付子儀，謝婷婷（解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853）

1 臨床資料

患者，男性，29歲，體質(zhì)量77.8 kg，身高174 cm，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）25.7 kg·m-2。因“右半結(jié)腸癌姑息術(shù)后1年，擬治療”于2020年3月入院。入院查免疫組化示：CDX-2（+），CD34（血管+），D2-40（淋巴管+），S-100（神經(jīng)+），MLH1（–），PMS2（–），MSH2（+），MSH6（+），EGFR（+），GST-π（+），TS（–），P53（野生型），Ki-67（高處約90%+），PD-L1表達(dá)（1%≤TPS<50%）。否認(rèn)高血壓病、糖尿病、心臟病等慢性病病史；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病病史；否認(rèn)藥物食物過敏史；患者母親及外公分別患有結(jié)腸癌及胃癌，且免疫組化提示高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）。入院診斷：右半結(jié)腸癌姑息術(shù)后（MSI-H；Lynch綜合癥）。

2020年3月3日，予奧沙利鉑（200 mg，q 2 w，ivgtt）+卡培他濱（1.5 g，bid，po，d1–d14）化療?；驒z測示KRAS突變，MSI-H。3月27日起在原有化療基礎(chǔ)上加用信迪立單抗[廠家：信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，規(guī)格：10 mL :100 mg]200 mg，q 3 w，ivgtt治療。4月20日CT增強(qiáng)示：結(jié)腸術(shù)后改變；胰頭前方多發(fā)結(jié)節(jié)，有腫大的淋巴結(jié)可能，考慮脂肪液化灶。4月22日調(diào)整治療方案為伊立替康（300 mg，q 2 w，ivgtt）+奧沙利鉑（200 mg，q 2 w，ivgtt）+卡培他濱（1.5 g，bid，po，d1–d14）+信迪利單抗（200 mg，q 3 w，ivgtt）。5月21日復(fù)查癌胚抗原及糖類抗原至正常范圍；上腹部CT增強(qiáng)示：胰頭前方結(jié)節(jié)灶明顯減小，肝右前葉低強(qiáng)化區(qū)新出現(xiàn)。上腹部MR平掃示：結(jié)腸術(shù)后改變、胰頭前方考慮腫大淋巴結(jié)，繼續(xù)維持上述治療。7月17日查全身PET CT示：腹腔內(nèi)病灶代謝無明顯增高，腫瘤指標(biāo)正常，達(dá)到臨床完全緩解。8月14日起予信迪利單抗單藥治療，劑量同前。2020年11月起患者偶感食欲減退，無其他不適癥狀，未采取特殊措施。自2020年12月起患者突發(fā)明顯乏力，且體重在1個月內(nèi)下降5 kg，結(jié)合患者食納差、營養(yǎng)狀況不良（白蛋白降至32.5 g·L-1）并體重下降，考慮為信迪利單抗相關(guān)性內(nèi)分泌系統(tǒng)不良事件，檢查相關(guān)激素水平示：皮質(zhì)醇0.104 μg·dL-1（08：00），促腎上腺皮質(zhì)激素2.160 pg·mL-1（08：00），皮質(zhì)醇0.019 μg·dL-1（16：00），促腎上腺皮質(zhì)激素1.649 pg·mL-1（16：00），促甲狀腺激素0.133 mIU·mL-1（08：00），游離三碘甲狀腺原氨酸8.53 pmol·L-1，游離甲狀腺素18.75 pmol·L-1，雌二醇198 pmol·L-1，促黃體生成素4.38 mIU·mL-1，促卵泡生成素8.25 mIU·mL-1，睪酮17.94 nmol·L-1，泌乳素402.14 mIU·L-1。促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇明顯低于正常值，垂體MR平掃未見明顯異常，經(jīng)醫(yī)師診斷為繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。由于患者已出現(xiàn)明顯乏力癥狀且體重減輕，故暫停免疫治療，予患者個體化營養(yǎng)干預(yù)等支持治療。停止免疫治療并給予營養(yǎng)支持3周后患者乏力感消失，營養(yǎng)狀況好轉(zhuǎn)，白蛋白恢復(fù)至38.6 g·L-1，體重上升。

2 討論

2.1 PD-1抑制劑在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用

目前結(jié)直腸癌的治療以氟尿嘧啶類、奧沙利鉑、伊立替康等為基礎(chǔ)，但患者的遠(yuǎn)期生存率仍有待提高。隨著免疫醫(yī)學(xué)及精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，以程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）及其配體為靶點(diǎn)的新型免疫治療藥物為腫瘤治療提供了新選擇。信迪利單抗為重組全人源IgG4型抗PD-1單克隆抗體，通過結(jié)合PD-1并阻斷PD-1與程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand-1，PDL1）和程序性死亡受體配體2（programmed cell death ligand-2，PD-L2）的結(jié)合，解除免疫抑制效應(yīng)，激活T細(xì)胞功能，增強(qiáng)其對腫瘤的殺傷力，從而產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答[1]。國外研究[2]顯示，與納武利尤單抗和帕博利珠單抗相比，信迪利單抗對人類PD-1具有更高的親和力和更慢的結(jié)合速率。低速率藥物在血藥濃度降低后長期占據(jù)結(jié)合位點(diǎn)，可能使藥物作用持續(xù)時間更長。Fortebio方法檢測結(jié)果顯示信迪利單抗較帕博利珠單抗顯示出更持久穩(wěn)定結(jié)合的動力學(xué)特征。國內(nèi)研究[3-4]證實該藥聯(lián)合化療可使晚期結(jié)直腸癌患者明顯獲益并延長患者生存期，已被納入轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療方案，適用于MSI-H的晚期結(jié)直腸癌患者，但信迪利單抗聯(lián)合化療的最佳方案仍需在臨床中不斷探索。

2.2 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，對本例患者的繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價：1）患者為青壯年，營養(yǎng)狀態(tài)評分一直良好，腎上腺皮質(zhì)功能減退是在使用信迪利單抗后8個月突然出現(xiàn)，且停藥一周期后患者好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)的發(fā)生與信迪利單抗的使用具有時間相關(guān)性；2）信迪利單抗說明書中關(guān)于“特定不良反應(yīng)”的描述中提示，有接受該藥治療的患者發(fā)生腎上腺功能不全（0.2%），不良反應(yīng)發(fā)生中位時間209 d，本例患者不良反應(yīng)的發(fā)生符合信迪利單抗已知的不良反應(yīng)類型；3）查閱同期使用的奧沙利鉑、卡培他濱、伊立替康等藥品說明書，未見有致腎上腺皮質(zhì)功能減退的不良反應(yīng)，且前期患者化療階段營養(yǎng)狀態(tài)良好，經(jīng)檢查患者在接受4個周期的化療+免疫治療后，病灶得到控制，已達(dá)到臨床完全緩解，后期使用信迪利單抗單藥維持治療，故排除原患疾病和疾病進(jìn)展的影響。采用Naranjo評估量表法評分為7分。綜上，考慮本例患者腎上腺皮質(zhì)功能減退“很可能”由信迪利單抗所致。

2.3 信迪利單抗引起繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退的可能機(jī)制

目前關(guān)于信迪利單抗導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能減退的機(jī)制尚不明確，以往研究提示這可能是一種基于自身免疫的機(jī)制，有學(xué)者推測共同阻滯CTLA-4和PD-1/PD-L1在腎上腺炎的發(fā)生中起著重要的作用[5]。器官特異性抗體（如針對腎上腺、甲狀腺、胰腺等的抗體）的陽性也可能與器官損傷有關(guān)[6]，有些研究發(fā)現(xiàn)在90%以上的自身免疫性腎上腺炎患者中存在腎上腺皮質(zhì)自身抗體和21-羥化酶抗體，但這種關(guān)聯(lián)并未能完全得到論證。腫瘤與人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）表位的交叉也可能是導(dǎo)致免疫相關(guān)內(nèi)分泌系統(tǒng)不良事件的原因之一[7]。

2.4 免疫相關(guān)性腎上腺皮質(zhì)功能減退的特征

PD-1抑制劑介導(dǎo)的內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)以垂體炎和甲狀腺功能異常居多，也可累及腎上腺、胰腺和甲狀旁腺，表現(xiàn)為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、自身免疫性糖尿病和甲狀旁腺功能減退癥，但少有發(fā)生[8]，該類藥品致繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退在臨床中并不常見，自身免疫性腎上腺炎的發(fā)生概率僅有0.7%，且使用一種PD-1抑制劑的發(fā)生率要小于兩種PD-1抑制劑聯(lián)合使用。當(dāng)皮質(zhì)醇降低，促腎上腺皮質(zhì)激素升高，則為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥；若皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素均降低，則符合繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥[9]，本例患者皮質(zhì)醇與促腎上腺皮質(zhì)激素均降低，確診為繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退。PD-1抑制劑相關(guān)的內(nèi)分泌不良反應(yīng)多為遲發(fā)型，信迪利單抗說明書中提及腎上腺功能不全發(fā)生中位時間約為209 d（209～298 d），本例患者發(fā)病時間為用藥后8個月，這與說明書中的信息符合。此不良反應(yīng)不僅出現(xiàn)時間較晚，且臨床上多表現(xiàn)為疲勞、乏力、厭食、嗜睡、體重減輕等非典型癥狀，若非監(jiān)測相關(guān)激素水平很容易歸咎為疾病進(jìn)展或化療產(chǎn)生的影響，造成漏診而發(fā)展為腎上腺危象，危及生命[10]。

2.5 處理措施

患者在接受免疫治療時若發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能減退，可按照美國國立衛(wèi)生院癌癥研究所指定的《常見不良反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行分級，按嚴(yán)重程度給予對應(yīng)處理：若患者無明顯臨床表現(xiàn)，可繼續(xù)免疫治療；若患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀（如乏力、厭食）但未出現(xiàn)血流動力學(xué)不穩(wěn)定時，需停用免疫治療，并給予口服氫化可的松10～30 mg·d-1；若患者發(fā)生腎上腺危象（如低血壓休克、脫水、意識障礙、腹痛、嘔吐、發(fā)熱等），應(yīng)立即停止免疫治療，靜脈予氫化可的松100 mg，q 8 h[11-12]。由于腎上腺皮質(zhì)功能減退較難恢復(fù)，患者通常需要長期激素替代治療，特別是在應(yīng)激狀態(tài)時需及時增加糖皮質(zhì)激素劑量（通常是替代劑量的2～3倍），應(yīng)對患者和家屬進(jìn)行宣教，由于大劑量激素可能誘發(fā)感染并對血糖、電解質(zhì)、肝腎功能等造成影響，必要時采取一定的措施避免或減輕激素帶來的不良反應(yīng)。本例患者經(jīng)評定為2級不良反應(yīng)，按免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理指南[13]推薦應(yīng)給予全身激素治療，但考慮該患者為青壯年，機(jī)體恢復(fù)能力較強(qiáng)，醫(yī)師并未給予藥品處置，僅采取停藥、營養(yǎng)干預(yù)措施一周期后，于2021年1月患者逐漸恢復(fù)。

綜上，信迪利單抗造成的腎上腺皮質(zhì)功能減退臨床發(fā)病率低，起病隱匿不易發(fā)覺，建議臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)掌握免疫相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退的臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)特征及處理措施和后期隨訪，在患者出現(xiàn)乏力、惡心、嗜睡、精神異常、低血糖、體重下降等癥狀或體征時，及早識別并完善相應(yīng)檢查，對已確診的患者按照不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度分級來進(jìn)行相應(yīng)處理，必要時停藥并給予激素替代治療。既要完成治療中監(jiān)測也要保證治療后隨訪，確?；颊哂盟幇踩行?。