宋雅婷 綜述 孫建華 審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心新生兒科（上海 200127）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種原因不明，可累及全身多臟器的自身免疫性疾病，女性罹患該癥的風(fēng)險(xiǎn)是男性的9 倍[1]，且主要影響育齡婦女，因此妊娠期合并SLE 相對(duì)常見。疾病活動(dòng)性發(fā)作、先兆子癇、流產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和早產(chǎn)是此類妊娠的既定風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期活動(dòng)性狼瘡性腎炎是不良妊娠結(jié)局的主要危險(xiǎn)因素?；颊邞?yīng)推遲受孕，直至狼瘡緩解6 個(gè)月以上[2]。此外，部分SLE 藥物具有潛在的致畸作用，受孕前需停用。

有研究表明，妊娠期合并SLE，胎盤受到免疫損傷從而導(dǎo)致各種不良妊娠結(jié)局[3]。同時(shí)，SLE的發(fā)生有一定遺傳傾向，會(huì)不同程度地影響子代的免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為少數(shù)SLE 患者之新生兒出現(xiàn)新生兒狼瘡(neonatal lupus,NL)。其嚴(yán)重程度可能與母體抗體情況相關(guān)。同時(shí)SLE 患者需長期服用藥物，不同藥物會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生不同的作用。但是針對(duì)SLE 患者對(duì)子代的具體影響，并未有文獻(xiàn)給出系統(tǒng)性解釋。本文通過收集相關(guān)資料就妊娠期合并SLE對(duì)子代的影響及其作用機(jī)制作一介紹。

1 妊娠期SLE對(duì)子代的影響及其作用機(jī)制

妊娠期合并SLE 分為SLE 合并妊娠、妊娠后發(fā)生SLE。妊娠期SLE 對(duì)子代的影響包括，對(duì)妊娠結(jié)局的影響和對(duì)新生兒期的影響。對(duì)新生兒期的臨床表現(xiàn)主要包括非心臟表現(xiàn)和心臟表現(xiàn)兩種。

1.1 對(duì)妊娠結(jié)局的影響及其作用機(jī)制

妊娠期SLE對(duì)妊娠結(jié)局的影響包括死胎、流產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩及早產(chǎn)。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，SLE 婦女妊娠不良結(jié)局發(fā)生率較之前下降，但相比正常人群比例仍偏高[4]，尤其對(duì)于妊娠后發(fā)生SLE 者。妊娠后發(fā)生SLE 者由于妊娠期首次確診，多數(shù)未使用藥物干預(yù)治療，患者的病情處于活動(dòng)期，因此不良妊娠結(jié)局比例更高。迄今為止最大規(guī)模的前瞻性研究提示，SLE 患者不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率為19%[5]。SLE婦女不良妊娠結(jié)局的病理生理學(xué)基礎(chǔ)尚不完全清楚，有研究表明，炎癥特別是補(bǔ)體激活和中性粒細(xì)胞的募集是胎盤功能不全、流產(chǎn)和生長受限的病理因素[6]。補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的主要組成部分，起到識(shí)別和清除異物的作用，是維持健康妊娠的關(guān)鍵。正常妊娠過程中，人類胎盤在母胎界面發(fā)生補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫攻擊時(shí)，受到滋養(yǎng)細(xì)胞上的抑制蛋白,控制調(diào)節(jié)蛋白的保護(hù)。但對(duì)于妊娠期SLE 婦女，補(bǔ)體被過度激活，因而干擾了胎盤的早期發(fā)育[7]。SLE婦女另一特征在于其孕期補(bǔ)體系統(tǒng)多依賴于非經(jīng)典途徑。對(duì)于補(bǔ)體經(jīng)典途徑SLE 婦女則相對(duì)依賴無效的經(jīng)典途徑激活劑，因此替代途徑是妊娠不良結(jié)局的最強(qiáng)預(yù)測因子。出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的SLE 婦女中Bb(一種替代途徑補(bǔ)體激活產(chǎn)物)和sC5b-9(終末攻擊復(fù)合體)在整個(gè)妊娠期表現(xiàn)為顯著增高[8]。這表明妊娠早期補(bǔ)體激活及其對(duì)胎盤的影響可存在于整個(gè)妊娠周期中。

1.2 對(duì)新生兒期的影響及其作用機(jī)制

母體的自身抗體可經(jīng)胎盤途徑導(dǎo)致NL，約40%的SLE 孕婦存在這種情況。NL 通常包括心臟方面的表現(xiàn)以及短暫的皮膚、血液和肝臟表現(xiàn)。對(duì)新生兒期的影響在非心臟表現(xiàn)和心臟表現(xiàn)方面有所不同。

1.2.1 非心臟表現(xiàn) 由于母體自身抗體被子代所清除，非心臟表現(xiàn)多數(shù)于生后6～8個(gè)月內(nèi)得到緩解。非心臟表現(xiàn)中皮膚受累最常見。母親抗Ro/抗La抗體陽性的子代中約5%～16%呈現(xiàn)皮膚癥狀，其復(fù)發(fā)率接近23%[9]。皮膚表現(xiàn)為環(huán)狀紅斑或弧形斑塊，主要位于頭皮和眼眶周圍，部分伴有“浣熊眼”外觀。皮損也可發(fā)生在手掌和腳底，或尿布區(qū)域。對(duì)于SLE 子代，少數(shù)出生時(shí)已存在皮疹，多數(shù)于生后出現(xiàn)。暴露于紫外線中可能使癥狀加重。多數(shù)皮疹持續(xù)時(shí)間比較短暫，平均持續(xù)時(shí)間為15～17周，6～9個(gè)月內(nèi)多數(shù)會(huì)消失，若病變廣泛可形成永久性瘢痕。且10%～38%兒童在后期可能發(fā)展為毛細(xì)血管擴(kuò)張，表皮萎縮和/或皮膚色素沉著改變。有研究顯示，皮損區(qū)域的活檢樣本通常顯示界面性皮炎。有研究表明，母親孕期使用羥基氯喹可降低子代皮膚受累的發(fā)生率[10]。Toll樣受體中的TLR7和TLR9被證明參與界面性皮炎的發(fā)生和發(fā)展，羥基氯喹可抑制其激活和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮保護(hù)作用[11]。

NL 中血液系統(tǒng)受累的發(fā)生率為0～27%。主要表現(xiàn)為貧血，中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，其中以中性粒細(xì)胞減少為主[12]?？筊o抗體中的Ro60與中性粒細(xì)胞表面膜上的抗原存在顯著的序列同源性，兩者結(jié)合導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少。關(guān)于血小板已有研究表明，抗U1小核糖核蛋白抗體是SLE患者產(chǎn)生的多種自身抗體中的一種，可能在血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。存在血小板減少的患兒一般無癥狀，無需干預(yù)，極少出現(xiàn)后遺癥。然而，部分臨床研究提示再生障礙性貧血和孤立性血小板減少患者需要輸血，但極其罕見[13]。

NL 中肝臟受累的發(fā)生率為10%～25%。主要表現(xiàn)包括無癥狀的肝酶升高，輕度肝脾腫大，膽汁淤積性肝炎。肝臟受累常單獨(dú)出現(xiàn)，其病理表現(xiàn)類似于特發(fā)性新生兒巨細(xì)胞性肝炎。肝臟表現(xiàn)通常于出生數(shù)月內(nèi)消失，少有后遺癥[14]。

N L 中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累較少見，發(fā)生率為1～2%[15]。神經(jīng)系統(tǒng)方面患兒多無臨床癥狀，僅在顱腦超聲中觀察到腦積水及巨頭畸形，且影像學(xué)異常會(huì)隨著母體自身抗體從子代的循環(huán)中消失而得到解決，大多數(shù)無需治療。

NL 中泌尿系統(tǒng)受累極少見，可表現(xiàn)為腎小球腎炎。局灶性IgG、C 3 和纖維蛋白沉積于腎小球系膜上。免疫球蛋白中僅IgG可通過胎盤，且胎兒合成的IgG極少，因此腎小球中IgG、C3的沉積提示母體自身抗體被動(dòng)轉(zhuǎn)移。

1.2.2 心臟表現(xiàn) NL的心臟表現(xiàn)通常不可逆。胎兒心臟損傷最常發(fā)生于妊娠18～25周。最常見表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯，最早始于妊娠中期[16]，胎心率減慢(＜50 次/min)，合并心肌病或胎兒水腫者預(yù)后較差。少數(shù)胎兒和新生兒可能發(fā)展為結(jié)外疾病，包括心內(nèi)膜彈力纖維增生癥，瓣膜功能障礙或擴(kuò)張型心肌病[17]。NL 心臟受累最終可能導(dǎo)致胎兒或新生兒死亡，需要安裝心臟起搏器甚至心臟移植[18]。

母體抗Ro/La抗體的存在與胎兒傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病的發(fā)生有關(guān)，滴度越高，風(fēng)險(xiǎn)越高[19]。作用機(jī)制主要是抗Ro/La抗體在妊娠中期開始通過FcγRn滋養(yǎng)層受體穿過胎盤。越來越多的證據(jù)表明，抗Ro和抗La抗體與胎兒同源抗原結(jié)合。這些攜帶免疫復(fù)合物的心肌細(xì)胞隨后被巨噬細(xì)胞吞噬，通過FcγR 的攝取與Ro 60 抗原相關(guān)的單鏈RNA 連接而導(dǎo)致Toll 樣受體信號(hào)的傳遞。下游信號(hào)產(chǎn)生促炎和促纖維化細(xì)胞因子。最終導(dǎo)致成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致房室結(jié)被瘢痕組織所替代[20]。

除了上述作用機(jī)制外，Ro52抗體還可與心肌細(xì)胞表面的L型和T型鈣通道結(jié)合。L型鈣通道參與心臟內(nèi)皮細(xì)胞偶聯(lián)和電發(fā)生。Ro 52 抗體與T型鈣通道亞單位結(jié)合，降低竇房結(jié)細(xì)胞的T型鈣通道電流[21]，進(jìn)而導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯。

以上作用機(jī)制表明，母體抗Ro/La 抗體會(huì)影響子代的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，但目前研究顯示抗Ro/La 陽性者的胎兒出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯的比例并不高，因此僅有高滴度抗體并不一定導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生[22]。有研究表明，遺傳差異性會(huì)對(duì)子代是否發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯產(chǎn)生影響。遺傳差異主要表現(xiàn)在HLA等位基因不同[23]。

其他因素，如孕婦年齡或妊娠季節(jié)也與房室傳導(dǎo)阻滯有關(guān)[24]。高齡產(chǎn)婦相關(guān)并發(fā)癥如甲狀腺功能減退或胎盤功能下降，或與冬季有關(guān)的事件如感染或低維生素D水平均可為先天性心臟傳導(dǎo)阻滯提供條件。

有研究表明，及時(shí)發(fā)現(xiàn)心臟傳導(dǎo)阻滯并且早期干預(yù)可改善預(yù)后[25]。美國心臟協(xié)會(huì)建議抗Ro/La抗體陽性者于孕16周開始篩查房室傳導(dǎo)阻滯，每周或隔周篩查一次，直到孕28周[26]。可行胎兒超聲心動(dòng)圖進(jìn)行篩查，通過測量房室間期來評(píng)估房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率[27]。超聲心動(dòng)圖還可識(shí)別需嚴(yán)密隨訪和可治療的心肌疾病。

2 妊娠期使用SLE藥物對(duì)子代影響

妊娠早期活動(dòng)性狼瘡或狼瘡發(fā)作會(huì)增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。因此，優(yōu)化孕前咨詢和孕前疾病控制是SLE 患者獲得良好妊娠結(jié)局的關(guān)鍵，優(yōu)化藥物的使用便是挑戰(zhàn)之一。多數(shù)用于治療狼瘡活動(dòng)的藥物在妊娠期是禁忌的。有研究表明，服用這些藥物的患者25%會(huì)導(dǎo)致自然流產(chǎn)，25%會(huì)選擇性流產(chǎn)，活產(chǎn)兒中5%發(fā)生先天畸形[28]。霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑便是妊娠期的禁忌藥物[29]。霉酚酸酯，一種嘌呤生物合成的抑制劑，與妊娠早期流產(chǎn)率增加以及15%的先天畸形發(fā)生有關(guān)。一種新出現(xiàn)的霉酚酸酯綜合征包括唇腭裂、先天性心臟缺陷、缺損或其他眼畸形，及外耳的小耳或閉鎖[30]。這種藥物應(yīng)在嘗試懷孕前至少停用6周以上。環(huán)磷酰胺是一種烷化劑，可能導(dǎo)致卵巢早衰和先天畸形，應(yīng)在計(jì)劃懷孕前停用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑與羊水過少。新生兒腎功能衰竭和無尿有關(guān)且有致畸作用。因此，一旦計(jì)劃懷孕，應(yīng)立即停止服用這類藥物，并向醫(yī)師進(jìn)行咨詢[31]。

妊娠期SLE 對(duì)胎兒、新生兒及子代遠(yuǎn)期的健康均具有重要影響。妊娠期合并 SLE 是后代長期發(fā)育問題的危險(xiǎn)因素，特別是學(xué)習(xí)障礙（尤其是男孩的閱讀障礙）、注意力障礙、自閉癥譜系障礙和可能的言語障礙。對(duì)于未來的研究，需要使用國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化測試來評(píng)估本綜述中涵蓋的不同發(fā)育領(lǐng)域，進(jìn)行大規(guī)模、受控、前瞻性的設(shè)置，并通過兒童期和青春期進(jìn)行隨訪。此外，應(yīng)登記和糾正完整的母體自身抗體譜、母體疾病活動(dòng)、子宮內(nèi)藥物暴露、胎齡和出生體質(zhì)量[32]。

綜上所述，需對(duì)SLE 患者進(jìn)行優(yōu)生咨詢，整個(gè)孕期進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，篩查導(dǎo)致對(duì)子代影響的危險(xiǎn)因素，同時(shí)還需嚴(yán)格管理孕期藥物的使用，即起到控制SLE的作用，又將對(duì)子代的不良影響降至最低，對(duì)于相關(guān)檢測藥物的開發(fā)應(yīng)基于更多的臨床反應(yīng)考慮。對(duì)于SLE 患者之新生兒應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，并注意規(guī)范隨訪制度，采取多學(xué)科合作，最大程度地降低母體疾病對(duì)子代的影響，同時(shí)在影響時(shí)間和程度上是否有藥物進(jìn)行控制需要進(jìn)行進(jìn)一步研究。