(chǎng)的極端環(huán)境下使用有很大的可發(fā)展性。合成血小板樣止血?jiǎng)┠壳斑€處于基礎(chǔ)研究階段，在戰(zhàn)場(chǎng)和院前環(huán)境中的應(yīng)用潛力還待更多的研究進(jìn)行探討。

凝血因子復(fù)合物(prothrombin complex concentrate, PCC):有研究認(rèn)為PCC在矯正創(chuàng)傷引起的容量丟失和紅細(xì)胞減少所致的死亡上無效，但其體積小，在院前或緊急入院時(shí)能快速獲取并及時(shí)治療，可作為創(chuàng)傷止血的輔助治療[20]。

2.2.2 天然活性物質(zhì)主要是包括自然界的礦物質(zhì)類和自然生物中提取的活性物質(zhì)。如沸石類、高嶺土類、蒙脫石類等礦物質(zhì)和殼聚糖類、海藻酸類等。殼聚糖類和海藻酸具有良好的生物相容性且止血性能突出，近年來成為新型戰(zhàn)創(chuàng)傷止血材料的研究熱點(diǎn)。

沸石類：能在數(shù)秒鐘內(nèi)吸干傷口流出血液中的水分，具有快速止血能力，還能數(shù)倍提升凝血酶活性與穩(wěn)定性[21]；同時(shí)吸水產(chǎn)熱增強(qiáng)血小板的凝血速度和凝聚能力，釋放鈣離子作為凝血反應(yīng)的輔助因子，顯著提高大面積出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷者的生存率[22]。其主要產(chǎn)品有止血敷料有QuickClot(QC)，2003年戰(zhàn)術(shù)戰(zhàn)傷救治委員會(huì)批準(zhǔn)其用于阿富汗和伊拉克戰(zhàn)場(chǎng)中嚴(yán)重出血的戰(zhàn)斗傷員。近年來，美軍在QuickClot基礎(chǔ)上升級(jí)推出QuickClot-Advanced Clotting Sponge+(QC-ACS+)，作為第二代止血敷料將沸石粒包裹在松軟的紗布包內(nèi)，通過預(yù)水化處理，能產(chǎn)生較少熱量，可減輕熱量灼傷組織，更安全的用于傷口止血,目前是美軍戰(zhàn)術(shù)止血戰(zhàn)略的重要組成部分[23]。

高嶺土類：高嶺土物理止血功能與沸石類相似，因?yàn)榫鶎儆阡X硅酸鹽礦物質(zhì)，可吸收血液中水份濃縮凝血因子，迅速啟動(dòng)凝血系統(tǒng)[24]。由于高嶺土主要是通過激活內(nèi)源性凝血途徑發(fā)揮作用，因此當(dāng)大失血造成凝血因子大量丟失而繼發(fā)凝血功能障礙時(shí)，其止血效果大幅度下降[25]。其主要產(chǎn)品為Quick Combat Gauze(快速作戰(zhàn)用紗布)。QCG具有攜帶方便、操作簡(jiǎn)單、容易儲(chǔ)存等特點(diǎn)，并在2008年入選美軍“十大頂尖陸軍裝備”[26]，被TCCC指南推薦QCG替代QC作為美軍的首選止血敷料，列裝美軍及多家北約國(guó)家軍隊(duì)。適用于創(chuàng)傷引起的輕、中度出血。據(jù)一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，這種止血材料有79%的止血成功率，還是有21%的失敗率[27]。

殼聚糖類：不但活化凝血因子和血小板促進(jìn)凝血過程，還可通過改變細(xì)胞膜通透性來干擾細(xì)菌和真菌代謝，起到抗菌抑菌作用。美國(guó)HemCon Gauze(HC)止血繃帶屬于殼聚糖類止血敷料，適用于表面損傷和內(nèi)部動(dòng)靜脈大出血，美軍已在伊拉克戰(zhàn)爭(zhēng)和阿富汗戰(zhàn)爭(zhēng)中使用，對(duì)戰(zhàn)爭(zhēng)中標(biāo)準(zhǔn)紗布止血失敗的傷員繼續(xù)止血成功率為97%[28]；Hemcon chito Flex(HCF)為含殼聚糖的雙面敷料卷，研究表明HCF比標(biāo)準(zhǔn)紗布和HC都有更好的止血效果[29]。 Celox Granules(CG)呈顆粒狀，與血液接觸后可形成凝膠狀，對(duì)大動(dòng)脈、創(chuàng)面較深的傷口止血效果好，較HCF柔軟，易去除。第三代殼聚糖止血敷料，Celox Gauze(CEG)和Hemcon Chito Gauze(HCG)將殼聚糖分散于紗布中，適用于大范圍出血的傷口，現(xiàn)常規(guī)用于各國(guó)軍隊(duì)和急救機(jī)構(gòu)[30]。殼聚糖結(jié)合微型海綿止血敷料XStat是美軍研發(fā)的便攜止血系統(tǒng)，主要用于交界部位狹窄深部傷口，如鎖骨下動(dòng)靜脈，止血時(shí)間可達(dá)4 h。有研究表明在進(jìn)行鎖骨下動(dòng)靜脈傷止血時(shí)，XStat在止血和存活率指標(biāo)上優(yōu)于QCG，并被2016版TCCC列為戰(zhàn)創(chuàng)傷止血推薦產(chǎn)品[2]。

海藻酸鹽類：海藻酸鹽具有很強(qiáng)的凝膠性，與高價(jià)金屬離子(如Ca2+、Mg2+等)形成相應(yīng)不溶于水的海藻酸鈣和海藻酸鎂，可與血液中的鈉離子交換形成可凝膠性的海藻酸鈉覆蓋在傷口表面，而交換后的鈣離子進(jìn)入到血液激活血液中的凝血成分，然后在創(chuàng)面處凝集形成血塊封堵破損血管，從而達(dá)到止血的效果[31]。以海藻酸鹽為原料研發(fā)的敷料還具有無毒、高吸水性、良好生物相容性、高透氧性、生物降解吸收性等特性。主要產(chǎn)品有Modified rapid deployment hemostat(mRDH)和Rapid deployment hemostat(RDH)。伊拉克戰(zhàn)爭(zhēng)中美軍戰(zhàn)地醫(yī)院使用mRDH，止血效果明顯，盡管止血速度快，但作用時(shí)間短，撤下敷料后仍會(huì)有出血可能。由于成本較高，影響了其在院前環(huán)境的廣泛使用。

2.2.3 合成高分子材料合成高分子材料是在出血控制方面的后起之秀，具有低廉的成本和較長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定性的優(yōu)點(diǎn)，還不具有天然聚合物中成分比例不穩(wěn)定性、應(yīng)用局限性以及種源材料可能帶來的免疫反應(yīng)等缺點(diǎn)，對(duì)軍事止血控制方面有巨大吸引力。

CoSeal是基于聚乙烯乙二醇的合成高分子水凝膠材料，在臨床前小動(dòng)脈出血模型中起到機(jī)械止血作用[32]。BioHemostat是一種微孔丙烯酰胺凝膠，不僅能激活凝血因子，還有強(qiáng)力吸收和膨脹止血的機(jī)械止血能力，在治療嚴(yán)重出血方面顯示巨大的潛力[33]。BioGlue主要成分為合成白蛋白-谷胱甘肽的組織密封劑，在血液存在可自組裝形成超分子凝膠止血，在美國(guó)可用于大型血管的開放性修復(fù)手術(shù)，如股動(dòng)脈和頸動(dòng)脈損傷修復(fù)[34]。在其他復(fù)合材料中，聚氨酯和聚丙烯材料常被用作支架浸漬殼聚糖等生物活性材料[35]，如TraumaStat，具有二氧化硅和殼聚糖以及聚乙烯三重的卓越的止血能力[36]。

PolySTAT由聚羥基甲基丙烯酸酯和纖維蛋白結(jié)合肽螯合制成。體外和體內(nèi)的研究表明，通過交叉鏈接纖維蛋白用于治療大鼠股動(dòng)脈損傷模型中的出血控制[37]。最近的一項(xiàng)研究顯示，通過沿聚合物骨干多價(jià)顯示纖維結(jié)合肽，以及每一次聚合四個(gè)肽的最佳價(jià)位，以最大限度地發(fā)揮止血功能，會(huì)增加血凝塊形成[38]。

3 我軍止血敷料

我軍研發(fā)的系列止血產(chǎn)品有急救殼聚糖止血海綿、聚丙烯酸樹脂止血敷料、多功能液體止血敷料、多聚糖止血顆粒、沸石止血敷料等，均有顯著止血效果[39]。其中速效止血粉“血盾”，以沸石粉為主要成分，其作用機(jī)制類似QC，研究數(shù)據(jù)顯示其能在30 s內(nèi)止住動(dòng)靜脈流血，目前也已正式列裝[40]。最近香港中文大學(xué)邊黎明教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)超快自凝膠/濕的粉狀粘劑用于急性止血和傷口愈合，該粉劑適于復(fù)雜目標(biāo)部位的出血且有快速止血、使用方便、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，是一種有前途的用于軍事和院前急救的止血材料[41]。有研究將新型彈力加壓敷料應(yīng)用在門急診出血性損傷救治中，取得滿意效果[42]。

中醫(yī)藥止血材料的研發(fā)也引起廣大學(xué)者的興趣，發(fā)現(xiàn)理想的止血中醫(yī)藥材料很有可能作為我軍攻破現(xiàn)有止血材料和止血成分難關(guān)的關(guān)鍵點(diǎn)。如云南白藥止血配方中有三七和白芨兩種止血功能的藥材。有研究報(bào)道白芨有效組分能通過改善血小板黏附聚集,加速紅細(xì)胞的沉降率，使紅細(xì)胞凝集，形成細(xì)胞栓子，縮短凝血時(shí)間，起到止血的作用[43]。趙菲菲等[44]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)白芨非多糖組分(BS-80EE)具有良好的止血功效，可通過促進(jìn)血小板聚集和激活凝血途徑而發(fā)揮止血作用。有研究者提出進(jìn)一步用白芨提取物——白芨凍干粉按照一定的比例，混合沸石添加在納米敷料上，從而改變沸石材料原本的納米結(jié)構(gòu)以及它的組成成分比例，研制成新型沸石止血?jiǎng)谔岣咧寡Ч耐瑫r(shí)解決了沸石放熱灼傷組織的問題[45]。

4 結(jié) 語

每一種院前或軍事急救的止血材料都有自己的利弊，而出血的情況基于傷害的類型、出血的嚴(yán)重程度、傷口大小和位置以及出血部位能否到達(dá)、患者的凝血功能是否有缺陷等的不同，因此具體問題更應(yīng)該具體分析。即使戰(zhàn)創(chuàng)傷止血材料在過去幾十年的研究中已有突破性的進(jìn)展，但目前的止血產(chǎn)品均離理想的止血?jiǎng)?biāo)準(zhǔn)還有很大空間。開發(fā)多樣化和更有效的止血技術(shù)和生物材料用于復(fù)雜民事和軍事創(chuàng)傷的出血，仍然具有巨大的挑戰(zhàn)性。而一些新型納米技術(shù)和靶向輸送止血?jiǎng)┑暮铣刹牧峡赡苁俏磥碇寡牧系男聼狳c(diǎn)，更讓我們值得期待的是未來在出血控制上的臨床研究證據(jù)。