秦晶晶， 王建平， 周晨光， 杜 娟， 劉 勤， 李明月， 盧 宏， 馬興榮

髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoproten，MOG)是位于少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘表面的糖蛋白，主要在大腦、脊髓和視神經(jīng)中表達(dá)，其功能尚不完全清楚，但該糖蛋白可能作為細(xì)胞表面受體或細(xì)胞粘附分子，成為脫髓鞘過(guò)程中自身免疫抗體和細(xì)胞介導(dǎo)反應(yīng)的潛在靶點(diǎn)[1，2]。最初認(rèn)為MOG抗體與多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)相關(guān)，隨著抗體檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中可檢測(cè)到MOG抗體，如急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)、視神經(jīng)炎、橫貫性脊髓炎、不典型的多發(fā)性硬化等[3～5]。目前認(rèn)為MOG抗體相關(guān)疾病(MOG-IgG associated disorders，MOGAD)是一種新的疾病實(shí)體，具有多種臨床表型，包括ADEM、視神經(jīng)炎、脊髓炎、腦干腦炎等[4，6，7]。最近研究發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作可能是MOG抗體相關(guān)疾病的特征性臨床表現(xiàn)，其發(fā)病頻率和臨床譜尚不清楚，本研究對(duì)一個(gè)中國(guó)MOG抗體陽(yáng)性隊(duì)列中出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者進(jìn)行回顧性研究，進(jìn)一步了解其一般特點(diǎn)、臨床特征、影像學(xué)特點(diǎn)、腦電圖變化、治療和預(yù)后情況。

1 研究對(duì)象和方法

回顧性分析自2016年4月至2021年5月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院和鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院血MOG抗體檢測(cè)陽(yáng)性患者，收集病程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作患者的人口學(xué)信息、臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、腦電圖結(jié)果、治療情況，通過(guò)門診復(fù)診、住院及電話途徑進(jìn)行隨訪了解預(yù)后。所有研究對(duì)象的血清和腦脊液中中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘抗體和神經(jīng)元表面抗體檢測(cè)均由細(xì)胞轉(zhuǎn)染法(cell-based assay，CBA)完成。本研究取得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院和鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)同意及患者知情同意。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn) 70例MOG抗體陽(yáng)性患者中15例(21.4%，15/70)發(fā)病時(shí)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中兒童11人，成人4人，平均發(fā)病年齡17.4歲(范圍3～53歲)，男女比例4∶1(12∶3)，4例前驅(qū)有上呼吸道感染史，3例患者因早期考慮病毒性腦膜炎、1例考慮不典型化膿性腦膜炎而延遲診斷。15例患者中，ADEM樣表現(xiàn)6例，單側(cè)皮質(zhì)腦炎5例，孤立性癲癇發(fā)作3例，抗NMDAR腦炎1例。癲癇發(fā)作類型為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作10例，局灶性運(yùn)動(dòng)性發(fā)作3例，癲癇持續(xù)狀態(tài)2例，臨床出現(xiàn)頭痛發(fā)熱者10例，意識(shí)障礙者3例、精神行為異常者3例，認(rèn)知障礙者1例，腦膜刺激征者5例，另外出現(xiàn)腦干癥狀者5例，伴視神經(jīng)炎者5例，脊髓癥狀者1例。1例患者病程中出現(xiàn)一過(guò)性共濟(jì)失調(diào)(肢體無(wú)力、站立不穩(wěn)、言語(yǔ)不清)，持續(xù)2 d后緩解。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 15例患者均于急性期完善腦脊液常規(guī)及生化檢查，9例行顱壓檢測(cè)，其中3例壓力升高，14例腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高(正常值0～5*106/L)，其中5～50*106/L者10例，50～100*106/L者3例，>100*106/L者1例，糖及氯化物均正常，2例腦脊液蛋白輕度升高，細(xì)胞學(xué)檢查以單核和淋巴細(xì)胞升高為主，部分可見(jiàn)嗜中性粒細(xì)胞和激活單核細(xì)胞。15例患者血MOG抗體均陽(yáng)性，6例行抗體滴度檢測(cè)(滴度波動(dòng)在1∶10～1∶320)，7例腦脊液MOG抗體陽(yáng)性，血及腦脊液AQP4抗體均陰性。所有患者均行自身免疫性腦炎抗體及寡克隆區(qū)帶檢測(cè)，1例患者合并血抗CASPR2抗體陽(yáng)性(臨床癥狀為ADEM樣表現(xiàn))，1例合并腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性；5例腦脊液寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性，其中1例血寡克隆區(qū)帶同時(shí)陽(yáng)性。15例患者中，9例患者血清病毒學(xué)檢測(cè)異常，以EB病毒(8/9)、巨細(xì)胞病毒(4/9)陽(yáng)性最常見(jiàn)，4例出現(xiàn)結(jié)締組織抗體輕度升高，2例甲狀腺抗體水平輕度升高，但未明確合并其它系統(tǒng)性自身免疫性疾病。

2.3 影像學(xué)檢查 15例患者均于急性期完成頭顱MRI檢查，4例患者頭顱MRI正常，3例為孤立性癲癇發(fā)作，其中2例分別于發(fā)病15 d和20 d時(shí)行頭部MRI正常，發(fā)病23 d和34 d時(shí)復(fù)查MRI皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)、深部白質(zhì)、深部灰質(zhì)多發(fā)脫髓鞘損害；1例合并抗NMDAR抗體陽(yáng)性，且伴有抗NMDAR腦炎典型表現(xiàn)。11例患者頭部MRI異常，均有皮質(zhì)受累，其中5例僅累及單側(cè)皮質(zhì)，無(wú)白質(zhì)受累，表現(xiàn)為局部腦溝變淺、皮質(zhì)腫脹，T2、FLAIR呈高信號(hào)，以FLAIR顯著，增強(qiáng)可見(jiàn)線樣強(qiáng)化；6例除皮質(zhì)累及外，累及皮質(zhì)下白質(zhì)6例，基底節(jié)區(qū)4例，側(cè)腦室旁3例，丘腦3例，腦干2例。5例(5/9)伴脊髓損傷，頸胸段常見(jiàn)，均為長(zhǎng)節(jié)段損傷(>3個(gè)脊髓節(jié)段)，3例(3/8)累及視神經(jīng)。經(jīng)治療后病灶可部分或完全消退(部分病例見(jiàn)圖1、圖2)。

圖1 患者頭顱MRI：A：右側(cè)大腦半球皮質(zhì)腫脹，T2-Flair信號(hào)增高，皮質(zhì)下白質(zhì)信號(hào)稍低；B：右側(cè)額葉局部皮質(zhì)、皮質(zhì)旁白質(zhì)呈Flair高信號(hào)；C-D：右側(cè)額頂枕葉皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)、側(cè)腦室旁多發(fā)斑片狀Flair高信號(hào)；E-F：左側(cè)額頂葉腦皮質(zhì)腫脹，腦溝變淺，F(xiàn)lair上呈高信號(hào)，增強(qiáng)可見(jiàn)明顯強(qiáng)化。

圖2 孤立性癲癇發(fā)作患者，早期頭顱MRI未見(jiàn)異常(A)，23 d后雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、側(cè)腦室旁、小腦半球(B-C)等處出現(xiàn)多發(fā)片狀T2、Flair高信號(hào)影，增強(qiáng)可見(jiàn)點(diǎn)、線樣強(qiáng)化(D)。

2.4 電生理檢查 6例患者急性期行腦電圖檢查，5例腦電圖異常，表現(xiàn)為對(duì)應(yīng)皮質(zhì)損傷區(qū)域存在慢波發(fā)放，1例于當(dāng)?shù)貦z查未見(jiàn)明顯異常。4例患者行視覺(jué)誘發(fā)電位檢查異常，表現(xiàn)為受累側(cè)P100、P2潛伏期延長(zhǎng)、波幅下降。

2.5 治療和預(yù)后 14例患者于急性期接受免疫治療，9例使用靜脈甲潑尼龍沖擊治療，5例使用人免疫球蛋白(0.4 gkg-1d-1，3-5d)聯(lián)合甲潑尼龍治療，后口服潑尼松逐漸減量，患者癥狀基本完全改善；另1例患者給予抗感染和抗病毒治療，效果不佳，1 m后逐漸進(jìn)展出現(xiàn)視力下降、記憶力下降、間斷精神行為異常及脊髓損傷表現(xiàn)，查血MOG抗體和抗NMDAR抗體均陽(yáng)性，給予人免疫球蛋白沖擊治療后明顯改善。11例患者急性癲癇發(fā)作時(shí)接受了抗癲癇藥物治療，其中10例進(jìn)行長(zhǎng)期抗癲癇治療(9例使用1種抗癲癇藥，1例聯(lián)用2種抗癲癇藥)。經(jīng)過(guò)2～31 m的隨訪，6例患者共經(jīng)歷了12次復(fù)發(fā)，其中7次出現(xiàn)癲癇發(fā)作，4次出現(xiàn)在ADEM樣發(fā)作病程中，2次為單側(cè)皮質(zhì)腦炎患者自行停用抗癲癇藥后出現(xiàn)反復(fù)癲癇發(fā)作，后規(guī)律進(jìn)行抗癲癇治療后未再?gòu)?fù)發(fā)，1次是患者在激素減量過(guò)程中原病灶復(fù)現(xiàn)，病程中5例患者聯(lián)合使用免疫抑制劑治療(硫唑嘌呤2例，嗎替麥考酚酯3例)，使用1種抗癲癇藥物者8例，2種抗癲癇藥物者1例，3種抗癲癇藥物者1例。

3 討 論

MOG抗體相關(guān)疾病作為一種新近認(rèn)識(shí)到的免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，是不同于MS和NMOSD的獨(dú)立疾病實(shí)體，其具有多種臨床表型，包括ADEM、視神經(jīng)炎、脊髓炎、腦干腦炎等，隨著研究的不斷深入，越來(lái)越多的臨床表型被大家認(rèn)識(shí)到[6，8]。最近研究報(bào)道，癲癇發(fā)作可能是MOG抗體相關(guān)疾病的臨床表現(xiàn)之一，可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘事件同時(shí)發(fā)生，甚至是孤立出現(xiàn)[9，10]。

在本研究中，21.4%的MOG抗體陽(yáng)性患者首次發(fā)病時(shí)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中73.3%為兒童，男性多于女性，癲癇發(fā)作多出現(xiàn)于ADEM和單側(cè)皮質(zhì)腦炎臨床表型中，可能與MOG抗體相關(guān)疾病的臨床表型具有年齡依賴性有關(guān)，兒童患者容易出現(xiàn)ADEM，而成人則多見(jiàn)于視神經(jīng)炎和脊髓炎。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，MOG抗體相關(guān)疾病患者急性癲癇發(fā)作的概率一般為20.5%，其中ADEM樣表型患者發(fā)生癲癇發(fā)作的概率為37.3%，與本研究相似[11]。癲癇發(fā)作在MS和NMOSD患者中較少見(jiàn)，在Marrie等的研究中MS中癲癇發(fā)作的發(fā)生率為2.28%[12]，Yao和Hamid等的研究中AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD患者的癲癇發(fā)作的發(fā)生率分別為0.4%和1%[13，14]，因此，癲癇的高發(fā)生率可能反映了MOG抗體相關(guān)疾病患者的獨(dú)特臨床表現(xiàn)，并增加了該疾病的總負(fù)擔(dān)。

癲癇發(fā)作類型以全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作最常見(jiàn)，其次為局灶性運(yùn)動(dòng)發(fā)作，部分可見(jiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，臨床上除了伴隨頭痛、發(fā)熱以及對(duì)應(yīng)皮質(zhì)相關(guān)癥狀外，亦可累及腦干、視神經(jīng)及脊髓。急性期腦電圖多見(jiàn)異常，受累側(cè)對(duì)應(yīng)皮質(zhì)區(qū)域呈慢波改變。頭部MRI多見(jiàn)皮質(zhì)受累，表現(xiàn)為局部皮質(zhì)腫脹，腦溝變淺，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)，增強(qiáng)可見(jiàn)腦膜線樣強(qiáng)化。值得注意的是，在本研究中3例患者早期出現(xiàn)孤立性癲癇發(fā)作，頭部MRI正常，2例患者隨后出現(xiàn)典型脫髓鞘事件，但不能排除由于核磁共振靈敏度低而無(wú)法觀察到早期病變。國(guó)外報(bào)道的4例孤立性癲癇發(fā)作患者中，早期不符合ADEM或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的臨床和放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，于數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)了典型的脫髓鞘事件[15]。所以，孤立性癲癇發(fā)作可能預(yù)示著隨后MOG抗體相關(guān)脫髓鞘的發(fā)展，進(jìn)一步擴(kuò)大了MOG抗體相關(guān)疾病的臨床表型，對(duì)于早期出現(xiàn)不明原因孤立性癲癇發(fā)作患者，可進(jìn)行MOG抗體檢測(cè)。

治療上部分患者早期給予抗感染和(或)抗病毒治療效果不佳，給予糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合人免疫球蛋白治療后癥狀基本完全緩解，部分患者在激素減量過(guò)程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)，需聯(lián)用免疫抑制劑，部分患者進(jìn)行了抗癲癇治療。目前對(duì)于MOG抗體相關(guān)疾病癲癇發(fā)作是否需要長(zhǎng)期抗癲癇藥物治療仍不清楚[16]。有研究顯示，使用和不使用抗癲癇藥物治療，單次癲癇發(fā)作的比例沒(méi)有差異，MOG抗體相關(guān)癲癇發(fā)作預(yù)后良好，免疫抑制劑的使用由于減少了復(fù)發(fā)次數(shù)進(jìn)而顯著減少了急性癲癇發(fā)作的發(fā)生，因此不建議長(zhǎng)期抗癲癇治療[13，14]。在本研究中，癲癇反復(fù)發(fā)作多出現(xiàn)在多相ADEM復(fù)發(fā)中，仍有患者在加用免疫抑制劑或停用抗癲癇藥治療后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，需要聯(lián)用2到3種抗癲癇藥物治療，這類患者可能需要長(zhǎng)期抗癲癇治療。目前治療中免疫抑制劑和抗癲癇藥物的聯(lián)用，對(duì)于明確預(yù)防癲癇發(fā)作的作用難以評(píng)判，本研究樣本量較少，且部分患者隨訪時(shí)間較短，今后需要大樣本量長(zhǎng)時(shí)程的隊(duì)列研究進(jìn)一步探索。

綜上，癲癇發(fā)作在MOG抗體相關(guān)疾病中常見(jiàn)，多出現(xiàn)于ADEM和單側(cè)皮質(zhì)腦炎臨床表型中，發(fā)作類型以全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作最常見(jiàn)，腦電圖受累側(cè)皮質(zhì)呈慢波改變。頭顱MRI多累及大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)，部分孤立性癲癇發(fā)作患者早期未見(jiàn)明顯影像學(xué)改變。急性期糖皮質(zhì)激素和(或)免疫球蛋白治療效果較好，部分患者反復(fù)發(fā)作需聯(lián)用免疫抑制劑治療及長(zhǎng)期抗癲癇治療。對(duì)于早期出現(xiàn)不明原因的急性癲癇發(fā)作或孤立性癲癇發(fā)作患者，應(yīng)進(jìn)行MOG抗體檢測(cè)以明確診斷。

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