武建軍 綜述 商中華 審校

山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院普外科，山西 太原 030001

胰膽管匯合異常(pancreaticobiliary maljunction，PBM)是一種先天性生長畸形，胰管和膽管解剖上匯合于十二指腸壁外，導致共同通道(common channel，CC)較正常變長，十二指腸乳頭括約肌(Oddi括約肌)對胰膽管匯合口無法起到調(diào)控作用，從而使胰液和膽汁相互反流、混合和積聚，在膽道、膽囊和胰腺中產(chǎn)生各種病理生理改變。PBM可伴有膽管擴張(先天性膽管擴張)以及不伴膽管擴張(PBM無膽管擴張)。PBM與一系列膽胰疾病的發(fā)生有密切關系，如先天性膽管擴張癥、膽道癌變、慢性胰腺炎、膽道結石等。但PBM本身發(fā)病率低，且臨床表現(xiàn)隱匿，因此容易被許多臨床醫(yī)生而忽視。

一些家族性PBM病例已有報告，但PBM是否具有遺傳性目前仍不是很清楚[1-2]。女性PBM發(fā)病率要高于男性，女性與男性的比例為3∶1[3]。亞洲是PBM的高發(fā)地區(qū)，患病率比其他地區(qū)高100～1 000倍[4]。PBM導致膽道癌變的風險會大大增加，若診斷不及時或漏診、誤診，將可能造成嚴重后果。因此臨床外科醫(yī)生對該疾病要具有深刻的認識，做到早期診斷和治療是極其必要的。

1 分型

在成人PBM中，通常以膽總管直徑10 mm為標準，將PBM分為伴膽管擴張(先天性膽管擴張)型以及膽管無擴張(PBM無膽管擴張)型。此外，考慮到胰管和膽管連接角度等特征，PBM又可根據(jù)影像學表現(xiàn)分為3種不同的類型：(1)膽管(連接)型，其中膽管以直角連接胰管；(2)胰管(連接)型，其中胰管與膽管成銳角連接；(3)復雜(連接)型，其中兩個導管以復雜的方式相遇(相互迂折、纏繞等多種形式)，以至于連接處不能歸類為前面兩種類型中的任何一種[5]。在臨床考慮診斷PBM時，須明確PBM患者是否伴有膽管擴張，因這兩種類型的臨床表現(xiàn)及治療方案存有差異。

2 胚胎學

了解膽管和胰腺的正常發(fā)育有助于更好地理解PBM。肝膽系統(tǒng)和胰腺起源于胚胎的前腸。在妊娠4周的早期，肝憩室最初出現(xiàn)在前腸的腹壁，后成為十二指腸。此時的肝憩室為實性腔。肝憩室分為頭部和尾部，頭部發(fā)育成為肝臟和肝外膽管；尾部發(fā)育成上芽和下芽。其中膽囊和膽囊管從上芽發(fā)育而來，而左右腹側(cè)胰腺從下芽發(fā)育而來。在第5周，肝憩室的近端部分拉長形成膽總管。胰背芽出現(xiàn)在前腸背側(cè)，與肝憩室相對。當前腸開始旋轉(zhuǎn)，十二指腸即現(xiàn)雛形，而腹胰芽和膽管繞十二指腸順時針旋轉(zhuǎn)180°，與背胰芽融合。膽總管在第6周開始再通，向遠端緩慢移動。腹胰管連接膽總管，在十二指腸大乳頭處排出。當腹胰芽和背胰芽融合時，其導管融合于胰腺頸部。背側(cè)胰管的近端往往退化，留下腹側(cè)胰管，其最終演變?yōu)橹饕裙躘6-7]。腹側(cè)胰腺的異常發(fā)育可能與PBM的發(fā)生有關。

3 病理生理與PBM相關疾病

約85%常人的胰液和膽汁分泌后，經(jīng)主胰管與膽管在十二指腸壁內(nèi)匯合形成的共同通道-Vater壺腹-十二指腸乳頭途徑流入十二指腸(也稱作“分流入腸”)。在PBM患者中，胰液和膽汁在十二指腸壁外過早混合,通過CC匯入十二指腸(也稱作“合流入腸”)。胰膽結合部分不受括約肌的支配，易造成膽汁和胰液的反流。其可分為兩種反流形式：胰液回流到膽總管(胰膽返流)；膽汁反流到胰管(膽胰返流)。在PBM患者中，由于胰管中的水壓常高于膽管，胰液經(jīng)?；亓魅肽懝?，從而使胰膽返流較膽胰反流更多見[8-9]。也有研究認為，胰膽反流之所以較膽胰反流多見，是因為在胰膽管匯合部存在“會厭狀的隔膜”，起到單向閥門的作用，允許壓力相對高的胰液排出，而防止膽汁進入胰管[10]。異常的胰膽返流和膽胰反流，都將會對機體產(chǎn)生各種病理生理改變，常見如下：

3.1 膽總管擴張 當胰液反流入膽管，胰酶被膽汁中的腸激酶等多種酶激活劑激活，使膽管上皮的彈力纖維斷裂和破壞，從而引起膽總管擴張或囊腫的形成。而李龍等[11]認為，是在胚胎早期膽總管遠端狹窄引起膽總管擴張而非胰液反流所致。

3.2 膽管癌 反流的胰液經(jīng)常刺激膽管，從而引起膽管壁的慢性炎性病變。膽管上皮細胞增生，膽管壁增厚及纖維化樣改變,甚至發(fā)生化生，從而誘發(fā)膽道癌變。病理學改變往往表現(xiàn)為“膽道黏膜上皮炎性病變→黏膜增生→不典型增生(化生)→癌變”這一演變過程。SEKI等[12]報道，PBM患者中膽道上皮乳頭狀增生是膽管癌的癌前病變，發(fā)生惡變的概率和年齡有關，與PBM分型、位置無關。此外，50歲以上的患者發(fā)生惡變的概率大大增加?；加蠵BM的膽管癌患者平均年齡為60歲，比不伴PBM者提前15～20年[13]。

3.3 膽結石 胰液返流致使PBM患者的膽結石發(fā)病率相對升高。在膽道中胰脂肪酶被激活，使三磷酸甘油降解為甘油和硬脂酸，與鈣結合形成硬脂酸鈣結石，而甘油氧化為檸檬酸，與鈣結合形成檸檬酸結石[14]。而也有學者認為，大約一半的膽管結石是有色素的，因此結石的形成似乎與膽汁淤積有關，而非胰膽管反流所致[15]。在有膽管擴張的PBM成人患者中，膽管結石和膽囊結石分別占16%和6%；在沒有膽管擴張的PBM成人患者中，膽管結石和膽囊結石分別占6%和18%[14]。

3.4膽囊癌 膽囊本身具有類似“吸塵器”的作用，在PBM患者中胰液和膽汁的混合物長期停留在膽囊中，膽囊上皮細胞反復發(fā)生炎性改變。此外，胰液中的胰酶和磷脂酶A2反流入膽囊，使膽囊黏膜層產(chǎn)生促增殖效應，同時產(chǎn)生具有細胞毒性效應的溶血磷脂酰膽堿[16]，長時間的作用將會引起膽囊癌的發(fā)生。

3.5 胰腺炎 當膽管內(nèi)壓力高于胰管時，膽汁反流入胰管，損傷胰管上皮細胞，從而使胰液滲透入胰腺組織。膽汁中的多種酶激活劑激活胰酶，胰酶又激活了彈性蛋白酶和磷脂酶A2等，從而誘發(fā)胰腺炎。在面對頑固性、反復性、難治性慢性胰腺炎，并缺乏明確診斷時，要考慮到PBM膽胰反流所引起的可能。

3.6 胰腺癌 PBM誘發(fā)胰腺癌的概率較小，約為0.8%[17]。但PBM患者發(fā)生胰腺癌的概率高于正常人群。PBM引起胰腺癌的發(fā)生機制目前尚缺乏共識，仍需進一步深入的研究。

4 先天性膽管擴張與PBM

先天性膽管擴張癥(congenital biliary dilation，CBD)是一種較為少見的膽道疾病，多見于嬰幼兒，男女發(fā)病比例約為1∶3[5]。大多數(shù)CBD患者在兒童期發(fā)病，但約25%的患者在成年后才被確診，成人CBD發(fā)病率呈增多趨勢[18]。CBD主要表現(xiàn)為膽總管囊狀或梭形擴張，被習慣性稱為先天性膽總管囊腫(congenital choledochal cyst，CCC)[19]。CCC大多在兒童時發(fā)病，在疾病的早期就會有癥狀出現(xiàn)，80%的患者往往在10歲前即被診斷[20]。而患有PBM但無膽管擴張的患者，其診斷年齡明顯高于CBD患者[21]。

CBD又可分為幾種亞型，Todani分型目前最為被認可[22]。Ⅰ型最常見，膽總管囊狀擴張，又分為ⅠA(囊型)、ⅠB(節(jié)段型)和ⅠC(梭狀型)三型；Ⅱ型，指肝外膽管憩室型；Ⅲ型，指十二指腸壁內(nèi)段囊腫又稱膽總管末端囊腫型；Ⅳ型，指肝內(nèi)和肝外膽管多發(fā)囊腫，又分為ⅣA(肝內(nèi)外多發(fā)囊腫)型和ⅣB(肝外多發(fā)囊腫，不累及肝內(nèi))型；Ⅴ型，指僅累及肝內(nèi)膽管(Caroli病)，可合并有肝門部的纖維化或肝硬化，病變可以在多個肝葉或僅局限于單個肝葉內(nèi)。在臨床中最常見的亞型是：ⅠA型和ⅣA型。目前在日本，所謂的CBD幾乎總是指TodaniⅠA型或ⅣA型，并且?guī)缀跛蠧BD患者都伴有PBM[5]。實際上，在一些指南中，“先天性膽管擴張”被用來代替“PBM伴膽管擴張”。在許多CBD患者中，PBM是一種常見的共病，而是否存在不伴有PBM的CBD仍有一定爭議。而也有研究報道，并非所有先天性膽管擴張的患者都必然與PBM有關[23]。

5 診斷

當前被廣泛認可的PBM診斷標準為：(1)在胰膽管影像學成像中CC過長；(2)胰膽管匯合處在十二指腸壁外；(3)膽汁中淀粉酶濃度過高[5]。關于CC長度異常的判定尚有爭議。有學者指出，小兒＞5 mm，成人＞9 mm，即可初步認為異常[24]。目前為統(tǒng)一PBM診斷標準，認為CC＞10 mm為異常[25]。

5.1 臨床表現(xiàn) PBM患者的臨床表現(xiàn)無特異性，不同年齡、不同病理分型臨床表現(xiàn)也不同。PBM的主要癥狀包括腹痛、嘔吐、黃疸和發(fā)燒。腹痛、黃疸和腹部腫塊被稱為CBD的三聯(lián)征。然而，同時出現(xiàn)這三種表現(xiàn)的患者并不多。CBD的癥狀也與擴張膽管的形狀有關。許多新生兒、嬰兒發(fā)病患者的擴張膽管表現(xiàn)為囊型，其主要癥狀是黃疸和腹部腫塊，而在幼兒期發(fā)病的患者大多為梭形、圓柱形膽管，主要表現(xiàn)為腹痛。PBM不伴膽管擴張或膽總管輕度梭形擴張的患者，常表現(xiàn)為膽管炎或輕度胰腺炎的癥狀。與先天性膽管擴張癥患者不同，PBM無膽管擴張患者很少引起臨床癥狀，或癥狀輕而不典型，缺乏顯著的影像學表現(xiàn)，很難在早期診斷。為了在早期識別無膽管擴張的PBM，可對超聲檢查示膽囊壁異常增厚的患者進行磁共振胰膽管成像。

5.2 實驗室檢查 膽汁淀粉酶濃度的參考值仍有爭議。有學者建議將參考標準值設為8 000 U/L[26]。大分子的淀粉酶很難通過血-肝屏障，膽汁中的淀粉酶更多是來源于反流的胰液，因此有學者建議以患者血清淀粉酶濃度的3倍作為參考指標[27]。然而患有膽管結石或胰腺外分泌功能下降的患者，即使患有PBM，膽汁淀粉酶水平也不升高[28]。此外，在評估膽汁淀粉酶水平時必須考慮年齡，因為新生兒和嬰兒的胰液淀粉酶水平較低。

5.3 影像學檢查 (1)超聲檢查：超聲檢查能夠發(fā)現(xiàn)擴張的膽總管、肝內(nèi)膽管以及炎性增厚的膽囊壁。由于其具簡便及無創(chuàng)的特性，現(xiàn)被用于初步篩查PBM。但超聲檢查對CBD遠端及CC的成像較差，不能獨立診斷PBM。(2)MRCP：可以清晰顯示PBM患者的共同通道，測量其長度以及判斷是否伴有膽管的擴張。因其為無創(chuàng)檢查，已被廣泛地應用于臨床，有越來越多的學者已將其作為診斷PBM的金標準。(3)ERCP：可直接觀察胰膽系統(tǒng)，顯示其解剖異常，亦成為診斷PBM的重要檢查之一。然而作為一種有創(chuàng)檢查且容易引起急性胰腺炎等副損傷，難以應用于PBM的篩查。(4)CT：在PBM患者中，多平面重建圖像(MD-CT)和三維DIC-CT圖像可以明確膽胰返流，也可以明確肝管內(nèi)外的形態(tài)[29]。(5)膽道造影：對于共同通道相對較短的患者，膽道造影可以初步明確Oddi括約肌作用的范圍，從而對診斷PBM提供幫助[30]。膽道造影結合術前MRCP檢查還可減少大型囊腫的圖像遮擋[31]。(6)超聲內(nèi)鏡檢查：超聲內(nèi)鏡檢查也屬于侵入性檢查方式的一種，但其侵入性小于ERCP[32]。超聲內(nèi)鏡檢查通過顯示膽胰管匯合部與十二指腸壁的位置關系，可確診PBM，也可用于PBM并發(fā)癥以及膽道癌的診斷[33]。

6 治療

由于PBM預后的不確定性，在膽道發(fā)生惡性變化之前，建議早期診斷和治療。PBM伴膽管擴張患者的治療首選是手術切除，其標準的手術方式是膽囊切除術+肝外膽管切除術+膽管-空腸Roux-en-Y吻合術。由于殘余膽管黏膜有進展為癌癥的可能，有必要進行擴大切除或完全膽道切除，即肝側(cè)應在左右肝管匯合處橫斷，而胰側(cè)應在膽管和胰管交界處正上方橫斷[5，34]。

當前，診斷為PBM不伴膽管擴張的患者，無論膽囊是否發(fā)生病變，均建議行預防性膽囊切除術，而是否進一步行膽管切除和重建則充滿爭議。在日本的一項調(diào)查顯示，伴和不伴膽管擴張的成年PBM患者中，膽管癌發(fā)生率分別為21.6%和42.4%，膽囊癌的患病率分別為62.3%和88.1%[35]。結合此研究顯示，PBM不伴膽管擴張患者膽囊癌的發(fā)病率高于PBM伴膽管擴張患者。在手術時機選擇方面，KOBAYASHI等[36]提出，PBM伴囊狀擴張患者，應該在兒童時即切除肝外膽管；而PBM伴梭型擴張或無膽總管擴張患者，建議于40歲前即行膽囊切除術。

目前有研究顯示，對于低位膽胰管匯合異常或合流過長患者，可采用ERCP下乳頭括約肌切開術(endoscopicsphincterotomy，EST)，其旨在縮短膽胰流出道并改善PBM患者的胰膽反流問題，術后膽汁中淀粉酶會明顯下降，但對于胰膽管匯合位置過高者效果不明顯[37]。EST雖為內(nèi)鏡下操作，相比PBM標準術式創(chuàng)傷小，但其應用適應證、治療效果及術后并發(fā)癥仍待進一步研究。

7 小結

總之，PBM可誘發(fā)一系列膽胰相關疾病，關鍵在于早期診斷和治療。對于PBM伴膽管擴張患者，行膽囊切除術+肝外膽管切除術+膽管空腸Roux-en-Y吻合術已成為其標準治療方式。對于PBM無膽管擴張患者，建議行預防性膽囊切除術，而是否行徹底的肝外膽管的切除仍充滿爭議，有待進一步研究。隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展，相信會有更加科學有效的輔助技術及更規(guī)范的診斷標準來提高PBM確診率，同時也相信會有更多新的研究和發(fā)現(xiàn)，促進PBM在臨床上的進步。