吳 娟，李月，鄢澤然，孔維萍*

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中醫(yī)風(fēng)濕病科，北京 100029；3.免疫炎性疾病北京市重點實驗室，北京 100029）

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS），又稱放射學(xué)陽性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎，是一種慢性、進(jìn)行性、免疫介導(dǎo)的自身炎癥性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)，并可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)[1]。我國AS患病率為0.3%左右，患病人群達(dá)400 萬人以上，該病致殘率高，給患者家庭、社會造成沉重負(fù)擔(dān)。AS病因尚不十分明確，遺傳因素占主導(dǎo)地位，生活方式、環(huán)境因素、感染及內(nèi)分泌等因素亦增加患病風(fēng)險。遺傳作為主導(dǎo)的發(fā)病危險因素，目前尚無法改變，而生活方式和環(huán)境因素作為可改變的主要危險因素，成為防治AS 的關(guān)鍵。本文將對近年與AS 生活方式及環(huán)境因素相關(guān)的發(fā)病危險因素進(jìn)行綜述。

1 生活方式

1.1 吸煙

近年研究發(fā)現(xiàn)，吸煙與中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（axial Spondyloarthritis，axSpA）早發(fā)及炎性指標(biāo)升高等有關(guān)。國際脊柱關(guān)節(jié)炎評價學(xué)會于2009年提出了axSpA 的概念及分類標(biāo)準(zhǔn)，axSpA 是指以中軸關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍組織慢性進(jìn)展性炎癥為主要表現(xiàn)的一組自身免疫性疾病，主要包括AS 和放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎，其中AS 與放射學(xué)陽性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎概念相同，而放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎目前被認(rèn)為是早期或溫和的axSpA[2]。Chung等[3]分析647 名炎性腰背痛患者（至少符合一項axSpA 分類標(biāo)準(zhǔn)），發(fā)現(xiàn)吸煙者炎性腰背痛發(fā)病更早（P=0.04），axSpA 患者吸煙率明顯高于健康對照組。Meer 等[4]為探究AS 診斷的潛在危險因素進(jìn)行了一項病例對照研究，發(fā)現(xiàn)目前吸煙是診斷AS 的危險因素之一。Zhao 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙在axSpA 發(fā)病中的獨立作用沒有得到一致性證據(jù)的支持。吸煙是否會增加患AS的風(fēng)險暫無定論，但文獻(xiàn)已證實，吸煙是全世界人群致病和死亡的主要原因，吸煙與AS 疾病進(jìn)展和脊柱結(jié)構(gòu)損傷關(guān)系密切[6]，故戒煙對本病的早期預(yù)防和控制具有非常重要的公共衛(wèi)生學(xué)價值。

1.2 飲酒

飲酒與AS患者疾病活動度、放射學(xué)結(jié)構(gòu)損傷、功能狀態(tài)等的關(guān)系已研究明確[7]，近年出現(xiàn)的一系列基因與環(huán)境暴露因素交互作用的研究，可初步揭示飲酒與AS 發(fā)病之間的關(guān)系。葛銳等[8]研究發(fā)現(xiàn)飲酒與AS 患者FcRL5 基因SNP 位點rs6427384 存在負(fù)向交互作用，適度飲酒可能降低FcRL5 基因（rs6427384）誘發(fā)AS 的危險性。同一研究者發(fā)現(xiàn)飲酒組AS患者與非飲酒組AS患者相比，IL-1F7基因（rs3811047）A/G 頻率不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR 3.163，95%CI 1.368～7.317，P=0.006），提示IL-1F7 基因（rs3811047）與飲酒之間存在正向交互效應(yīng)，增加AS 發(fā)病風(fēng)險[9]。研究顯示，限制飲酒對于本病的早期預(yù)防和延緩疾病進(jìn)展具有重要的作用，故多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)限制飲酒。

1.3 飲食

研究發(fā)現(xiàn)，某些特殊的飲食習(xí)慣可能誘發(fā)AS。曹廣超等[10]研究表明，長期攝入無咖啡因的高糖型可樂飲料改變了腸道菌群結(jié)構(gòu)并引起腸黏膜ATP 水平升高，促使表達(dá)IL-17A、GM-CSF 和IFN-γ 的致炎性Th17 細(xì)胞水平顯著上升，并最終加重小鼠自身免疫性疾病的發(fā)生。Zhao等人[11]使用高通量技術(shù)篩選出6 種可以增強(qiáng)HLA-B27 啟動子活性的黃酮類化合物（芹菜素、白楊素、鷹嘴豆芽素A等），推斷含黃酮類化合物的膳食可能是AS的環(huán)境危險因素，而黃酮類化合物廣泛存在于水果、蔬菜、茶、可可及葡萄酒等植物來源的食物中。Rashid 等[12]發(fā)現(xiàn)因紐特人淀粉攝入量的增加與腸道菌群負(fù)荷呈正比，其中與AS發(fā)病密切相關(guān)的肺炎克雷伯菌占腸道菌群比重較大，提示高淀粉飲食可能是AS 發(fā)病的危險因素。近年研究發(fā)現(xiàn)，AS 患者與健康人的嬰兒期喂養(yǎng)方式存在差異。Montoya 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，AS患者母乳喂養(yǎng)的頻率低于其健康的兄弟姐妹及對照組（OR 0.53，95%CI 0.36～0.77，P=0.009）。提示母乳喂養(yǎng)可能通過影響腸道微生物群，對降低AS的發(fā)病起到積極作用。

1.4 運動/機(jī)械應(yīng)力

生物力學(xué)壓力和微損傷在axSpA 中的發(fā)病機(jī)制是近年研究熱點[14]，實驗動物模型揭示了肌腱附著點壓力和運動通過激活固有免疫和釋放炎癥因子促進(jìn)附著點和關(guān)節(jié)的炎癥及新骨形成的機(jī)制[15，16]，臨床亦發(fā)現(xiàn)生物力學(xué)壓力參與axSpA 發(fā)病。Cambré 等[15]為驗證C57BL/6 小鼠在不同機(jī)械負(fù)荷方案下膠原抗體誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎的發(fā)展情況，采用尾部懸吊法模擬后肢去負(fù)荷及自主跑輪運動模擬機(jī)械應(yīng)力，研究發(fā)現(xiàn)后肢去負(fù)荷可預(yù)防C57BL/6小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，后肢去負(fù)荷小鼠的附著點炎評分較自主跑輪運動小鼠低，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，跑步可能通過誘導(dǎo)局部補(bǔ)體激活、阻礙調(diào)節(jié)性T細(xì)胞反饋回路促進(jìn)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。Gracey 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械應(yīng)力觸發(fā)附著點炎后，IL-17A、IL-22 等細(xì)胞因子的產(chǎn)生與炎性細(xì)胞在附著點部位的大量聚集可進(jìn)一步誘發(fā)免疫反應(yīng)與病理性新骨形成，提示機(jī)械應(yīng)力是脊柱關(guān)節(jié)炎的環(huán)境觸發(fā)因素，該發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持生物力學(xué)因素在AS發(fā)病中的作用。一項納入124 303 例研究人群的前瞻性隊列研究[18]顯示，堅持參加體育鍛煉（＞80min/周）的人群發(fā)生AS 的風(fēng)險降低（HR 0.21，95% CI 00.05～0.89）。上述研究證實，適量運動可以降低AS 的發(fā)病，如何把握運動量避免過度機(jī)械應(yīng)力刺激需進(jìn)一步研究。

2 環(huán)境因素

2.1 出生季節(jié)

AS 發(fā)病可能與出生季節(jié)有一定關(guān)聯(lián)。Lee 等[19]為探究出生月份對風(fēng)濕免疫疾病的影響開展了一項全國性病例對照研究，研究發(fā)現(xiàn)韓國AS患者出生在冬季更為普遍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，研究者推測AS發(fā)病可能與病原體、日曬、妊娠、嬰兒早期食物攝入等季節(jié)性變化因素相關(guān)。Zhao 等[5]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，冬春季節(jié)出生的人比夏秋季節(jié)出生的人患AS 的風(fēng)險更大（OR 4.115，P=0.030）。由此可見，季節(jié)性因素與AS發(fā)病的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

2.2 居住環(huán)境

回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上患者曾在潮濕的環(huán)境中生活或工作，說明工作居住環(huán)境對AS 發(fā)病有影響。張立等[20]采用單純病例研究方法納入125例AS患者，發(fā)現(xiàn)居住于噪聲環(huán)境因素與殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（killer cell immunoglobulin-like receptor，KIR）基 因 中 的KIR3DL1 基因rs1049150 位點存在正向交互效應(yīng)，即人群居住于噪聲環(huán)境時起到效應(yīng)修飾作用，增加AS發(fā)病風(fēng)險。Li 等[21]研究發(fā)現(xiàn)生活在高貧困指數(shù)社區(qū)的人群患自身免疫性疾病的幾率高于生活在低貧困指數(shù)社區(qū)的人群，其中在高貧困指數(shù)社區(qū)患AS 的風(fēng)險更高（OR 1.66，95%CI 1.35～2.04，P＜0.001），這可能與生活在高貧困指數(shù)社區(qū)中心理壓力較大、吸煙較多及體育活動較少等因素有關(guān)。該研究存在較多混雜因素，包括吸煙和飲食習(xí)慣等個人因素，仍需更科學(xué)規(guī)范的研究予以解釋。

2.3 家庭關(guān)系

研究表明，許多炎癥相關(guān)疾病、自身免疫性疾病和慢性疼痛疾病都與兒童時期家庭關(guān)系中的心理創(chuàng)傷有關(guān)[22]。動物研究已證實早期生活的不良經(jīng)歷可能導(dǎo)致免疫學(xué)發(fā)生相應(yīng)的改變[23]。Coelho等[24]在系統(tǒng)評價中發(fā)現(xiàn)兒童期心理創(chuàng)傷會促使機(jī)體增強(qiáng)炎癥反應(yīng)釋放炎癥因子，包括白細(xì)胞介素-6 和腫瘤壞死因子-α 及C 反應(yīng)蛋白。Saliho?lu等[25]為探究兒童期創(chuàng)傷與風(fēng)濕性疾病的關(guān)系進(jìn)行一項病例對照研究，發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕性疾?。◤?qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和結(jié)締組織?。┗颊叩膬和趧?chuàng)傷問卷總分較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），說明兒童時期的精神創(chuàng)傷可能參與AS 發(fā)病，其機(jī)制可能與兒童期精神創(chuàng)傷致神經(jīng)內(nèi)分泌免疫學(xué)異常，致成年后促炎表型出現(xiàn)有關(guān)。為明確發(fā)病機(jī)制需對神經(jīng)內(nèi)分泌、遺傳和流行病學(xué)因素進(jìn)行多學(xué)科的研究和長期隨訪。

3 總結(jié)與展望

AS的發(fā)生與多種因素相關(guān)，其病因尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要以遺傳因素為主導(dǎo)，加之環(huán)境等多種因素共同導(dǎo)致。在強(qiáng)直性脊柱炎防治方面，目前醫(yī)學(xué)尚屬空缺。生活環(huán)境因素作為可干預(yù)的發(fā)病危險因素之一，對AS 的預(yù)防有著重要意義。

生活環(huán)境因素干預(yù)可延緩或預(yù)防類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎已得到驗證[26]，同樣的情況亦可能適用于AS。目前已有開展患者和風(fēng)濕科醫(yī)生對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的預(yù)防性干預(yù)的觀點研究[27]，調(diào)查發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎風(fēng)險人群愿意改變生活環(huán)境方式，降低疾病風(fēng)險，然而僅35%的風(fēng)濕科醫(yī)生向風(fēng)險人群提供干預(yù)建議，提示臨床醫(yī)生在接診時應(yīng)重視該方面的問題。近年出現(xiàn)的AS相關(guān)表觀遺傳學(xué)研究熱點，揭示環(huán)境通過基因-環(huán)境交互作用對AS 發(fā)病產(chǎn)生至關(guān)重要的影響。隨著AS流行病學(xué)研究發(fā)展，將會有更多的危險因素被發(fā)現(xiàn)，加之表觀遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，確切的病因及機(jī)制有望日愈清晰。

綜上所述，本文通過對生活環(huán)境因素對AS 發(fā)病的影響進(jìn)行一定闡述，目的在于提高人們對AS 疾病預(yù)防的認(rèn)識，為AS病因?qū)W的防治提供可能的科學(xué)依據(jù)，為今后進(jìn)一步探索防治AS的有效辦法奠定基礎(chǔ)，以達(dá)到“治未病”、降低社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)的目的。