諸 慧，原永芳，徐 影（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院藥劑科，上海 200011）

1 臨床資料

患者，男性，73歲，于2020年8月25日臨床診斷為右肺鱗癌，2020年9月4日起采用卡鉑注射液（580 mg，qd，ivgtt）、注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型，400 mg，qd，ivgtt）聯(lián)合帕博利珠單抗注射液（廠家：MSD Ireland，規(guī)格：100 mg∶4 mL，批號(hào)：T042260，200 mg，q 3 w，ivgtt）進(jìn)行抗腫瘤治療。治療前測(cè)患者甲狀腺功能示：FT33.71 pmol·L-1，F(xiàn)T40.83 pmol·L-1，TSH 2.11 μIU·mL-1，抗甲狀腺球蛋白抗體18.73 IU·mL-1，抗促甲狀腺激素受體抗體0.37 IU·L-1，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體18.60 IU·mL-1。甲狀腺彩超示：左葉甲狀腺微小結(jié)節(jié)。檢查結(jié)果顯示除抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體高于正常值外，其余均正常。此后患者通過(guò)6周期（3周為一個(gè)治療周期）的抗腫瘤治療，療效達(dá)到部分緩解（partial remission，PR）。治療期間于2020年10月19日對(duì)患者進(jìn)行甲狀腺功能檢查，顯示抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體仍高于正常值，其余均正常。2021年1月11日測(cè)甲狀腺功能示：FT31.51 pmol·L-1，F(xiàn)T4<0.25 pmol·L-1，TSH 137.78 μIU·mL-1，檢測(cè)結(jié)果提示患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，臨床藥師考慮患者甲狀腺功能異?？赡転榕敛├閱慰顾?，建議給予左甲狀腺素片（25 μg，qd）對(duì)癥治療。此次患者為進(jìn)一步檢查及行抗腫瘤治療于2021年2月3日入院?；颊呒韧鶡o(wú)高血壓、糖尿病、冠心病等慢性疾病史。否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史。無(wú)飲酒史，吸煙史40余年，已戒煙。

入院查體：T 36.5 ℃，P 74次·min-1，R 20次·min-1，BP 125/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高167 cm，體重70 kg，體表面積1.8 m2，KPS評(píng)分90分。神清，查體配合，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音?；颊呷朐汉笾髟V平日里有乏力感和畏寒，行甲狀腺功能檢測(cè)：FT31.87 pmol·L-1，F(xiàn)T4<0.25 pmol·L-1，TSH 153.74 μIU·mL-1。遂調(diào)整左甲狀腺素鈉片劑量為50 μg，qd。經(jīng)過(guò)評(píng)估，仍維持原抗腫瘤治療方案，且帕博利珠單抗維持原劑量?；颊咦允龇米蠹谞钕偎剽c片后乏力感和畏寒有所緩解。2個(gè)月后復(fù)查甲狀腺功能：FT32.48 pmol·L-1，F(xiàn)T40.78 pmol·L-1，TSH 26.12 μIU·mL-1，提示甲狀腺功能恢復(fù)正常。

2 討論

近年來(lái)，免疫治療已成為繼化療、靶向治療之后針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌治療的新手段，通過(guò)免疫檢查點(diǎn)發(fā)揮作用的藥物已顯示出改善肺癌患者療效的潛力。臨床中應(yīng)用較廣的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）主要有兩類，一類是程序性死亡因子-1（programmed death 1，PD-1）抑制劑，一類是程序性死亡因子配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制劑。其中PD-1的代表藥物有帕博利珠單抗和納武利尤單抗。研究[1]表明使用帕博利珠單抗聯(lián)合化療（卡鉑+紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇）治療肺鱗癌患者時(shí)，無(wú)論患者的PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何，其無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期都得到延長(zhǎng)。同年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于治療晚期肺鱗癌。

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

本例患者在使用帕博利珠單抗注射液6次后出現(xiàn)甲狀腺功能減退，用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生具有時(shí)間相關(guān)性；帕博利珠單抗注射液說(shuō)明書(shū)中標(biāo)有甲狀腺功能異常不良反應(yīng)，在關(guān)于帕博利珠單抗藥品不良反應(yīng)信號(hào)監(jiān)測(cè)中，顯示其在治療過(guò)程中可導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括甲狀腺功能減退或亢進(jìn)、垂體炎等，發(fā)生率約為9.1%[1]，故本患者甲狀腺功能減退屬于該藥物已知的不良反應(yīng)類型；患者既往無(wú)甲狀腺相關(guān)疾病史，且其在用藥前檢測(cè)的甲狀腺功能正常，治療期間同時(shí)使用的卡鉑注射液和注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）藥品說(shuō)明書(shū)中均未提到可導(dǎo)致甲狀腺功能異常，同時(shí)排除腫瘤侵犯甲狀腺、垂體瘤、含碘藥物、造影劑等多種相關(guān)因素。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]，可判斷本例不良反應(yīng)“很可能”由帕博利珠單抗導(dǎo)致。依據(jù)相關(guān)共識(shí)建議[3]中ICIs所致甲狀腺功能減退的分級(jí)，該患者不良反應(yīng)分級(jí)為2級(jí)，需要行甲狀腺激素替代療法。

2.2 帕博利珠單抗致甲減的可能機(jī)制及相關(guān)因素

帕博利珠單抗作為PD-1抑制劑，通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)而發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。該藥在激活T細(xì)胞發(fā)揮腫瘤免疫效應(yīng)的同時(shí)也會(huì)激活自身免疫反應(yīng)細(xì)胞，可能導(dǎo)致腫瘤患者的多個(gè)系統(tǒng)/器官出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immunerelated adverse events，irAEs）[5]。其中甲狀腺功能不全（thyroid dysfunction，TD）是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs[6]，其致甲狀腺功能異常的機(jī)制尚不明確。根據(jù)目前的研究結(jié)果該藥致TD可分為兩類[7]，一類是原發(fā)性TD，另一類是繼發(fā)性TD。原發(fā)性TD多因自身免疫反應(yīng)過(guò)度，直接作用于甲狀腺所致。而繼發(fā)性TD則是通過(guò)作用于垂體，間接影響甲狀腺功能。根據(jù)患者的情況，其屬于第一類。研究[8]顯示甲狀腺自身抗體可能在PD-1抑制劑導(dǎo)致的相關(guān)TD中發(fā)揮作用，其中甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體參與其中，與自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。除此之外，PD-1抑制劑所致TD可能與其直接作用于甲狀腺細(xì)胞有關(guān)。因?yàn)檎５募谞钕偌?xì)胞表面也表達(dá)PD-1信號(hào)，保護(hù)正常的甲狀腺組織不受自身免疫反應(yīng)影響，而PD-1抑制劑則阻斷其作用，使自身反應(yīng)性T細(xì)胞浸潤(rùn)甲狀腺，導(dǎo)致炎癥引發(fā)功能紊亂[9]。

該患者在用藥后出現(xiàn)甲狀腺功能損傷，可能有以下原因：研究[10-11]指出相較于其他ICIs，帕博利珠單抗更易導(dǎo)致甲狀腺損傷；一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[7]證實(shí)，抗甲狀腺球蛋白抗體/甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性的患者，在PD-1抑制劑治療后更容易發(fā)生甲狀腺功能紊亂，而該患者在治療前測(cè)得甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體18.60 IU·mL-1，呈陽(yáng)性，這可能是導(dǎo)致其甲減的危險(xiǎn)因素之一。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者此次入院行抗腫瘤治療，治療前測(cè)甲狀腺功能提示TSH進(jìn)一步升高，F(xiàn)T3和FT4低于正常值范圍，且患者自述期間出現(xiàn)了乏力感和畏寒。經(jīng)與臨床討論后，根據(jù)相關(guān)共識(shí)建議，患者屬于2級(jí)甲狀腺功能減退，無(wú)需停用免疫抑制劑治療，但需進(jìn)行甲狀腺激素替代療法。結(jié)合2017年《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[12]給予患者左甲狀腺素鈉片50 μg·d-1，并密切監(jiān)測(cè)患者甲狀腺功能情況。同時(shí)臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，告知患者正確服藥方式?；颊哌B續(xù)給藥3個(gè)療程后，甲狀腺功能恢復(fù)正常，且用藥期間未發(fā)生左甲狀腺素鈉相關(guān)不良反應(yīng)。

綜上，甲狀腺功能紊亂作為PD-1抑制劑治療后較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)，因其臨床癥狀不明顯常被忽視。臨床醫(yī)師、藥師在PD-1抑制劑使用過(guò)程中，要提高預(yù)警意識(shí)，加強(qiáng)對(duì)患者甲狀腺功能的監(jiān)測(cè)，當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的乏力、畏寒、便秘等，需考慮甲狀腺功能減退。但通常患者出現(xiàn)irAEs往往預(yù)示有較強(qiáng)的治療效果[13]，因此在臨床不停用PD-1抑制劑的情況下，應(yīng)及早進(jìn)行甲狀腺激素替代治療。臨床藥師應(yīng)協(xié)助臨床指導(dǎo)患者正確服藥，并根據(jù)患者的甲狀腺功能狀況進(jìn)行藥物調(diào)整，確?；颊哂盟幇踩行?。