翟延評,潘嘉宇,王志敏,何耀軍,張春云,廖琴,魏佳鑫,曾振宏（廣州醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院廣東高校生物靶向診治與康復重點實驗室,廣東 廣州 510700）

膿毒癥屬于重癥監(jiān)護室（ICU）患者常見的系統(tǒng)性炎性反應，和機體免疫功能失調相關，會對全身系統(tǒng)或器官造成不同程度的損害和功能障礙[1]。心力衰竭（HF）是常見的膿毒癥并發(fā)癥之一，也是膿毒癥致死的關鍵原因。該病發(fā)病急，發(fā)展迅速，臨床治療難度大[2]。新活素（凍干重組人腦利鈉肽）近些年被廣泛運用在臨床治療心力衰竭中，能顯著增強血管通透性，改善心腎功能，傳統(tǒng)的利尿強心治療對于膿毒癥合并心力衰竭的患者效果微小，因此需繼續(xù)尋求新的治療方法。連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）是血液透析治療的一種方法，和傳統(tǒng)透析相比，其在清除血液溶質、穩(wěn)定血流動力學方面優(yōu)勢顯著，是治療膿毒癥和器官衰竭的有效方法[3]。為探究膿毒癥合并心力衰竭的有效治療方法，本研究選取我院治療的52例ICU膿毒癥合并心力衰竭患者，實施CRRT聯(lián)合新活素治療，觀察其臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入排除標準 納入標準：①符合《2018成人膿毒癥管理指南更新解讀》《中國心力衰竭診斷和治療指南》標準[4-5]；②紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級，心功能II級以上者；③年齡≥18歲；④簽署病情知情同意書。

排除標準：①既往伴有心、腎、肝功能障礙者；②預期生存周期＜7周者；③對治療藥物過敏者，或者對治療方法耐受較差者；④自身免疫性疾病和惡性腫瘤者；⑤中途退出研究，失訪者。

1.2 一般資料 選擇我院收治的52例ICU膿毒癥合并心力衰竭患者（2018年10月-2021年12月）作為研究對象，隨機分為實驗組和對照組，均26例。對照組，男13例，女13例，患者年齡25-70歲，平均（47.50±22.50）歲；膿毒癥病因：重癥胰腺炎7例，肺部感染13例，化膿性膽管炎4例，其他2例。實驗組男女分別為14例，12例，患者年齡26-72歲，平均（49.00±23.00）歲；膿毒癥病因：重癥胰腺炎8例，肺部感染12例，化膿性膽管炎4例，其他2例。兩組資料有可比性（P＞0.05）。研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.3 方法 對照組：進行常規(guī)治療：監(jiān)測血糖、血壓、心率等基本生命體征；根據(jù)患者具體病情給予液體復蘇、抗生素或機械通氣等抗膿毒癥治療；給予常規(guī)利尿、強心、擴張血管等抗心力衰竭藥物治療；新活素注射劑（規(guī)格：0.5mg/瓶）首次負荷劑量為1.5μg/kg，之后連續(xù)滴注1d（0.0075μg/kg/min），用藥1周，觀察患者病情變化；給藥期間，根據(jù)病情發(fā)展，調整用藥。

實驗組：在對照組基礎上，經股靜脈或頸內靜脈建立血管通路；采用法國GAMBRO公司血液透析機進行CRRT治療，濾器型號（PRISMAFLEX ST100 SET），模式CVVH，血流量150-200ml/min，置換液流量40ml/（kg·h），超濾量根據(jù)患者身體狀況調整；治療時間24h/次，3次/周，療程1周。根據(jù)患者凝血功能狀況選擇肝索抗凝或無肝素抗凝，并根據(jù)活化凝血時間調整藥劑用量。

1.4 觀察指標 ①心功能指標：測定治療前、治療7d后左心室射血分數(shù)（LVEF）、二尖瓣舒張早期充盈峰速度E峰和舒張晚期充盈峰速度A峰比值（E/A）、B型尿鈉肽（BNP）、氨基末端B型尿鈉肽前體（NT-proBNP）。②血流動力學指標：心率（HR）、平均動脈壓（MAP）、心輸出量（CO）。③炎性因子：治療前后，取5ml清晨空腹靜脈血，離心處理后取上清液，測定降鈣素原（PCT）、白細胞介素6（IL-6）、C-反應蛋白（CRP）。④測定患者治療前及治療7d后的全血高切黏度、血漿黏度、紅細胞比容差異。

1.5 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)以SPSS18.0統(tǒng)計學軟件分析，計量資料以（±s）描述，比較經t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）描述，比較經χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 心功能指標 治療后，兩組LVEF、E/A高于治療前；實驗組BNP、NT-proBNP低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組心功能指標比較(±s)

表1 兩組心功能指標比較(±s)

組別 n LVEF（%） E/A BNP（ng/L） NT-proBNP（ng/L）治療前 治療7d后 治療前 治療7d后 治療前 治療7d后 治療前 治療7d后實驗組 26 38.96±2.20 1016.63±95.75對照組 26 38.16±2.32 41.02±2.14 1.13±0.32 1.23±0.25 470.50±31.34 306.54±19.64 3865.56±105.74 1165.50±91.75 t - 1.001 0.421 0.398 0.343 0.590 5.935 1.973 5.380 P - 0.321 0.675 0.692 0.733 0.557 0.000 0.060 0.000 41.25±1.89 1.10±0.19 1.25±0.23 473.56±29.69 335.17±21.66 3872.45±98.64

2.2 血流動力學 治療后，兩組HR低于治療前，MAP高于治療前，實驗組CO高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血流動力學指標比較(±s)

表2 兩組血流動力學指標比較(±s)

組別 n HR（次/min） MAP（mmHg） CO（L/min）治療前 治療7d后 治療前 治療7d后 治療前 治療7d后實驗組 26123.40±11.6083.75±4.2556.30±7.9064.68±5.393.16±0.245.25±0.17對照組 26121.87±10.2084.10±5.3555.98±7.9865.96±5.463.23±0.454.62±0.27 t - 0.199 1.327 0.056 1.145 0.892 15.179 P - 0.843 0.191 0.955 0.257 0.376 0.000

2.3 炎性因子 治療7d后，兩組PCT、IL-6、CRP水平均顯著低于治療前，且實驗組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎性因子比較(±s)

表3 兩組炎性因子比較(±s)

組別 n PCT（μg/L） IL-6（ng/L） CRP（mg/L）治療前 治療7d后 治療前 治療7d后 治療前 治療7d后實驗組 264.40±1.623.36±1.2351.67±5.6435.35±4.31113.45±7.3778.26±5.63對照組 264.30±1.463.97±0.6752.10±6.0542.65±4.64112.25±8.0184.30±6.35 t - 0.139 2.390 1.158 3.932 0.562 2.985 P - 0.889 0.020 0.252 0.000 0.576 0.004

2.4 血液流變學 治療后，實驗組全血高切黏度、紅細胞比容低于對照組，兩組血漿黏度低于治療前（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血液流變學比較(±s)

表4 兩組血液流變學比較(±s)

組別 n 全血高切黏度（mPa·s） 血漿黏度（mPa·s） 紅細胞比容（%）治療前 治療7d后 治療前 治療7d后 治療前 治療7d后實驗組 267.23±2.65 5.18±0.36 2.37±0.67 1.38±0.4653.67±4.9741.20±3.28對照組 266.98±3.16 5.67±0.98 2.29±0.73 1.53±0.4052.65±5.2747.65±3.38 t - 0.185 2.571 0.373 1.235 0.246 4.517 P - 0.853 0.013 0.710 0.222 0.806 0.000

3 討論

膿毒癥是急性心力衰竭的重要誘因之一，尤其是對老年多合并癥患者。膿毒癥會引發(fā)代謝紊亂、組織缺血缺氧造成多器官衰竭。心肌受累表現(xiàn)為細胞凋亡，自主神經功能紊亂等，從而誘發(fā)心肌抑制、壞死，心功能下降。膿毒癥治療的核心是避免液體復蘇時加重心臟負荷，誘發(fā)心力衰竭[6]。心力衰竭造成循環(huán)崩潰進一步加重全身組織缺氧缺血，影響預后，治療心力衰竭是膿毒癥治療的關鍵環(huán)節(jié)。CRRT是臨床血液透析的綜合治療方法，利用機器半透膜排出代謝廢物、水分，將置換液中的營養(yǎng)物質補充回患者體內，維持機體電解平衡，在多器官衰竭治療中發(fā)揮重要作用[7]。

近年來，作為一種新藥，新活素被廣泛應用于臨床上HF的治療中，且經過實驗研究證實，其效果良好且安全性高。其中的主要成分為人腦利鈉肽，彌補了缺少內源性腦利鈉肽不足的缺點，也能擴張動脈、靜脈，使得全身動脈壓、肺毛細血管楔壓、右房壓快速下降，進一步使得心臟負荷下降，改善心臟、心肌功能；人腦利鈉肽是交感神經系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的天然拮抗劑，能夠減少神經內分泌系統(tǒng)的興奮性，從而減少其過度激活和分泌，重塑心肌細胞，增加腎小球過濾率、維持人體內水鈉等內環(huán)境的動態(tài)平衡，提高心輸出量，且不給心肌耗氧帶來負擔。這一機制為新活素改善心臟、腎臟功能提供足夠的理論根據(jù)。CRRT治療HF，透析出體內多余水分，也能維持血流動力學穩(wěn)定，抑制RAAS系統(tǒng)激活，減少神經內分泌激素的過度分泌，減輕心臟負荷，使得心肌收縮力恢復正常，減輕和抑制體內炎性反應，顯著改善患者心功能；代替腎臟功能，排出多余水、代謝產物，減輕腎間質水腫，增加血流量，改善心功能；促進血管外肺水向血管內轉移，減輕肺間質水腫、肺泡滲出，提高血氧飽和度；糾正電解質紊亂，維持酸堿平衡，平衡內環(huán)境；治療中也需要輸入一定量的液體進入體內，以此保證能量供應，維持患者的基本生命體征，促進病情恢復?；谝陨蟽?yōu)勢，CRRT在ICU中治療膿毒血癥合并心力衰竭已得到廣泛開展并取得豐富經驗。心臟射血維持機體正常的血液循環(huán)實現(xiàn)氧輸送，滿足組織的氧消耗，維持機體正常的物質和能量代謝。HF時心輸出量下降，心肌組織缺氧缺血的狀態(tài)下，血液循環(huán)和物質交換系統(tǒng)受阻、細胞無氧代謝增加、乳酸等產物累積，造成患者酸中毒、離子紊亂，加重對心肌收縮的抑制及血管張力，造成心功能繼續(xù)惡化，甚至心跳驟停，嚴重威脅患者生命健康安全。IL-6是一種炎癥因子，來源于活化的T細胞，在機體促炎、抗炎中發(fā)揮重要作用。心衰患者體內IL-6水平表達異常。CRP在白細胞介素、內毒素刺激下釋放，是介導機體炎癥反應的重要遞質。PCT在體內含量穩(wěn)定，外界病毒侵入時，其含量升高[8]。本研究結果中，治療7d后實驗組PCT、IL-6、CRP濃度更低。表明CRRT+新活素治療，能有效控制膿毒癥并發(fā)心力衰竭患者的炎癥反應。原因在于CRRT的強對流功能，可特異性清除血液中的PCT、IL-6炎性介質，改善患者炎癥水平，阻斷器官衰竭的進展。本研究結果中，實驗組BNP、NT-proBNP水平顯著低于對照組。表明CRRT能減少左心室收縮做功，降低心臟負荷。BNP存在左心室心肌細胞中，分泌水平和左心室功能障礙程度呈正相關。BNP的生理作用主要有：提高腎小球過濾率，產生利尿效應；維持體內水、電解質酸堿平衡；擴張動靜脈，降低體內循環(huán)、肺循環(huán)血阻力，提高心搏出量；抑制RAAS系統(tǒng)、降低神經內分泌因子活性；改善心肌活性，避免重構心肌細胞。心功能不完善時，收縮力降低、心室腔增大，心室壁張力也隨之提高，心室肌細胞受到牽拉作用，BNP分泌增加，發(fā)揮生物學效應，調節(jié)機體內環(huán)境。研究表明，血漿BNP水平與LVEDP呈正相關，與LVEF呈負相關。BNP水平越高，反映HF越嚴重，與NYHA分級也顯著相關。當前，BNP被用于診斷心功能不全，對于評價病情的嚴重程度及預后判斷具有重要的臨床意義。NT-proBNP是隨BNP裂解生成的心臟神經激素，和BNP相比較，穩(wěn)定性好，半衰期長，血清水平和心肌損傷程度息息相關，還依賴于機體炎癥反應程度[9]。CRRT治療能維持機體循環(huán)，抑制炎癥反應，因此能有效降低血清BNP、NT-proBNP水平。膿毒癥并發(fā)心力衰竭患者由于心肌收縮功能障礙，造成CO迅速減少，引發(fā)多器官灌注不足，繼發(fā)肺組織等功能障礙。機體血液循環(huán)受阻，血量減少，增加心臟攝血負擔，形成惡性循環(huán)。CRRT能清除心臟負荷溶質，改善心功能，也可以迅速脫水，促進血流動力穩(wěn)定，改善肺部水腫，因此能改善患者CO指數(shù)。本研究發(fā)現(xiàn)，給予實驗組CRRT+新活素治療后，其血流動力指標CO高于對照組[10]。本研究所選樣本數(shù)量較少，后續(xù)需要不斷分析具體影響膿毒血癥合并心力衰竭的因素，并且需要擴大樣本數(shù)量，以獲得更加可靠的研究結果。

綜上所述，CRRT+新活素治療膿毒血癥合并心力衰竭患者可有效降低患者的血液炎性因子水平，改善心功能及血流動力，值得臨床推廣。