聶邱蕊綜述， 申 煜， 賴珩莉審校

暈厥是由外傷或癲癇發(fā)作引起的突然的暫時性意識喪失，徹底的病史詢問和體格檢查可以診斷出許多暈厥原因，但對于某些原因不明的暈厥和無顯著評估的患者，可能需要進行更廣泛的測試[1]。而血管迷走性暈厥(vasovagal syncope，VVS)是不明原因性暈厥中最常見的類型，表現(xiàn)為動脈低血壓伴有短暫的意識喪失，能自行恢復，無神經定位體征的一種綜合征。因為血管迷走性暈厥的相關機制復雜多樣，近年來相關研究較多，且診斷治療仍不十分明確，所以本文就相關問題進行綜述。

1 發(fā)病機制

1.1 貝-亞反射 Jarisch等發(fā)現(xiàn)，當左心室的機械感受器激活，觸發(fā)反射進而導致暈厥[2]。具體機制為當人體站立時，由于重力的關系靜脈回心血量減少，使得血壓下降，壓力感受器刺激交感神經，作用受體對心臟和血管從而維持血流動力學穩(wěn)定。而VSS患者由于回心血量的減少引起交感神經的過度激活，導致心室過度過快的收縮，會興奮心室后下壁的機械感受器，反饋調節(jié)使得交感神經活性減退，迷走神經活性增強，對心臟產生負性作用，使得血壓下降，從而導致腦部供血不足，出現(xiàn)頭暈、面色蒼白等暈厥先兆癥狀，當血壓、心率下降至極點則發(fā)生暈厥。這就是所謂的貝-亞反射，此機制也是最常用來解釋VVS觸發(fā)的機制模式。

1.2 壓力感受器敏感性降低 頸動脈竇作用為調節(jié)血壓和心律。當人處于直立狀態(tài)時，靜脈回心血量的減少，導致血壓的下降，壓力感受器感受到此變化時，使心交感神經活性增強，心交感縮血管神經傳出沖動增多，心率增快、心肌收縮增強、心輸出量增多，動脈血壓回升。當壓力敏感性降低則導致VVS的發(fā)生。Iacoviello[3]招募了97例患有無法解釋的反復性暈厥受試者，讓他們仰臥位休息10 min接受直立傾斜實驗，并在20 min后用硝酸甘油，連續(xù)記錄心率和收縮壓，有21例患者在使用硝酸甘油前暈倒，37例患者接受直立傾斜實驗時并未暈倒，在使用硝酸甘油后才出現(xiàn)暈倒。這37例患者發(fā)生暈厥前的壓力反射敏感性值和壓力反射有效性指數顯著低于無暈厥患者在測試結束時觀察到的壓力反射敏感性值和壓力反射有效性指數，而僅僅接受直立傾斜實驗的患者在發(fā)生暈厥前的這兩個值與其他組在相應傾斜期間觀察到的值無明顯差異。由此提示動脈壓力反射功能障礙在硝酸鹽誘導的血管迷走性反射暈厥患者中起作用。后Mitro[4]于2015年研究了硝酸甘油刺激的抬頭傾斜測試(HUTT)期間測量壓力反射敏感性(BRS)和血液動力學參數。得出的結果可能由于壓力反射敏感性降低無法適當抵消因暈厥時心排血量減少而引起的低血壓而導致了VSS。再次提示壓力反射敏感性降低與VVS發(fā)生有密切關系。

1.3 心臟自主神經調節(jié)異常 2012年Kochiadakis[5]招募了60例VSS患者，以及20例年齡匹配的對照組。使用(123)I-蛋氨酸芐基胍(MIBG)閃爍顯像和心率變異性(HRV)的時域指數，評估了心肌突觸前神經末梢的完整性和功能以及交感神經的活動。與對照組相比，暈厥患者的心/縱隔比率顯著降低，而暈厥患者的清除率明顯更高，在患有不同類型暈厥的患者之間，上述任何參數均無顯著差異。另外，大多數患者在左心室心肌表現(xiàn)出多個腎上腺能神經支配缺陷。然而，在暈厥患者中，通過傾斜測試誘發(fā)的VSS患者表現(xiàn)出高度的心肌腎上腺能神經支配和多種腎上腺能神經支配缺陷。這表明在心臟MIBG顯像異常的患者中，心臟腎上腺素能活動可能占優(yōu)勢。由此得出心臟自主神經可能參與了VVS的發(fā)生。

1.4 外周循環(huán)阻力下降 Verheyden等[6]于2007年研究NTG(硝酸甘油)對年齡相關的血管迷走神經模式不同的患者的壓力反射控制的影響。結果得出暈厥發(fā)生前血壓下降的主要決定因素是心率下降。有人提出增加的心肌收縮力和不足的心臟充盈導致Bezold-Jarisch反射的激活是VVS的可能觸發(fā)機制。但Mitro[7]曾在非侵入性血液動力學測量中發(fā)現(xiàn)：尚未證實增加心肌收縮力和減少心臟充盈在VVS發(fā)病機理中發(fā)揮了作用。進而提示VVS的觸發(fā)和心肌收縮力無明顯相關，但具體仍需要進一步探討。2015年Kim等[8]研究評估了NTG刺激的HUTT期間暈厥前癥狀的決定因素。評估了40例疑似VSS的患者。HUTT過程中血壓，心率，心臟指數和全身血管阻力的逐次變化被進行測量，結果是40例患者中無一例在被動HUTT期間發(fā)生暈厥前癥狀。然而，在給予NTG后，有28例患者表現(xiàn)出暈厥前癥狀，其余12例則沒有表現(xiàn)。兩組之間的心率，心臟指數和中風指數無顯著差異，而NTG+組的平均動脈壓和全身血管阻力顯著降低。由此我們得出NTG刺激的HUTT期間暈厥前的癥狀是全身血管阻力介導的，而不是心輸出量介導的。根據以上研究，我們認為血管阻力可能比心肌收縮力更是導致VVS的因素。

1.5 基因與遺傳 近年來，相關基因也被發(fā)現(xiàn)與此病有關系。Sheldon[9]在血清素和多巴胺信號傳導中發(fā)現(xiàn)了3個基因變異，這些變異似乎與VSS的表型有關。其中血清素5-羥色胺受體與血管擴張有關，可能與血管反射有關[10，14，15]。是通過5-羥色胺與突觸后受體的結合引起低血壓和心動過緩而引起VSS[10，11]。并有研究表明，在傾斜試驗中急性靜脈注射氯米帕明(一種高度特異性的5-羥色胺轉運蛋白抑制劑)會引起VSS[11～13]。因此得出，突觸內5-羥色胺的急劇增加與血管迷走神經反應有關。后來Hadji-Turdeghal等[16]嘗試使用全基因組關聯(lián)研究(GWAS)識別暈厥的遺傳位點。他們研究了大型生物數據庫。發(fā)現(xiàn)在染色體位置2q32.1處，有一個基因座rs12465214與確定的暈厥高度相關。未來可能需要更多的研究證明該病與基因的聯(lián)系。

2 臨床表現(xiàn)

典型的VVS是由于自主系統(tǒng)的激活，由情緒或體位壓力介導，長時間站立、運動后、情緒、禁食、飲酒，洗澡，見血、疼 痛、悶熱的環(huán)境等，另外各種應激狀態(tài)(如強烈的精神刺激)等都會引起發(fā)作，從而出現(xiàn)心率增快，出汗，面色蒼白，惡心或大腦低灌注癥狀(頭暈，視力下降和短暫的意識喪失)，VVS的伴隨體征包括面色蒼白，哈欠(提示腦缺氧)，瞳孔放大等。發(fā)作持續(xù)時間短，仰臥位可迅速恢復。有昏厥或低血壓的陽性家族史，患者經常還可能診斷出腸易激綜合征，雷諾現(xiàn)象和慢性纖維肌痛[17]。20%的年輕人和多達50%的老年患者發(fā)生了VVS意識喪失的失憶癥[18]。

3 診 斷

3.1 抬頭傾斜臺測試(HUTT) 自1986年以來，HUTT已被引入臨床實踐，也已成為診斷VVS的最常用的激發(fā)性試驗[19]。HUTT可增強Bezold-Jarisch反射，陽性表明存在低血壓敏感性，這在尋找暈厥的病因學方面起著重要作用[20]。一項薈萃分析比較了未知來源的暈厥患者和先前沒有暈厥的對照組之間的HUTT結果，證明了HUTT能夠很好的區(qū)分癥狀患者和無癥狀患者[21]。雖然缺乏可重復性和多種不同的傾斜實驗等使其存在局限性，但HUTT仍是診斷VVS工作中的重要組成部分。它對于診斷非典型VVS，鑒別VSS特別有用?？梢宰屷t(yī)務人員對癥狀進行見證，后通過客觀的血液動力學測量方法使患者放心，并進行生物反饋，物理訓練和其他預防事件的方法[22]。

3.2 置入式事件記錄器(IVR) IVR是一種可植入的皮下裝置，它放置于胸壁，連續(xù)監(jiān)測心率。它記錄異常的速率和節(jié)律。IVR可以延長心臟監(jiān)測時間，實現(xiàn)暈厥患者癥狀與心律相關的可能性。IVR用于患有反復性原因不明的暈厥的患者?；虮挥糜诟呶；颊?，對其進行綜合評估。不確定性病因暈厥國際研究試驗已證明早期IVR植入在無法解釋的暈厥中具有一定作用[23]。他們證明了早期IVR的應用以及植入裝置不匹配的患者的治療要等到IVR評估后才可以對暈厥患者進行安全、特異性和有效的治療[24]。

4 治 療

4.1 非藥物治療 VVS的一線治療可采用生活方式的干預，例如增加水分和鹽的攝入量以及進行物理反壓操作。如果沒有禁忌證，每天可增加2～2.5 L的液體攝入量，并應增加鹽的攝入，因為鈉含量決定了細胞外液的體積[22]。

在老年患者中，應考慮減少或撤消可能導致暈厥的藥物，例如心血管藥物或精神藥物[25]。在診斷總體低血壓或餐后低血壓時，24 h動態(tài)血壓可能會有所幫助，且可以為停藥或者更改藥物方案提供輔助證據。在藥物引起VVS的患者中，體位性血壓測量也可能異常[26]。

由于VSS通常存在先兆期，因此在先兆期間進行有效的干預可能會使反射消失，從而使后者不再發(fā)展為完全性暈厥?？梢允箷炟手兄沟闹饕深A措施是物理反壓操作[26～29]，該操作會在抵消血管舒張反射的同時快速增加靜脈回流，已被證明在傾斜測試中能誘導血壓顯著增加[26，28]。如果正確物理反壓操作，可顯著減少暈厥發(fā)作次數[26～29]。最近的一項研究表明，盡管進行了物理反壓操作，但許多患者還是有同步復發(fā)，也許是因為年齡較大，缺乏足夠長的前發(fā)性[30]。但是物理反壓操作是無風險且低成本的，所以應該作為有先兆期患者的一線治療[25，31]。

4.2 藥物治療 如果VVS采取保守措施沒有用，則可能需要藥物治療。

4.2.1 β受體阻滯劑 使用β受體阻滯劑預防VVS的RCT的結果是令人失望的。但是預防暈厥試驗評估了美托洛爾治療VVS的有效性，認為它有效抑制42歲以上的VVS患者，之后的薈萃分析的結果也支持這一觀點[32，33]。不過使用β受體阻滯劑時也應保持謹慎，因為最近一項研究表明直立性低血壓與其之間是存在關聯(lián)的[34]。

4.2.2 α受體激動劑 其中關于米多君是研究最多的。STAND試驗[35]并未提示使用米多君后患者的癥狀有明顯改善。但是，一項排除STAND試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)米多君對VVS是有效的[36]。所以在臨床實踐中，它通常用于治療難治性VVS。

4.2.3 抗膽堿藥 有人提出抗膽堿能藥物可通過減少左心室收縮力和激動迷走神經作用來預防VVS，從而防止心動過緩/心搏停止。但是，缺乏強有力的證據來證明它們的使用效果，而且使用此類藥物會產生明顯副作用[37]。

4.2.4 生長抑素類似物 奧曲肽已在小型非隨機研究中顯示出對OH和直立性心動過速綜合征的治療有益。但是，對于沒有矯正功能的VVS患者，尚未對其使用進行過研究[37]。

4.2.5 去甲腎上腺素轉運蛋白(NET)抑制劑 NET抑制劑可阻斷去甲腎上腺素在交感神經突觸中的再攝取，從而導致應激期間交感神經的選擇性增加。Schroeder等比較了NET抑制劑和安慰劑在延緩HUTT期間暈厥前的發(fā)作[38]，結果是積極的，但其意義尚有爭議，因為它是在健康志愿者身上進行的。一項研究西布曲明預防VVS的小型研究表明，其能使VVS明顯降低[39]。

綜上所述，各種藥物治療的效果尚有爭議，缺乏明顯研究證明某種藥物有顯著效果，未來需要更多的臨床研究去證實其有效性。

4.3 起搏器治療 盡管有一些對于起搏器干預能否獲益的爭論，但已經提出起搏器是對患者的一種潛在治療方法[40]。起搏器治療組的暈厥復發(fā)率明顯降低(OFF組和ON組的2 y復發(fā)率分別為57% vs 25%)。ISSUE試驗[41]是第一個同時包括傾斜陽性和陰性患者的試驗，顯示對陰性患者無效，這可能是因為傾斜陽性的患者主要對VVS有血管舒縮反應，而傾斜陰性的患者則主要有心臟抑制反應。起搏器治療對傾斜陰性患者的有效性在Syncope Unit Project 2試驗中得到了證實。與對照組相比，接受起搏器治療的所有組中SUP2的暈厥復發(fā)率均較低。然而，在HUTT期間反應陰性的患者中，復發(fā)的可能性最低，其結果與內在性AV阻滯的患者相似[42]。值得注意的是，試驗人群的平均年齡超過70歲。所以我們在決定對嚴重難治性VVS患者實施起搏器治療之前，必須考慮其潛在并發(fā)癥和生活方式后果，尤其是在年輕患者中。一般40歲以下的患者應盡可能避免使用起搏器。

5 總 結

綜上所述，VSS是一種常見的、復雜的臨床疾病，臨床醫(yī)師以明確診斷，預防發(fā)作為主。但是仍有許多有關疾病機制、如何治療等問題有待進一步深入研究探討。