許靜涌 楊尹默

手術(shù)后胰瘺(postoperative pancreatic fistula，POPF)是胰十二指腸切除、胰體尾切除、部分胰腺切除等術(shù)后發(fā)生的胰管與外界的異常交通。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組中國(guó)胰腺數(shù)據(jù)中心(China Pancreas Data Center,CPDC)2022年發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我國(guó)胰腺癌術(shù)后A級(jí)胰瘺即生化漏的發(fā)生率為58.0%，臨床相關(guān)胰瘺中B級(jí)胰瘺為25.5%，C級(jí)胰瘺為2.5%，是胰腺術(shù)后發(fā)生率最高的并發(fā)癥[1]，也是引發(fā)術(shù)后出血、感染等局部及全身并發(fā)癥、導(dǎo)致不良結(jié)局的主要原因。

一、術(shù)后胰瘺的診斷與分級(jí)

術(shù)后胰瘺的診斷一直沿用國(guó)際胰腺外科研究小組(international study group of pancreatic surgery，ISGPS)發(fā)布的定義標(biāo)準(zhǔn)。2005年ISGPS推出第一版定義與分級(jí)方法，旨在統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，能夠在同一標(biāo)準(zhǔn)之下進(jìn)行學(xué)術(shù)交流[2]。歷經(jīng)11年的臨床驗(yàn)證，該標(biāo)準(zhǔn)獲得廣泛認(rèn)可與應(yīng)用，但也顯現(xiàn)出一些不足及缺陷，主要是在對(duì)A級(jí)及C級(jí)胰瘺的定義方面不夠確切，臨床相關(guān)性不強(qiáng)，使不同機(jī)構(gòu)、不同學(xué)者在應(yīng)用過(guò)程中對(duì)A級(jí)及C級(jí)胰瘺的歸類(lèi)存在模糊及灰色地帶，易致混淆。因此，ISGPS于2016年對(duì)2005年版的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新與修訂[3]，診斷方面仍沿用術(shù)后第3天引流液淀粉酶高于正常血淀粉酶上限3倍的標(biāo)準(zhǔn)。在分級(jí)方面，新標(biāo)準(zhǔn)更加注重將胰瘺導(dǎo)致的臨床結(jié)局及所需要的干預(yù)方式作為判斷依據(jù)。將既往單純引流液淀粉酶升高而未導(dǎo)致臨床癥狀及醫(yī)療行為改變的A級(jí)胰瘺定義為生化漏(bioleakage)，即其只有檢驗(yàn)學(xué)意義，而無(wú)臨床意義，不再納入胰瘺的統(tǒng)計(jì)范疇之內(nèi)。新標(biāo)準(zhǔn)對(duì)C級(jí)胰瘺的定義更加明確，即因胰瘺導(dǎo)致的器官功能不全、再次手術(shù)或病人死亡。B級(jí)胰瘺涵蓋的范疇較為寬泛，包括需要保留引流管超過(guò)3周、合并感染但無(wú)器官功能不全、胰瘺所致并發(fā)癥需要經(jīng)皮穿刺引流、內(nèi)鏡、介入等措施干預(yù)等?；谝券浰屡R床結(jié)局的差異，是否需要對(duì)B級(jí)胰瘺進(jìn)一步細(xì)化分層，仍存在爭(zhēng)議。我們團(tuán)隊(duì)基于兩個(gè)中心的回顧性研究，將B級(jí)胰瘺是否需要進(jìn)行有創(chuàng)性干預(yù)分為B1級(jí)和B2級(jí)胰瘺，結(jié)果顯示(B1級(jí)胰瘺病人無(wú)需經(jīng)皮穿刺引流、內(nèi)鏡、介入等有創(chuàng)性干預(yù)，該級(jí)病人的圍手術(shù)期其他并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后住院時(shí)間和住院費(fèi)用等均與生化漏病人相當(dāng))而B(niǎo)2級(jí)胰瘺即需要有創(chuàng)干預(yù)者的相關(guān)預(yù)后指標(biāo)與前者存在顯著性差異，提示將B級(jí)胰瘺進(jìn)一步分層具有合理性[4]。也有學(xué)者建議，將無(wú)需有創(chuàng)性干預(yù)的B級(jí)胰瘺即我們分類(lèi)的B1級(jí)胰瘺，進(jìn)一步分層為單純帶管超過(guò)3周組和內(nèi)科干預(yù)組，也得出相似結(jié)論[5]。

需要特別強(qiáng)調(diào)，胰瘺的診斷有賴(lài)于術(shù)后對(duì)腹腔引流的淀粉酶檢測(cè)，建立通暢的引流非常必要。臨床實(shí)踐中有拔除引流管后發(fā)生腹腔積液及感染等胰瘺相關(guān)并發(fā)癥的情況，也有引流液淀粉酶雖然不高，但合并有胰瘺相關(guān)臨床表現(xiàn)或引流區(qū)域以外的液體積聚，經(jīng)穿刺引流液淀粉酶測(cè)定而診斷為胰瘺，上述臨床現(xiàn)象均提示引流不暢，臨床實(shí)踐中應(yīng)以臨床表現(xiàn)結(jié)合檢驗(yàn)、影像等綜合評(píng)價(jià)，不可機(jī)械僵化執(zhí)行胰瘺的診斷標(biāo)準(zhǔn)；其次，胰瘺處于動(dòng)態(tài)變化之中，可以由生化漏演變?yōu)锽級(jí)甚至C級(jí)胰瘺，應(yīng)隨時(shí)調(diào)整診治策略；再次，應(yīng)以發(fā)展的視角評(píng)價(jià)胰瘺的定義標(biāo)準(zhǔn)，引流液淀粉酶檢測(cè)大于血清值3倍及其分級(jí)，均為人為定義，臨床意義即對(duì)診療措施的指導(dǎo)性及病人轉(zhuǎn)歸的預(yù)見(jiàn)性是其合理性與可行性的基礎(chǔ)，應(yīng)密切結(jié)合臨床不斷修訂,使之趨于完善合理。

二、術(shù)后胰瘺的危險(xiǎn)因素

術(shù)后胰瘺的診斷具有后置性，即在發(fā)生后乃至治療后才能診斷并分級(jí)。因此，明確胰瘺的危險(xiǎn)因素、建立預(yù)測(cè)模型或評(píng)分系統(tǒng)有助于預(yù)防與早期診斷。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外均有胰瘺相關(guān)預(yù)測(cè)模型的研究報(bào)告，為目前熱點(diǎn)課題。綜合而言，胰瘺的危險(xiǎn)因素可歸納為3大類(lèi)：(1)病人相關(guān)因素：包括性別、年齡、術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、體質(zhì)量指數(shù)、合并癥(如高血壓、糖尿病等)、ASA評(píng)分、術(shù)前貧血、梗阻性黃疸以及術(shù)前某些血清學(xué)指標(biāo)如白蛋白、C反應(yīng)蛋白等；(2)胰腺相關(guān)因素：包括原發(fā)疾病的病理類(lèi)型、胰腺質(zhì)地、胰管直徑等；(3)手術(shù)相關(guān)因素：包括術(shù)者經(jīng)驗(yàn)及技術(shù)、吻合方式、縫線(xiàn)選擇、術(shù)中出血、術(shù)中輸液、術(shù)后引流液淀粉酶含量等?；谏鲜鑫ｋU(xiǎn)因素建立的各種預(yù)測(cè)模型多是源于單中心的回顧性分析，在納入樣本量、病人、胰腺消化道重建、數(shù)據(jù)質(zhì)量、統(tǒng)計(jì)方法等多方面均存在偏倚等混雜因素的影響，權(quán)重各異，導(dǎo)致上述各種預(yù)測(cè)模型的影響力及臨床指導(dǎo)性有限。

在前述諸多胰瘺預(yù)測(cè)模型中，胰瘺評(píng)分(pancreatic fistula score，PFS)在國(guó)內(nèi)外獲得較為廣泛的認(rèn)可與應(yīng)用，包含病理類(lèi)型、胰腺質(zhì)地、胰管直徑及術(shù)中出血等4個(gè)危險(xiǎn)因素[6]。2017年荷蘭胰腺癌小組對(duì)其進(jìn)行改良，提出了替代性的PFS評(píng)分系統(tǒng)(alternative PFS，a-PFS)，納入了胰腺質(zhì)地、胰管直徑和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)3個(gè)危險(xiǎn)因素，并在歐洲進(jìn)行了多中心驗(yàn)證[7]。2021年，ISGPS提出了基于胰腺質(zhì)地和胰管直徑兩個(gè)指標(biāo)的胰瘺預(yù)測(cè)系統(tǒng)，共分為4級(jí)，A級(jí)：胰腺質(zhì)硬且主胰管直徑>3 mm；B級(jí)：胰腺質(zhì)硬且主胰管直徑≤3 mm；C級(jí)：胰腺質(zhì)軟且主胰管直徑>3 mm；D級(jí)：胰腺質(zhì)軟且主胰管直徑≤3 mm。ISGPS通過(guò)文獻(xiàn)回顧及Meta分析，驗(yàn)證了該分級(jí)與術(shù)后胰瘺的相關(guān)性，其中胰腺質(zhì)地較主胰管直徑與胰瘺更具相關(guān)性[8]。

值得注意的是，在多個(gè)評(píng)分系統(tǒng)中均涉及胰腺質(zhì)地，多以術(shù)者術(shù)中主觀判斷作為定義標(biāo)準(zhǔn)，包括“質(zhì)軟(soft)”、“質(zhì)脆(brittle)”、“易碎(friable)”等主觀性描述，目前尚缺乏公認(rèn)的客觀評(píng)價(jià)方法和指標(biāo)。我們團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用胰腺實(shí)質(zhì)動(dòng)脈期與延遲期CT值比例代替a-PFS中的胰腺質(zhì)地，以提高對(duì)胰腺質(zhì)地描述的客觀性，通過(guò)回顧性研究中驗(yàn)證了其良好的預(yù)測(cè)效果[9]。此外，MRI、超聲彈性成像等影像技術(shù)在評(píng)價(jià)胰腺質(zhì)地方面的應(yīng)用也有報(bào)道。

三、手術(shù)后胰瘺的預(yù)防

上述預(yù)測(cè)模型及評(píng)分系統(tǒng)均由易于量化的病人及其胰腺相關(guān)因素組成，屬于客觀指標(biāo)，易于比較。除病人因素及吻合方式之外，難以量化的術(shù)者技術(shù)性因素實(shí)際上對(duì)胰瘺有著更具決定性的影響值得高度重視，如縫合的質(zhì)量、針距與打結(jié)的張力、縫線(xiàn)的選擇等。

1.術(shù)前準(zhǔn)備：針對(duì)前述胰瘺危險(xiǎn)因素，進(jìn)行針對(duì)性處理，力爭(zhēng)在短期內(nèi)改善，如術(shù)前梗阻性黃疸和低血白蛋白水平等。梗阻性黃疸與術(shù)后胰瘺的相關(guān)性并不明確，術(shù)前是否減黃仍存爭(zhēng)議[10-11]。血白蛋白水平體現(xiàn)術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及機(jī)體炎性反應(yīng)，營(yíng)養(yǎng)不良是術(shù)后胰瘺等并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我們團(tuán)隊(duì)兩家中心的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于具有高營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的病人(營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查NRS2002評(píng)分≥5分)，術(shù)前給予營(yíng)養(yǎng)支持可減少術(shù)后胰瘺的發(fā)生[12]。因此，對(duì)于擬行胰十二指腸切除的病人，術(shù)前應(yīng)常規(guī)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)篩查及評(píng)定，并根據(jù)結(jié)果給予相應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，干預(yù)時(shí)間至少為術(shù)前的7～10天[13]。

2.胰腸吻合方式與技術(shù)：荷蘭胰腺癌小組建立的胰腺吻合網(wǎng)站(http://pancreatic-anastomosis.com)收集了來(lái)自全球各大中心的68種吻合方式，分成胰腺空腸的對(duì)端吻合、端側(cè)吻合和胰胃吻合三大類(lèi)。其中胰腸吻合仍是主流，包括套入式吻合和胰管-黏膜吻合，其他改良方法多以此兩種術(shù)式為基礎(chǔ)[14]。胰管-黏膜吻合以其安全性、可重復(fù)性、易于質(zhì)控等優(yōu)勢(shì)，目前應(yīng)用呈顯著增多態(tài)勢(shì)[15]。近年來(lái)，腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)發(fā)展迅速，在胰腸吻合方式方面化繁為簡(jiǎn)，在理念與技術(shù)層面多有創(chuàng)新與突破，我國(guó)學(xué)者貢獻(xiàn)卓著，提出了多種利于在腔鏡下完成的胰腸吻合方式，對(duì)開(kāi)放手術(shù)胰腸吻合同樣產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，如“陳氏”吻合、洪氏一針?lè)?、?01”吻合等，從技術(shù)層面使胰腸吻合得以簡(jiǎn)化，也顯著降低了嚴(yán)重胰瘺的發(fā)生率。

作為術(shù)者，應(yīng)熟練掌握2～3種不同的吻合方式，以便應(yīng)對(duì)不同的臨床情況，降低選擇不當(dāng)所致的胰瘺風(fēng)險(xiǎn)。此外，應(yīng)特別注重吻合質(zhì)量對(duì)術(shù)后胰瘺的決定性影響，所謂內(nèi)容決定形式，吻合方式屬于形式范疇，而吻合質(zhì)量屬于內(nèi)容范疇，應(yīng)特別注重對(duì)操作細(xì)節(jié)的把控，如對(duì)組織質(zhì)量的感受、針距大小、進(jìn)針深淺、打結(jié)方向、牽拉力度等。

3.縫線(xiàn)選擇：任何吻合都有從機(jī)械連接到生物愈合的過(guò)程，而保證吻合口初期機(jī)械連接的主要因素是縫線(xiàn)的選擇?？p線(xiàn)是維持胰腺與消化道機(jī)械連接的重要工具，應(yīng)在愈合早期保持足夠的抗張強(qiáng)度，在愈合遠(yuǎn)期有良好的組織相容性。胰腸吻合口比鄰膽腸吻合口，胰液與膽汁及其混合物為堿性環(huán)境，應(yīng)選擇耐堿性的縫線(xiàn)用于胰腸吻合，以降低縫線(xiàn)抗張強(qiáng)度的衰減。對(duì)于胰管-黏膜吻合，提倡以5-0單股可吸收線(xiàn)如PDSⅡ或PDSⅡ-plus完成內(nèi)層縫合，視胰管直徑選擇間斷或連續(xù)縫合；對(duì)于外層，縫線(xiàn)張力要足以保證胰腺斷面與空腸漿肌層的充分貼合，同時(shí)盡可能減少縫合及打結(jié)過(guò)程中對(duì)胰腺組織的損傷切割，可以應(yīng)用4-0的Prolene線(xiàn)連續(xù)縫合[16]。綜上，熟練的縫合技術(shù)，合理的縫線(xiàn)選擇，是降低胰瘺發(fā)生的關(guān)鍵因素，做到“以工運(yùn)器，以器補(bǔ)工”。

4.胰管內(nèi)支架引流：胰管內(nèi)是否留置支架，內(nèi)引流還是外引流，仍有爭(zhēng)論。在比較支架外引流與胰管內(nèi)不留置支架方面，有多篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究顯示無(wú)引流組的術(shù)后胰瘺發(fā)生率顯著升高，特別是對(duì)于胰腺質(zhì)地軟及胰管不擴(kuò)張的病人[17-18]。在比較支架管內(nèi)外引流方面，研究結(jié)論不盡相同，有研究顯示二組術(shù)后胰瘺發(fā)生率無(wú)差異[19]，有的傾向于外引流[20]，更多的傾向于內(nèi)引流[21-22]。我們認(rèn)為，對(duì)于胰管細(xì)、胰腺軟等胰瘺高危病人，胰管內(nèi)留置支架內(nèi)引流有助于胰腸吻合的操作，避免縫閉胰管；近期可以分流胰液以減少其對(duì)胰腸吻合口的刺激消化，遠(yuǎn)期尚有助于避免胰腸吻合口狹窄，特別是對(duì)基于“瘺管理論”未行確切胰管-黏膜吻合的病人，尤顯必要。對(duì)于胰管直徑≥3 mm的病人，胰瘺低危，可不予留置。

5.胰腺斷面處理：近年來(lái)圍繞胰腸吻合的技術(shù)改良，可以歸納為兩個(gè)方面，一是針對(duì)主胰管的處理，如胰管-黏膜、“瘺管理論”、支架留置等；二是針對(duì)胰腺斷面的處理。胰腺外分泌功能旺盛，斷面內(nèi)含有大量分支胰管及血管的斷端，是潛在胰瘺及出血的因素。傳統(tǒng)套入式吻合的缺陷之一是胰腺斷端裸露于腸腔內(nèi)，出血及胰瘺的風(fēng)險(xiǎn)較大，近年來(lái)應(yīng)用呈顯著減少態(tài)勢(shì)。“陳氏吻合”、Blumgart改良等均是側(cè)重于對(duì)胰腺斷面的處理。對(duì)于胰管-黏膜吻合，還應(yīng)注意保障胰腺斷面與空腸壁的緊密貼合，創(chuàng)造利于愈合的基礎(chǔ)。

對(duì)于遠(yuǎn)端胰腺手術(shù)，如何處理胰腺斷端仍然存在爭(zhēng)論。多項(xiàng)RCT研究及Meta分析比較器械閉合與手工縫合對(duì)術(shù)后胰瘺的影響，結(jié)果并無(wú)明顯差異[23-24]。近期一項(xiàng)RCT研究比較器械閉合與超聲刀離斷胰腺，且不進(jìn)行手工縫合及主胰管處理對(duì)胰瘺的影響，兩組術(shù)后胰瘺發(fā)生率并無(wú)差異，但在入組標(biāo)準(zhǔn)中，作者只納入了術(shù)中超聲顯示胰腺厚度≤17 mm的病人[25]。對(duì)于胰腺厚度較大的病人，器械離斷易致壓榨損傷，胰瘺的風(fēng)險(xiǎn)較大，應(yīng)注意閉合器在夾閉胰腺過(guò)程中緩慢施壓，施壓閉合時(shí)間并無(wú)統(tǒng)一規(guī)定，一般應(yīng)在1分鐘以上，器械閉合后應(yīng)維持該狀態(tài)2分鐘以上，實(shí)際上是提供給胰腺塑形的過(guò)程，以減少缺血壞死。擊發(fā)后應(yīng)維持閉合狀態(tài)1分鐘以上，可減少切緣出血。為方便記憶，我們提出上述“1-2-1”原則[26]。離斷完畢后如胰腺切緣少量滲血，壓迫或電凝后多可止血；出血較多或閉合不滿(mǎn)意時(shí)，應(yīng)附以Prolene線(xiàn)加固縫合。胰腺厚度大或有炎癥質(zhì)脆時(shí)，寧可放棄器械閉合，也不可強(qiáng)行暴力施壓，宜改為電刀或超聲刀離斷后手工縫合。

四、手術(shù)后胰瘺的治療

手術(shù)后胰瘺的治療原則是基于通暢引流的綜合治療。胰瘺引流不暢而繼發(fā)腹腔或胰周積液是引發(fā)其他并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)，與引流管堵塞、移位或位置不當(dāng)有關(guān)。積液多位于胰腸吻合口周?chē)?、兩?cè)膈下，持續(xù)的液體積聚會(huì)引發(fā)一系列臨床癥狀，如發(fā)熱、腹痛、胃排空延遲等，如引流不暢可繼發(fā)感染、出血等后續(xù)并發(fā)癥。通暢引流是胰瘺局限及愈合的基礎(chǔ)，如果引流不暢或腹腔形成新的包裹性積液，應(yīng)及時(shí)在超聲或CT引導(dǎo)下穿刺置管引流。在引流通暢的基礎(chǔ)上，合理選擇其他支持治療有利于胰瘺的局限及愈合，包括營(yíng)養(yǎng)支持、抗生素和生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物的應(yīng)用等。

胰腺切除術(shù)后胰瘺是術(shù)后不良事件的“萬(wàn)惡之源”，是胰腺外科醫(yī)生不可規(guī)避的風(fēng)險(xiǎn)之一。胰瘺雖不可能完全避免，但通過(guò)提高手術(shù)操作及圍手術(shù)期管理水平，可顯著降低B、C級(jí)胰瘺的發(fā)生率。